CH474511A - - Google Patents

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CH474511A
CH474511A CH11369A CH11369A CH474511A CH 474511 A CH474511 A CH 474511A CH 11369 A CH11369 A CH 11369A CH 11369 A CH11369 A CH 11369A CH 474511 A CH474511 A CH 474511A
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propyl
phenyl
halogen
benzophenone
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CH11369A
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Albrecht Dr. Edenhofer
Henri Dr. Ramuz
Hans Dr. Spiegelberg
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F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft
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Description


  Verfahren zur Herstellung von aromatischen     Äthern       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von aromatischen     Äthern    der Formel  
EMI0001.0003     
    oder von in den aromatischen     Ringen    A und B durch  eine oder mehrere     Alkyl-,        Alkoxy-,    Halogen-,     Cyano-,          Carboxy-,        Nitro-,        Amino-    oder     Trifluormethylgruppen     substituierten Derivaten davon, in welcher Formel     R,

  .     einen über Stickstoff mit der     Methylengruppe    verbunde  nen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls     hy-          droxy-substituierten        Pyridin-    oder     Pyrazinrest    darstellt,  der in     p-Stellung    mit einem gegebenenfalls durch eine  oder mehrere     Alkyl-,        Alkoxy-,    Halogen- oder     Trifluor-          methylgruppen    substituierten     Phenylrest    verknüpft ist,

   X  eine     Carbonyl-    oder     Hydroxymethylengruppe    bedeutet  und Y eine     Carbonyl-,        Methylen-    oder     Hydroxymethy-          lengruppe    bezeichnet, sowie von     Ketalen    und     Säureaddi-          tionssalzen    dieser Verbindungen.  



  Die vorstehend erwähnten     Alkylgruppen    sind vor  zugsweise niedere     Alkylgruppen    mit bis zu 5 Kohlen  stoffatomen, wie     Methyl,        Äthyl,        Isopropyl.    Auch die       Alkoxygruppen    enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlen  stoffatome, wie     Methoxy,        Äthoxy.    Von den Halogen  atomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.

   Vorhan  dene     Oxogruppen    können durch niedere     Alkanole    oder  Glykole, beispielsweise durch Methylalkohol oder     Äthy-          lenglykol        ketalisiert    sein.  



  Die     Pyridin-    und     Pyrazinreste    sind ganz oder teil  weise hydriert. Geeignete Reste sind     z.B.    der     Dihydro-          pyridin-,        Tetrahydropyridin-,        Piperidin-,        Dihydropyrazin-,          Tetrahydropyrazin-    und     Piperazinrest.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0056     
    in der die aromatischen Ringe A und B, wie oben ange  geben, , substituiert sein können, Y eine     Carbonyl-,        Me-          thylen-    oder     Hydroxymethylen-Gruppe    bezeichnet, oder,  falls Y eine     Carbonylgruppe    bezeichnet, ein     Ketal    dieser  Verbindung mit einer Verbindung der Formel         R3-CH.,-X-CHZ-R.   <B>in</B>    in der X eine     Carbonyl-    oder     Hydroxymethylengruppe     bezeichnet,     R3    Halogen,

       Alkyl-    bzw.     Arylsulfonyloxy    be  deutet oder     R3    und X zusammen mit der endständigen       Methylengruppe    den Rest
EMI0001.0071  
   darstellen, um  setzt.  



  Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der X  eine     Hydroxymethylengruppe    und Y eine     Carbonylgruppe     darstellt.    Verbindungen der Formel  
EMI0001.0074     
    oder der Formel  
EMI0001.0075     
    in denen die gestrichelten Bindungen hydriert und der  aromatische Ring A und/oder der     Phenylrest    durch  Halogen substituiert sein können, nehmen eine Vorzugs  stellung ein. Folgende durch die Formeln IV und V      charakterisierte Verbindungen sind     z.B.    besonders wert  voll.  



       4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2    H)     pyridyl)-2-hydroxy-          -propoxy]-benzoplienon          4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)        pyridyl)-2-hydroxy-          -propoxy]-4'-chlor-benzophenon          4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-2-          -hydroxy-propoxy]-benzophenon          4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-2-          -hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon          4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2    H)     pyridyl)

  -2-hydroxy-          -propoxy]-4'-fluor-benzophenon          4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2        H)pyridyl)-2-          -hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon          4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2        H)pyridyl)-2-          -hydroxy-propoxyl-4'-chlor-benzophenon          4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2        H)pyridyl)-2-          -hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon          4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2        H)pyridyl)

  -2-          -hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon          4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2        H)pyridyl)-2-          -hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon     4- [3- (4- (p -     Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)    - 2 -     hydroxy-          -propoxy]-benzophenon     4- [3- (4- (p -     Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)

      - 2 -     hydroxy-          -propoxy]-4'-fluor-benzophenon.     Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten gegebe  nenfalls ringsubstituierten     Diphenylmethanderivate    der       Formel        II    lassen sich beispielsweise in der Weise her  stellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes     Ben-          zoyl-halogenid    mit einem gegebenenfalls substituierten       Anisol    nach     Friedel-Crafts.,        d.h.    mit Hilfe einer     Lewis-          Säure,    wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlo  rid,

       Bortrifluorid        u.a.,    umsetzt und zu einem gegebenen  falls     substituierten        4-Hydroxy-benzophenon        entalkyliert.     



  Ein     gegebenenfalls        substituiertes        4-Hydroxy-benzo-          phenon    kann ferner auch dadurch gewonnen werden,  dass man eine     4-Alkoxy-benzoesäure    mit einem gegebe  nenfalls substituierten Benzol in Gegenwart von Poly  phosphorsäure kondensiert und     entalkyliert.     



  Ein gegebenenfalls substituiertes     4-Hydroxy-benzo-          phenon    wird bevorzugt in der Weise hergestellt, dass man       einen    gegebenenfalls substituierten     Benzoesäurephenyl-          ester    nach Fries umlagert.  



  Verbindungen der Formel     1I,    in der Y eine     Hydroxy-          methylengruppe    darstellt, lassen sich beispielsweise in  der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substi  tuiertes     4-Hydroxy-benzophenon    mit einem gemischten       Metallhydrid,        z.B.    mit     Natriumborhydrid    oder     Lithium-          aluminiumhydrid    reduziert,

   oder dass man einen gege  benenfalls     substituierten        Benzaldehyd    mit einem     p-Al-          koxybrombenzol    mit Hilfe einer     Grignard-Reaktion    in  das entsprechende     4-Alkoxy-benzhydrol    überführt und       entalkyliert.     



  Verbindungen der Formel     1I,    in der Y eine     Methylen-          gruppe    darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise  herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes     4-          -Hydroxy-benzophenon    nach     Wolff-Kishner    -     d.h.    nach  Überführung in ein     Hydrazon,

          z.B.    in Gegenwart eines       Alkalialkoholates    bei erhöhter Temperatur - oder nach       Clemmensen    -     d.h.        z.B.    mit Hilfe von amalgamiertem  Zink in Gegenwart von     Salzsäure    - reduziert.  



  Verbindungen der Formel     11I,    in der X eine     Hydroxy-          methylengruppe    darstellt, können beispielsweise dadurch  hergestellt werden, dass man eine Base der Formel  H- R,    wobei     R,    die in Formel I     gegebene    Bedeutung hat, mit  einem     Epihalogenhydrin,    vorzugsweise mit     Epichlor-          hydrin    in Gegenwart eines Äthers oder     Alkanols,    wie       Diäthyläther    oder Methanol bei 0  bis Raumtemperatur  zu einer Verbindung der Formel     III,    in der     R,    Halogen  darstellt, umsetzt.

   Die erhaltene Verbindung kann durch  Behandeln mit starken wässerigen     Alkalien    bei Raum  temperatur zu einem     Oxiranring    geschlossen werden.  Verbindungen der Formel     III,    in der     R3    einen     Alkyl-          sulfonyloxy-    oder     Arylsulfonyloxy-rest    (insbesondere den       Mesyloxy-    oder     Tosyloxyrest)    darstellen, sind ebenfalls  zur     Oxiranringbildung    befähigt.  



  Verbindungen der Formel     III,    in der X eine     Carbo-          nylgruppe    darstellt, lassen sich aus den entsprechenden  Verbindungen, in denen X eine     Hydroxymethylengruppe     bezeichnet,     z.B.    dadurch herstellen, dass man die     Hy-          droxygruppe    mit einem Gemisch aus     Dimethylsulfoxyd     und     Essigsäureanhydrid    bei Raumtemperatur oxydiert.  



  Die Umsetzung von Verbindungen der Formel     II    mit  Verbindungen der Formel     III    erfolgt zweckmässig bei  einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der  Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere  bei etwa 70-100 C. Es ist zweckmässig, die Reaktion in  einem Lösungsmittel,     z.B.    in einem     Alkanol    wie Metha  nol, Äthanol oder     Isopropanol,    oder in einem     cyclischen     Äther wie     Tetrahydrofuran,        Dioxan    oder     Dimethylsulf-          oxyd    durchzuführen.  



  Falls     R3    Halogen,     Alkyl-    oder     Aralkylsulfonyl-oxy     bedeutet, führt man die Verbindung der Formel     II        zweck-          mässig    zunächst in ein     Alkalimetallsalz    über,     z.B.    in das  Natrium- oder     Kaliumsalz,    oder man nimmt die Ver  knüpfung in Gegenwart einer tertiären Base,     z.B.    in Ge  genwart von     Pyridin    oder     Triäthylamin    vor.  



  Verbindungen der Formel     HI,    in der     R3    und X zusam  men mit der     entständigen        Methylengruppe    den Rest  
EMI0002.0149  
   darstellen, können mit Verbindungen der  Formel Il in Gegenwart katalytischer Mengen einer  organischen Base, wie     z.B.        Piperidin,    umgesetzt werden.

    Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der  X und/oder Y eine     Carbonylgruppe    darstellen, können  in an sich bekannter Weise,     z.B.    durch Einwirken niede  rer     Alkanole    oder Glykole, insbesondere durch Methyl  alkohol oder     Äthylenglykol        ketalisiert    werden.  



  Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze so  wohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren,       z.B.    mit     Halogenwasserstoffsäure,    wie Chlorwasserstoff  säure,     Bromwasserstoffsäure,        Jodwasserstoffsäure,    mit an  deren Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure,  Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Wein  säure, Zitronensäure,     Oxalsäure,        Kampfersulfosäure,          Äthansulfosäure,        Toluolsulfosäure,        Salicylsäure,    Ascor  binsäure,     Maleinsäure,    Mandelsäure usw.

   Bevorzugte  Salze sind die     Hydrohalogenide,    insbesondere die     Hydro-          chloride.    Die     Säureadditionssalze    werden vorzugsweise  in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol durch  Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht  wässerigen Säure hergestellt.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen der  Formel I, deren     Ketale    und     Säureadditionssalze    zeichnen  sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem,  insbesondere durch eine starke     psychosedierende    Wir  kung aus.

   Besonders zu erwähnen ist die     reserpinartige          hypotensive    und sedative Wirkung von     4-[3-(3,6-Dihydro-          -4-phenyl-1(2    H)     pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]        -benzophe-          non    sowie von     4-[3-(4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-          -pyridyl)-2-hydroxy-propoxyl-4'-chlor-benzophenon.         Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel  in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin  den,

   welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem  für die     enterale    oder     parenterale    Applikation geeigneten  pharmazeutischen, organischen oder anorganischen     iner-          ten    Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Prä  parate können in fester Form oder in flüssiger Form  vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere  therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



  <I>Beispiel 1</I>  4,74g     4-Hydroxy-benzophenon    werden in eine Lö  sung von 552 mg Natrium in 100 ml     abs.    Äthanol einge  tragen. Das Gemisch wird unter     Rückflussbedingungen     zum Sieden erhitzt und innerhalb 1 Stunde tropfenweise  mit einer Lösung von 6,0 g     1-[4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-          -pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan    in 100 ml     abs.        Ätha-          nol    versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden ge  kocht und     anschliessend    unter vermindertem Druck ein  gedampft.

   Das zurückbleibende Öl wird in     Essigsäure-          äthylester    gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Na  tronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über       Natriumsulfat    getrocknet und unter vermindertem Druck  eingedampft.

   Das zurückbleibende ölige     4-[3-(3,6-Dihy-          dro-4-phenyl-1(2H)        pyyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzo-          phenon    wird zweimal aus     Isopropanol        umkristallisiert.     Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei     192-          194 C.    ,  Den als Ausgangsverbindung eingesetzte     1-[4-Phenyl-          -1,    2, 3 ,6 -     tetrahydro-pyridyl]    - 2 -     hydroxy-3-chlor-propan     kann wie folgt hergestellt werden:

    6,37 g     4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,    2 Tropfen       Piperidin    und 40 ml     abs.        Äthyläther    werden auf 0  ge  kühlt und innerhalb 30 Minuten mit 3,70 g     Epichlor-          hydrin    in 10 ml     abs.        Äthyläther    versetzt. Das Reaktions  gemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur und  anschliessend 60 Stunden bei etwa 0  stehen. Die Lösung  wird     blankfiltriert    und unter vermindertem Druck einge  dampft.

   Das zurückbleibende Öl wird in Benzol aufge  nommen, an Kieselgel (Korngrösse etwa 0,2 - 0,5 mm)       adsorbiert    und mit     Benzol/Äthyläther    4: 1     eluiert.    Das  nach dem Abdampfen des     Eluates    zurückbleibende Öl  wird in     Äthyläther    gelöst. Die Lösung wird mit     Ent-          färbungskohle    geschüttelt, filtriert und unter verminder  tem Druck eingeengt.

   Das kristallin ausfallende     1-[4-Phe-          nyl        -1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan     schmilzt bei 69,5-71 C  <I>Beispiel 2</I>  <B>3,55-</B>     1-[4-Phenyl-1,    2, 3,     6-tetrahydro-pyridyl]-2,3-          -epoxi-propan,    3,27 g     4-Hydroxy-benzophenon,    2 Tropfen       Piperidin    werden nach Zugabe von 50 ml     Dioxan    15 Std.  unter     Rückflussbedingungen    gekocht. Die Reaktionslö  sung wird anschliessend unter verminderten Druck einge  dampft.

   Das zurückbleibende Öl wird in     Essigsäureäthyl-          ester    gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Natron  lauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die  Lösung wird durch     Adsorbtion    an Kieselgel gereinigt.  Das nach dem Abdampfen des     Eluates    zurückbleibende  ölige 4- [3 -     (3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydro-          xy-propoxy]-benzophenon    wird zweimal aus     Isopropanol     umkristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung  schmilzt bei 192 -194 C.  



  Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl-    =1, 2, 3, 6     -tetrahydro-pyridyl]-2,3-epoxi-propan    kann wie  folgt hergestellt werden:  6,37 g     4-Phenyl-1,    2, 3,     6-tetrahydro-pyridin    werden  nach Zugabe von 2 Tropfen     Piperidin    unter Rühren und  Kühlen tropfenweise mit 3,7 g     Epichlorhydrin    versetzt.  Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtempe  ratur und anschliessend 60 Stunden bei etwa 0  stehen.  Das Öl wird anschliessend in Chloroform gelöst. Die Lö  sung wird mit 30 ml 3 n Natronlauge versetzt und 1 Stun  de geschüttelt.

   Der     Chloroformextrakt    wird nach Abtren  nen der wässerigen Phase mit Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Benzol ge  löst, an Kieselgel     adsorbiert    und mit     Benzol/Äthyläther     4: 1     eluiert.    Das nach Abdampfen des     Eluates    zurück  bleibende ölige     1-[4-Phenyl-l,    2, 3,     6-tetrahydro-pyridyl]-          -2,3-epoxi-propan    kann ohne weitere Reinigung weiter  verarbeitet werden.

      <I>Beispiel 3</I>  Nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Ar  beitsweise     sind    weiterhin erhältlich:  das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-methoxy-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    185-186<B>0</B>C;       das        4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-3-methyl-benzophenon,          Fp.:    200-203<B>0</B>C;  das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-methyl-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    209-210 C;

    das     4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    160 C;  das 4- [3 -     (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2    -     hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    212 C     (Zers.);     das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-3',4'-dichlor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    206 C     (Zers.);

       das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-nitro-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:        201-2031>C;     das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:        210-2121IC;     das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    198-200 C;

    das     4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2    -     hydroxy-propoxy]        14'-fluor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:192-193 C;     das     4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2    -     hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    203-204 C;

    das     4-[3-(4-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenyl)-1-piperi-          dyl)    - 2 -     hydroxy    -     propoxy]    -     4'-chlor-benzophenon-hydro-          chlorid,          Fp.:    222-223<B>0</B>C;

    das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    202 C     (Zers.);     das 4- [3 -     (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    217-218<B>0</B>C;

    das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-           propoxy]    -     4'-        trifluormethyl    -     benzophenon    -     hydrochlorid,          Fp.:    231 C     (Zers.);     das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-3'-chlor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:        1750C        (Zers.);

       das 4 -     [3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl)-2-hydroxy        pro-          poxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    184 C;  das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-2',4'-dichlor-benzophenon,          Fp.:    132-134 C;  das     4-[3-(3,6-Dihydro-4-(p-chlor-phenyl)-1(2H)pyridyl)-          2-hydroxy-propoxy]    -     3'-trifluormethyl-benzophenon-hy-          drochlorid,          Fp.:    130-134 C;

    das 4- [3 -     (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2    -     hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    204-2060C;  das     4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2-hydroxy-propoxy]-4'-        brom-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:        2330C-,     das 4 - [3 -     (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-          2    -     hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    217 C;

    das     a    -     [(p-Benzyl-phenyloxy)-methyl]-3,6-dihydro-4-phe-          nyl-1(2H)pyridin-äthanol-hydrochlorid,          Fp.:    191  C     (Zers);     das p - [p - [3 -     (4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyri-          dyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzoyl]-benzonitril,          Fp.:    130-133<B>0</B>C;

    das p - [p - [3 -     (4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyri-          dyl)    - 2 -     hydroxy    -     propoxy]-benzoyl]-benzoesäure-hydro-          chlorid;          Fp.:        257-2620C;     das     4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-          propoxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    210-211 C;  das 4 - [3 - (4 -     (p-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-          propoxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    175 C;

    das     4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-          propoxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:    145 C;  das     4-[3-(4-(m-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-          propoxy]-benzophenon-dihydrochlorid,          Fp.:    193-196 C;

    das     4-[3-(4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-          propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:   <B>2010C;</B>  das 4 - [3 - (4 - (p -     Chlor-phenyl)-1-piperazinyl-2-hydroxy-          propoxy]-4'-fluor-benzophenon-dihydrochlorid,          Fp.:    191-193 C;  das 4-[3-(4 -     Phenyl-1-piperazinyl)    - 2 -     hydroxy-propoxy]        -          benzophenon-hyd        rochlorid,          Fp.:    210-211  C;

    das 4- [3 - (4-     (o-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-          propoxy]-benzophenon-hydrochlorid,          Fp.:        179-1801C;     das     4-[3-(4-p-Tolyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-          benzophenon,          Fp.:    128 C.   <I>Beispiel 4</I>  4,5 g     4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hy-          droxy-propoxy]-benzophenon    werden in 400 ml Benzol       suspendiert    und unter     Rückflussbedingungen    bis zum  Sieden erhitzt.

   Durch diese Suspension wird 1 Stunde    lang gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet.     Anschliessend     werden 6,2 g destilliertes     Äthylenglykol    und 3,44 g     p-To-          luolsulfosäure    zugegeben. Die entstehende klare Lösung  wird unter vermindertem Druck     eingedampft.    Der Rück  stand wird in     Essigsäureäthylester    aufgenommen. Die  Lösung wird dreimal     mit    1 n Natronlauge ausgeschüttelt,  über     Natriumsulfat    getrocknet und unter vermindertem  Druck eingedampft.

   Das     zurückbleibende        3,6-Dihydro-4-          -phenyl-a-    [ (p-     (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy)-me-          thyl]-1(2H)pyridin-äthanol    schmilzt nach dem     Umkristal-          lisieren    aus Methanol bei 120 C.  



       In    analoger Weise erhält man bei Einsatz von:  4 - [3 - (3,6 -     Dihydro    - 4 -     phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-          propoxy]-benzophenon    und     1,3-Propandiol     das     3,6-Dihydro-4-phenyl-a-[(p-(2-phenyl-m-dioxan-2-yl)-          -phenoxy)-methyl]-1(2H)pyridin-äthanol,          Fp.:    116,5 C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI0004.0112 oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R1 einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbunde nen ganz oder teilweise hydrierten,
    gegebenenfalls hy- droxy-substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluor- methylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-,
    Methylen- oder Hydroxymethy- lengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen und Säureaddi- tionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0141 in der die aromatischen Ringe A und B, wie oben ange geben, substituiert sein können, Y eine Carbonyl-, Me- thylen- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, oder, falls Y eine Carbonylgruppe bezeichnet,
    ein Ketal dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel R3-CH2-X-CH=-R 1 HI in der X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, R3 Halogen, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy be deutet oder R3 und X zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest EMI0004.0158 darstellen, um setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0001 in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, oder ein Ketal dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel R3-CH.,
    -CHOH-CHZ-Ri VII worin R3 Halogen bedeutet oder zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Sauerstoff brücke bildet, umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal tene Base in ein Säureadditionssalz überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal tene Ketoverbindung in ein Ketal überführt. 4.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit 1-[2,3- -Epoxy-propyl] -4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)- -propyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin umsetzt. 5.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw mesyl- oder tosyl- oxy)-propyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt. 6.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-(p-chlor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-(p-chlor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. 7.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-(p-fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw: mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-[p-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. B.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-[p-fluor-phenyl]-1;2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-[p-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. 9.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-(p-chlor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. 10.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy - propyl] - 4-[p-chlor-phenyl]-piperazin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyl- oxy)-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-piperazin umsetzt:
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041629A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of phenoxy pyridine derivatives for the treatment of illnesses caused by disorders of the dopamine system
WO1999058527A3 (en) * 1998-05-14 2000-01-27 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient

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