CH625516A5 - - Google Patents

Description

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel:

(CH2)nN

r-

(I)

'r worin R1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe und R2 einen niederen Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeuten, R1 und R2 zusammengenommen eine Alkylendioxygruppe bilden können, R3 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Aralkyl-gruppe und R4 einen niederen Alkylrest oder eine Aralkyl-gruppe bedeuten oder die Symbole R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, mit der Massgabe, dass n die Zahl 1 bedeutet, wenn R1 das Wasserstoffatom und R2 einen niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie von pharmazeutisch zulässigen Säuresalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

r1

(IV)

(ch2)„Ï

worin R1, R2 und n die obigen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

6,7-Dimethoxy-1 - [4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl] -iso-chroman,

6-Methoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]-iso-chroman,

s 5,8-Dimethoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]-iso-chroman,

6,7-Dimethoxy-1 - {2- [4-(2-pyridyl)-piperazinyl] -äthyl}--isochroman,

5.6-Dimethoxy-l-{2-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-äthyl]:-lo -isochroman,

6.7-MethyIendioxy-l-{2-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]--äthyl}-isochroman oder

6,7-Methylendioxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl]--isochroman is herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen

20

-N;

R3

R4

in der Formel I die 4-Phenylpiperazinylgruppe darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 25 dass man

5.6-Dimethoxy-1 - [ (4-phenylpiperazinyl)-methyl] -isochroman,

6-Methoxy-1 -(4-phenylpiperazinyl)-methyl-isochroman,

6.7-Dimethoxy-l-[2-(4-phenylpiperazinyl)-äthyl]-iso-30 chroman,

5.6-Dimethoxy-l - [2-(4-phenylpiperazinyl)-äthyl] -isochroman oder

6.7-Methylendioxy-l-2-(4-phenylpiperazinyl)-äthyI]-iso-chroman

35 herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen

40

-N-

R3

R4

HN:

R3

R4

(V)

worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in welchen

-N;

R3

R4

in der Formel I eine 4-substituierte Piperazinylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen

-N;

R3

R4

in der Formel I die 4-Pyridylpiperazinylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man

5,6-Dimethoxy-1 - [4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl] -isochroman,

in der Formel I die 4-(3-Chlorphenyl)-piperazinylgruppe bedeutet.

45 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man

6,7-Dimethoxy-l-{2-[4-(3-chlorphenyl)-piperazinyl]--äthyl}-isochroman,

5,6-Dimethoxy-1 - {2- [4-(3 -chlorphenyl)-piperazinyl] -so -äthyl}-isochroman oder

5,6-Dimethoxy-l-[4-(3-chlorphenyl)-piperazinylmethyl]--isochroman herstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man Verbindungen herstellt, in denen

-N;

R3

R4

60

in der Formel I die 4-(4-Chlorphenyl)-piperazinylgruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man

65 6,7-Dimethoxy-l -{2- [4-(4-chlorphenyl)-piperazinyl] --äthyl}-isochroman,

5,6-Dimethoxy-l-{2-[4-(4-chlorphenyl)-piperazinyl]--äthyl}-isochroman oder

3

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5,6-Dimethoxy-l-[4-(4-chlorphenyl)-piperazinylmethyl]--isochroman herstellt.

Bisher sind wenige Berichte über Isochromane bekannt geworden, welche an deren Benzolringen Substituenten tragen. Bekannt ist lediglich die Synthese von Isochroman, welches 1 oder 2 Methoxygruppen am Benzolring aufweist, wie dies in Journal of the Organic Chemistry 27,4337 (1962) und Tetrahedron 27,2615 (1971) beschrieben ist. Diese Synthese hat aber lediglich Kuriositätswert vom chemischen Standpunkt, ohne dass die pharmakologische Wirkung solcher Verbindungen je untersucht worden wäre.

Es wurden nun eine Anzahl von neuen Isochromanverbindungen synthetisiert, welche an deren Benzolringteilen verschiedene Substituenten aufweisen. Dabei wurden auch ausgedehnte Versuche hinsichtlich deren pharmakologischen Wirkungen durchgeführt. Diese Forschungen haben dazu geführt, dass man behaupten kann, dass Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

gliedriger Ring sein, z.B. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl usw. Solche heterocyclische Gruppen können auch einen oder mehrere Substituenten im Ring aufweisen. Solche Substituenten können in geeigneten Stel-5 lungen im Ring vorhanden sein und können beispielsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, usw., Arylreste, wie Phenyl, Naphthyl, usw., Aralkylreste, wie Ben-zyl, Benzhydryl, Phenyläthyl, a-Methylbenzyl, usw., 5- oder io 6gliedrige heterocyclische Gruppen, welche ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Hetero-atome enthalten, z.B. Pyridyl, Thienyl, Furyl usw., und aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Naphthoyl, Nikotinoyl, Furoyl 15 usw. sein. Diese und andere Substituenten können ferner 1 bis 3 Substituenten, z.B. Halogenatome, wie Chlor, Fluor, Jod, usw., niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Äthylendioxy usw., aufweisen.

20 Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

25

Vir

H» ®

<0H2>nN\

R

worin R1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe und R2 einen niederen Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeuten, die Symbole R1 und R2 zusammen ferner eine Alkylendioxygruppe bedeuten können, R3 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Aralkylgruppe und R4 einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeuten oder die Symbole R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, mit der Massgabe, dass n die Zahl 1 bedeutet, wenn R1 das Wasserstoffatom und R2 einen niederen Alkoxyrest bedeuten, und die pharmakologisch zulässigen Salze davon pharmakologische Eigenschaften aufweisen und daher als Arzneimittel wertvoll sind.

Die aus dem Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen sind in der US-PS Nr. 3 467 675 formelmässig bereits dargelegt worden.

In der oben erwähnten allgemeinen Formel können die niederen Alkoxyreste R1 und R21 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Die entsprechenden Reste sind Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, sek.-Butyl-oxy, tert.-Butyloxy. Als Alkylendioxygruppe, welche aus R1 und R2 gemeinsam gebildet wird, kann man niedere Alkylen-dioxygruppen nennen, welche nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylendioxy, Äthylendioxy und Pro-pylendioxy.

Als Beispiele von Alkylresten R3 und R4 kann man Alkylgruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw., nennen. Die Aralkylreste R3 und R4 können Aralkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl, Phenyläthyl, a-Methylbenzyl, a-Methylphenyläthyl usw., genannt werden. In jenen Fällen, in denen R3 und R4 mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, kann diese ein 4- bis 6-

R

II GH2CH2OH

(ii)

worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

ohc—(chj,),!—y

(III)

worin Y ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet und n die obige Bedeutung hat, umsetzt, um zu einer Verbindung der folgenden Formel:

40

45

(iv)

«w worin die Symbole R1, R2, Y und n die obigen Bedeutungen so haben, zu gelangen. Gemäss der Erfindung wird die Verbindung der Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel:

R3

hn;^ (v)

55 r4

worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche bei der obigen Umsetzung mit einer Verbindung der For-60 mei II verwendet werden, lassen sich auch in Form eines Derivates, z.B. in solcher Weise, dass deren Aldehydgruppe geschützt ist, z.B. in Form einer Acetal- oder Hemiacetal-verbindung, verwenden.

Diese Umsetzung erfolgt entweder in Gegenwart oder in 65 Abwesenheit eines Lösungsmittels. Sofern man ein Lösungsmittel verwendet, kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der in Betracht gezogenen Umsetzung nicht teilnimmt, wie z.B. Wasser, Äthanol, Methanol, Chloro

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form, Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Sofern entweder die Verbindung der Formel II oder die Verbindung der Formel III bei der Reaktionstemperatur in flüssiger Form vorliegt, kann man diese flüssige Verbindung im Überschuss anwenden, wobei diese Verbindung dann als Lösungsmittel wirken kann. Als geeignete Reaktionstemperaturen kann man solche im Bereich von — 10°C bis +250°C verwenden. Bevorzugte Temperaturbereiche liegen zwischen +20°C und + 150°C. Wenngleich die Umsetzung nicht unbedingt ein Lösungsmittel erfordert, wird man dennoch die Umsetzung mit Vorteil unter Anwendung einer anorganischen Säure als Katalysator, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure usw., einer organischen Säure, wie Benzolsulfonsäure oder Toluol-sulfonsäure usw., einer Lewissäure, wie z.B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid usw., durchführen.

Arbeitet man in der oben erwähnten Weise, so erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV. Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann direkt für die nächste Umsetzung verwendet werden. Man kann aber das Reaktionsgemisch auch in bekannter Weise vor dessen weiteren Verwendung für die nächste Reaktionsstufe isolieren.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. Verwendet man ein Lösungsmittel, so kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, wie z.B. Wasser, Benzol, Toluol, Xylol, Ligroin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methanol oder Äthanol, oder aber Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Die Menge an Amin der Formel V, welches mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, sollte nicht weniger als 1 Moläquivalent betragen. Ein reichlicher Überschuss an besagtem Amin kann verwendet werden, wobei in einem solchen Falle dieses Amin auch als Lösungsmittel wirken kann. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen — 10°C und +250°C. Wenngleich die Umsetzung normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt wird, kann sie auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Insbesondere in jenem Falle, in welchem das Amin der Formel V bei niedriger Temperatur siedet, wird die Umsetzung vorteilhafterweise in einem verschlossenen rohrför-migen Reaktionsbehälter oder in einem Autoklaven durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen R1 und/oder R2 die Hydroxylgruppe bedeuten, können ebenfalls durch Ätherspaltung der entsprechenden Alkoxyverbindung der Formel I in bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung einer Alkoxyverbindung der Formel I mit Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder einer Lewissäure, z.B. Bortrichlorid, Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, erhalten werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können leicht aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Rei-nigungs- und Trennungsmethoden, z.B. durch Destillation, Filtrieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie usw., abgetrennt werden.

Wegen der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms innerhalb des Moleküls der Verbindungen der Formel I, bestehen diese Verbindungen in Form von Mischungen von zwei oder mehreren optischen Isomeren. Solche Mischungen können normalerweise als solche als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte hierfür Verwendung finden. Man kann sie aber auch aufspalten und die einzelnen Isomeren in an sich bekannter Weise isolieren, beispielsweise indem man eine Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure durchführt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Additionssalze von pharmakologisch zulässigen Säuren in bekannter Weise übergeführt werden. Pharmazeutisch zulässige Salze sind Salze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate usw., von organischen Säuren, wie Maleate, Fumarate, Tar-trate, Methansulfonate usw.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind antidepressive Mittel, Analgetika, Diuretika, entzündungshemmende Mittel, Muskelrelaxantien, Vasodilata-toren und hypotensive Mittel. Sie besitzen noch andere pharmakologische Wirkungen auf Mensch und Tier. Sie eignen sich daher als Antidepressiva, Analgetika, Diuretika, entzündungshemmende Mittel, Muskelrelaxantien, hypotensive Mittel und Mittel zur Förderung der Hirndurchblutung.

Werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als solche als Arzneimittel verwendet, so kann man sie oral oder parenteral verabreichen. Sie können als solche oder in Form von üblichen Dosierungsformen, wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, Aerosolen usw., verwendet werden, wobei man die Wirksubstanzen mit geeigneten pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln, Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln vermischt. Die optimale Dosierungsmenge schwankt je nach der Art des zu behandelnden Individuums oder Tieres, je nach der zu behandelnden Erkrankung, je nach den Symptomen, je nach der besonderen Art der Verbindung der Formel I und je nach der Art der Verabreichung. Im allgemeinen liegen die Dosierungen bei ungefähr 10 mg bis 1.000 mg täglich bei oraler Verabreichung oder bei ungefähr 1 bis 50 mg täglich bei intravenöser Verabreichung bei erwachsenen Menschen, sofern die Verbindung als blutdrucksenkendes Mittel Verwendung finden soll.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Arzneimitteln.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 10 g 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-alkohol und 10 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal gibt man 14 ml 10%ige Salzsäure hinzu. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei 90°C gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser, worauf man mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der obigen Arbeitsweise erhält man 12 g 1-Chlorme-thyl-6,7-dimethoxyisochroman in Form eines schwach loh-farbenen gefärbten Öls.

NMR-Spektrum fCDCl,) 5: 3,13 (2H, t, J = 5 Hz, -CH..-C1), 4,15 (3H, s, CHJ, 4,19 (3H, s, CH3), 4,33-4,25 (4H, m, CH,), 5,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,12 (2H, s, Phenyl-protone).

Ein Gemisch von 5 g l-Chlormethyl-6,7-dimethoxyiso-chroman und 10 g Morpholin wird während 6 Stunden auf 150°C erhitzt, worauf man nach dem Kühlen das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wird der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure versetzt und das entstandene Chlorhydrat durch Zugabe von Äthyläther zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 5,1 g 6,7-Dimethoxy-l -morpholinoisochromanhydrochlorid als farblose Nadeln vom Smp. 237 bis 239°C.

Elementaranalyse für CjliH23l01N • HCl • H,0

Berechnet: C 55,24 H 7,53 N 4,03

Gefunden: C 55,50 H 7,30 N 4,06

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Beispiel 2

Ein Gemisch von 10 g 2,5-Dimethoxyphenyläthylalkohol und 10 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal wird mit 14 ml 10%iger Salzsäure versetzt und dann während 1 Stunde bei 80 bis 90°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 14 g 1-Chlormethyl-5,8-dimethoxy-isochroman in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 101 bis 102°C.

Elementaranalyse für C12H15Ol3Cl Berechnet: C 59,38 H 6,19 Gefunden: C 59,47 H 6,27 In einem verschlossenen Rohr werden 3,0 g 1-Chlorme-thyl-5,8-dimethoxyisochroman und 6,0 g N-Methylpiperazin während 16 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und der ölige Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch von Aceton, Benzol und Methanol (Mischungsverhältnis 2:2:1) eluiert. Das so erhaltene Öl wird in das entsprechende Fumarat übergeführt und aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,3 g 5,8-Dimeth-oxy-1 -(4-methylpiperazinyl)-methylisochromanfumarat in Form von blassgelben Nadeln vom Smp. 188 bis 191 °C. Elementaranalyse für C17H2nO,3N2 • C4H404 Berechnet: C 59,70 H 7,16 N 6,63 Gefunden: C 59,58 H 7,00 N 6,33

Beispiel 3

Ein Gemisch von 30 g 3-Methoxyphenyläthylalkohol, 30 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal und 50 ml konz. Salzsäure wird während 30 Minuten auf 60 bis 80°C erwärmt, worauf man nach dem Kühlen Wasser hinzugibt. Das entstandene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gespült und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,0 g 1 -Chlormethyl-6-methoxyisochroman als Öl.

NMR-Spektrum (CDCla): 2,80 (2H, t, J = 5 Hz, -CH2-Cl), 3,75 (3H, s, CH13), 5,00 (IH, d, J = 5 Hz), 6,60-6,80 (2H, m Phenylprotone), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz, Phenylpro-tone).

Ein Gemisch von 5,0 g l-Chlormethyl-6-methoxyisochro-man und 30 ml Diäthylamin wird in einem versiegelten Rohr während 21 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Dann wird gekühlt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Benzol und Methanol im Mischungsverhältnis von 1 : 2 eluiert. Das so erhaltene, ölige Produkt wird in das Fumarat übergeführt und aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,9 g 1-Diäthylamino-methyl-6-methoxyisochromanfumarat in Form von farblosen Prismen.

Elementaranalyse für C15H2a,02N • C4H404 • H20 Berechnet: C 59,51 H 7,62 N 3,65 Gefunden: C 59,49 H 7,92 N 3,21

Beispiel 4

Ein Gemisch von 30 g 2,3-Dimethoxyphenyläthylalkohol, . 30 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal und 50 ml konz. Salzsäure wird während 1 Stunde auf 60 bis 80° C erwärmt, worauf man nach dem Kühlen das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die so entstandene, ölige Ausfällung wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gespült, dehydratisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird hierauf aus Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 33 g l-Chlormethyl-5,6-dimethoxyisochroman in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 63 bis 65 °C. Elementaranalyse für C12H1503C1 Berechnet: C 59,38 H 6,23 Gefunden: C 59,34 H 6,38

Eine Lösung von 5,0 g 1 -Chlormethyl-5,6-dimethoxyiso-chroman und 6,7 g N-(2-Pyridyl)-piperazin in 50 ml Äthanol wird während 11 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wird der Rückstand über einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 4 : 1) eluiert. Das so entstandene Öl wird in das Fumarat übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 3,6 g 5,6-Di-methoxy-l-[4-(2-pyridyl)-piperazinylmethyl] -isochroman--fumarat in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 207 bis 209°C.

Elementaranalyse für C^H^CLN, • C4H404 Berechnet: C 61,84 H 6,44' N 8,66 Gefunden: C 61,60 H 6,20 N 8,67

Beispiel 5

In einem verschlossenen Rohr gibt man bei 150 bis 160°C 5 g des l-Chlormethyl-6,7-dimethoxyisochromans, welches man gemäss Beispiel 1 erhalten hat, hinzu, worauf man mit 10 ml Isopropylamin versetzt und das Gemisch während 15 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und eine ätherische Lösung von Fumarsäure dem Rückstand zugegeben. Das so entstandene Fumarat wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 4,6 g l-Isopropylaminomethyl-6,7-dimethoxyisochro-manfumarat in Form von farblosen Nadeln, Smp. 201 bis 202°C.

Elementaranalyse für C^H^C^N • C4H404 Berechnet: C 59,83 H 7,14' N 3,67 Gefunden: C 59,88 H 7,05 N 4,06

Beispiel 6

Ein Gemisch von 20 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylalkohol und 22 g ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal wird mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt, worauf man während 25 Minuten unter Erwärmen auf 60 bis 80 °C rührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Das so entstandene Öl wird über einer Kieselgelsäule chromatographiert, worauf man mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1 : 9) eluiert. Auf diese Weise erhält man 6,9 g l-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxy-isochroman in Form eines farblosen Öls. Hierauf werden 0,9 g dieses Öls mit 10 ml Morpholin während 3,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird hierauf in 10 ml Äthanol gelöst

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

und dann die so erhaltene Lösung mit einer ätherischen Lösung von Fumarsäure versetzt. Das Gemisch wird hierauf in der Kälte stehengelassen, worauf man 0,5 g 6,7-Dimeth-oxy-l-(2-morpholinoäthyl)-isochromanfumarat in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 161 bis 163°C erhält. Elementaranalyse für C15H2504N • C4H404 Berechnet: C 57,13 H 7,32 N 3,51 Gefunden: C 57,55 H 7,02 N 3,44

Beispiel 7

Zu einem Gemisch von 20 g 2,3-Dimethoxyphenyläthyl-alkohol und 22 g ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal gibt man 30 ml konz. Salzsäure hinzu, worauf man während 25 Minuten unter Erwärmen auf 60 bis 85°C rührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, dehydratisiert, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Auf diese Weise erhält man 24 g 1 -(2-Chloräthyl)-5,6-dimethoxyisochro-man als farbloses Öl. 3 g dieses Öls werden zusammen mit 15 ml Piperidin während 2 Stunden unter konstantem Rühren unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gespült, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird über 5 einer Kieselgelsäule chromatographiert und unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 9 : 1) eluiert. Auf diese Weise erhält man 2,7 g 5,6-Dimethoxy-l-(2-piperidmoäthyl)-isochroman in Form eines Öls. Dieses Öl wird in 10 ml einer alkoholischen io Salzsäurelösung gelöst und dann mit Äthyläther versetzt. Dann wird das Gemisch stehengelassen, wobei 1,5 g 5,6-Di-methoxy-1 -(2-piperidinoäthyl)-isochromanhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 178 bis 180 °C erhalten werden.

is Elementaranalyse für C18H270|aN • HCl Berechnet: C 63,23 H 8,26 N 4,10 Gefunden: C 63,07 H 8,23 N 4,27

20 Beispiele 8 bis 70

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in den obigen Beispielen 1 bis 7, so gelangt man zu den in der folgenden Tabelle I aufgezählten Verbindungen.

TABELLE I

X (CH2)n'Z'A

Beispiel Y1 Nr. A

X2 X3 X4 n

A (Salz)

Smp. (°C)

8 H

H

10

11

12

13

14

15

16

17

18

H

H H

H

H H

OCH, OCH3 H

OCH, OCH, H

OCH, OCH3 H

OCHa OCH3 H OCH,, OCH, H

OH OH

OH OH

OH OH

H OH OH

OCH3 OCH,, H

OCH3 OCH® H

H

H H

H H

H

-o

-hhch2ch2

-n n

-o

-o

-NHC(CH3)S -N(C2H5)2

-iTo

-NHC(CHj)3 -NHCH(CH3)2

-o

-N(C2H5)2

tf-ch-,

Fumarat Fumarat

Fumarat

Yz Fumarat Fumarat

HBr

HBr HBr

HBr Fumarat

2 HCl

155-157 190-192

201-203

220-221 135-138

248-251

200-202 169-171

235-237 151,5-153,5

230

625 516

TABELLE I (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

X1

X2

X3

X4

19

OCHa

OCH«.

H

H

20

OCH3

OCHs

H

H

21

och3

OC^

H

H

22

OCHa

OCHBi

H

H

23

OCHg

OCHa

H

H

24

OH

OH

H

H

25

OH

OH

H

H

26

OH

OH

H

H

27

OH

OH

H

H

28

H

OCH3

H

H

29

H

OCH,

H

H

A (Salz)

Smp. (°C)

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

H

H H H

H

OCHa H

OCHa H OCH. H

0CH3 H

OCH, H

OCHa H

OCHa H

H OH H

H

H

H

H

H H H

H

OCH, OCH,

H 1

OCÏJ3 OCHa H OCH3 OCH3 H H

-NHCH(CH(3)2

-G

-o

-NHC(CH3)S

/—\

-n 0

-o

-NHC(CH3)3,

-NHCH(CH3)2

-NHC(CH3)3

-o-o

-O

-NJ>

-NHCH(CH3)2

-o

-n ^ü-ch,

/—\ -n 0

-O-O

-NHCH(CH3)2

-]Th- /

Fumarat Fumarat

HCl

Fumarat HBr

HBr

HBr HBr Fumarat

Fumarat

-N(C2H5)2

Fumarat Fumarat HCl

2 HCl

Fumarat

2 HCl HBr 2 HCl HCl

114-115 164-168 171-178

205-209 188-192 234-235

237-238

228-230 209-210 186-190

196-198

143-144

146-148 184-189 216-226

205

144-145

230-232 245-246 150-154 181-183

625516

8

TABELLE I (Fortsetzung)

Beispiel Y1 Nr. A

X2

X3

X4 n

A (Salz)

Smp. (°C)

40

och3 och» h

H

-nhc(ch3)3

Y2 Fumarat 234-237

41

OCH3 OCÜ3 H

H 2 -n n-ch-.

\ f y

2 HCl

257-267

42

OCH3 OCHa H

H 2 -N N-

2 HCl

197-202

43

OCH, OCH, H

ch,

Hl -NO

Fumarat

175-177

/—\

44 OH OH H H 1 -n n-ch,

\ t 3

2 HBr

256-259

45

OCH. OCH, H

H 1 -h 1

HCl

240

46

47

OCHa OCH,, H

H 1

OCH3. OCH, H H 2

-O-°0-ö

-NJS-fly—OCEy,

2 HCl

2 HCl

245-249

200-205

48

49

OCHj OCHs H

H

H 2

OCH3 OCHî H 2

*o",o~0ch'

-n n och-, och,

2 HCl

2 HCl

193-195

185-187

50 H OCH3. OCH,, H 2 -f>/>0CH3

2 HCl

143-148

51

OCH, OCH, H

H 2 -I I

2 HCl

257-260

52

ocHa OCH;:1 H

/ \

H 2 -NN

-co-£>

2 HCl

190-192

53

H

OCH« OCH» H 2 -n nh

2 HCl

255-257

54

55

56

H

H

H

OCH,3 OCH., H 2 -NN

OCH» OCH;, H 2

OCHj OCH;l H 2

-O

-n ^ï-

/~A -n n'

Cl

- 0-Ci

2 HCl

2 HCl

2 HCl

201-204

117-118

180-182

TABELLE I (Fortsetzung)

625516

Beispiel Y1 Nr. A

X2 X3 X4 n

A (Salz)

Smp. (°C)

57 H

58 H

59

61

62

63

H

64 H

65 H

66 H

67 H

OCH. OCH, H

OCHj OCHa H

OCHs OCH, H

60 OCH. OCHj H

OCH,, OCH, H

OCH3, OCH, H

OCH„ H

-0-CH,-0-

-0-CH,-0-

-0-CH„-0-

68 OCHg, OCH3 H

69 OCHa OCHa H

70 OCH, OCH,, H

H

H

H 1

H

H

OCH, OCHs H 1

H

H

H

H

H

-fj-coJQi

/-\ /r^r0CE3

-n n-co <fj)-qgh;

w ^ òch3 /—v

-o-o

-O-0

ci

-îTji

/—\

-n n och-,

Cl

CHj -nhchch2ch:

ÇHj

-nhchch2ch2-^_j

-0~0

H 1 -ÏJ N

-o

-o

-n n-

-\j-£>-cl

Cl

-0-C5

-n n-ch sO

HCl

HCl

2 HCl

2 HCl

Fumarat

2 HCl

HCl

HCl

2 HCl

2 HCl

2 HCl

2 HCl

2 HCl

2 HCl

222-224

215-217

221-223

159-160

214-216

179-181

148-151

207-209

221

223

207-209

211-213

244-245

225

i v