CH474527A - Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-N-methyl-piperaziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-N-methyl-piperaziden

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CH474527A
CH474527A CH1728968A CH1728968A CH474527A CH 474527 A CH474527 A CH 474527A CH 1728968 A CH1728968 A CH 1728968A CH 1728968 A CH1728968 A CH 1728968A CH 474527 A CH474527 A CH 474527A
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CH
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sep
carboxylic acid
methyl
radical
preparation
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CH1728968A
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Loewe Heinz
Urbanietz Josef
Laemmler Georg
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Hoechst Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23GCOCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G9/00Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor
    • A23G9/04Production of frozen sweets, e.g. ice-cream
    • A23G9/22Details, component parts or accessories of apparatus insofar as not peculiar to a single one of the preceding groups
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    • AHUMAN NECESSITIES
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     Carbonsäure-          N-methyl-piperaziden       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von     Carbonsäure-N-methyl-pi-          peraziden    der Formel  
EMI0001.0004     
    worin R einen aliphatischen Rest mit 3  Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ver  zweigt sein kann, oder einen     cycloalipha-          tischen    Rest mit 5-7 Kohlenstoffatomen,  der zusätzlich eine Doppelbindung, eine  Endomethylengruppe, ein Sauerstoff- oder  Schwefelatom oder die Iminogruppe enthal  ten bzw. durch eine Methylgruppe substi  tuiert sein kann, bedeutet, sowie von de  ren nichttoxischen Salzen.  



  Das Verfahren ist dadurch gekennzeich  net, dass man ein     Carbonsäure-N-methyl-          piperazid    der Formel  
EMI0001.0009     
    worin R1 einen ungesättigten durch Hydrie  rung in den Rest R überführbaren Rest be  deutet, hydriert und die erhaltenen Ver  fahrensprodukte gegebenenfalls mit physio  logisch verträglichen Säuren in die ent  sprechenden Salze überführt.  



  Die Herstellung der     Carbonsäure-N-methyl-          piperazide    erfolgt durch Hydrierung von  Verbindungen der Formel I, die im     Carbon-          säurerest    eine oder mehrere Mehrfachbin  dungen besitzen. Der Carbonsäureanteil  kann z.B. von ungesättigten aliphatischen  Carbonsäuren wie Crotonsäure, oder von  cyclischen, Doppelbindungen enthaltenden  Carbonsäuren wie Benzoesäure,     Cyclohexen-          carbonsäure    und Cyclohexadiencarbonsäure    abgeleitet sein. Auch Dreifachbindungen  können im Carbonsäureanteil vorliegen.  



  Die Hydrierung wird vorzugsweise mit  Adams-Katalysatoren z.B. Platin-, Palla  dium- oder Nickelkatalysatoren in geeigne  ten Läsungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen,  Essigester, Eisessig oder Gemischen dieser  Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz  von Mineralsäure, bei vorzugsweise erhöh  ter Temperatur und Wasserstoffüberdruck  ausgeführt.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Car-          bonsäurepiperazide    sind einsäurige Basen  und bilden mit anorganischen und organi  schen Säuren Salze, die meist in kristalli  ner Form erhalten werden können. Als zur  Salzbildung geeignete Säuren seien bei  spielsweise Salzsäure, Essigsäure, Zitro  nensäure und     Maleinsäure    genannt. Die Sal  ze lösen sich in Wasser mehr oder weniger  leicht.  



  Die Verfahrenserzeugnisse besitzen eine  starke     anthelminitische    Wirksamkeit, die      sich vor allem gegen Filarien richtet. Die  Filariose ist besonders in tropischen Ge  genden weit verbreitet. Verglichen mit dem  bekannten     N,N-Diäthyl-4-methyl-l-piperazin-          carboxamid    zeigen die Verfahrensprodukte  eine erhöhte Wirksamkeit gegen die Filarie  Litosomoides carinii, wie die folgende Ge  genüberstellung beweist:  Mit Litosomoides carinii infizierte Baum-    Wollratten wurden an fünf aufeinanderfol  genden Tagen mit verschieden hohen Dosie  rungen der zu prüfenden Verbindung oral  oder subcutan behandelt.

   Dann wurde je  weils nach einer bestimmten Anzahl von  Tagen nach Beginn der Behandlung die pro  zentuale Abnahme der Mikrofilarien gegen  über dem Ausgangswert bestimmt und aus den  gefundenen Werten der Mittelwert gebildet.  
EMI0002.0002     
  
    Präparat <SEP> Dosis <SEP> Abnahme <SEP> der <SEP> Mikrofilarien <SEP> in <SEP> % <SEP> ...

   <SEP> Durchschnitt
<tb>  Tage <SEP> nach <SEP> Behandlungsbeginn
<tb>  6 <SEP> 12 <SEP> 18 <SEP> 24
<tb>  Cyclohexancarbonsäure- <SEP> 5 <SEP> X <SEP> 30 <SEP> mg/kg
<tb>  N-methyl-piperazid <SEP> subcutan <SEP> 96,8 <SEP> 93,9 <SEP> 74,6 <SEP> 86,5 <SEP> 88,2
<tb>  N,N-Diäthyl-4-methyl- <SEP> 5 <SEP> X <SEP> 30 <SEP> mg/kg
<tb>  1-piperazincarboxamid <SEP> subcutan <SEP> 93,2 <SEP> 75,2 <SEP> 67,6 <SEP> 63,1 <SEP> 74,7       Daraus ergibt sich eine deutliche     Ueber-          legenheit    der Verfahrensprodukte gegenüber  dem     N,N-Diäthyl-4-methyl-l-piperazincar-          bonamid.    Darüberhinaus ist auch die     Toxizi-          tät    der Verfahrensprodukte gegenüber dem  N,

  N-Diäthyl-4-methyl-l-piperazincarboxamid    geringer. Die Toxizitätsbestimmung wurde  in der Weise durchgeführt, dass je 10 Mäuse  oral bzw. je 10 Ratten subcutan mit ver  schieden hohen Dosen behandelt und die Ab  sterberaten ermittelt wurden.  
EMI0002.0009     
  
    Dosis <SEP> Baumwollratten <SEP> N,N-Diäthyl-4-methyl  (subcutan) <SEP> Absterberaten <SEP> in <SEP> % <SEP> 1-piperazincarboxamid
<tb>  Cyclohexancarbonsäure  N-methylpiperazid
<tb>  5 <SEP> X <SEP> 450 <SEP> 0 <SEP> 10
<tb>  5 <SEP> X <SEP> 550 <SEP> 0 <SEP> 80
<tb>  5X650 <SEP> 0
<tb>  5 <SEP> X <SEP> 750 <SEP> 30
<tb>  Dos.

   <SEP> tol.
<tb>  Max/kg <SEP> 5 <SEP> X <SEP> 650 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> X <SEP> 400
<tb>  Dosis <SEP> Mäuse <SEP> N,N-Diäthyl-4-methyl  (peroral) <SEP> Absterberaten <SEP> in <SEP> % <SEP> 1-piperazincarboxamid
<tb>  Tetrahydropyran-4-carbon  säure-N-methylpiperazid
<tb>  1 <SEP> X <SEP> 1500 <SEP> 0 <SEP> 100
<tb>  1 <SEP> X <SEP> 1750 <SEP> 20 <SEP> 100
<tb>  1 <SEP> X <SEP> 2000 <SEP> 20
<tb>  Dos. <SEP> tol.
<tb>  max/kg <SEP> 1 <SEP> X <SEP> 1500 <SEP> 1 <SEP> X <SEP> 580       Die Verfahrenserzeugnisse können als sol  che oder in Form ihrer Salze mit nichtto  xischen Säuren, gegebenenfalls unter Bei  mischung pharmazeutisch üblicher inerter  Hilfs- und Trägerstoffe oral oder     paren-          teral,    vorzugsweise jedoch oral, appliziert  werden.

   Als Verabreichungsformen kommen  insbesondere Tabletten oder     suspendier-          bare    Pulver in Betracht, die im Falle einer  Verabreichung an Tiere auch in Mischung  mit dem Futter appliziert werden können.  Ein in Wasser suspendierbares Pulver kann  ausser den Verfahrenserzeugnissen als Trä-    ger- und Hilfsstoffe beispielsweise fein  verteilte Kieselsäure oder     Kokoslorolsul-          fonat    als Dispergiermittel enthalten. Bei  der Tablettenherstellung finden die übli  chen als Tablettengrundlage bekannten  Stoffe wie z.B. Maisstärke, Milchzucker,  Pektine, insbesondere Ultra-Amylopektin  (Na-amylopektinglykolat), Talk, u.a. Ver  wendung.

   In bestimmten therapeutischen  Fällen kann auch die Zugabe anderer     Ant-          helmintica    und/oder     Antibiotica    von Inter  esse sein. Die Herstellung der     galenischen     Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.      20 g     Cyclohexen-(3)-carbonsäure-(N-methyl)-          piperazid    werden in 50 ml Eisessig in Ge  genwart eines Hydrierungskatalysators, be  stehend aus 5 %igem Platinoxyd auf Kohle,  bei einer Temperatur von 80o und einem Was  serstoffdruck von 100 at hydriert. Das Fil  trat wird eingedampft, der Rückstand in  wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Aether  überschichtet und mit festem Kaliumhydroxyd  gesättigt.

   Die ätherische Schicht wird ab  getrennt, mit Aetzkali getrocknet und das  Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand  siedet im Vakuum bei 1500/5 mm. Das Produkt  stellt das Cyclohecancarbonsäure-N-methyl  piperazid dar, das in Form des Maleinats  bei 900 schmilzt.

Claims (1)

  1. P A T E N T A N S P R U C H Verfahren zur Herstellung von Carbonsäu- re-N-methylpiperaziden der Formel (I) R-CO-N N-CH3 U worin R einen aliphatischen Rest mit 3 Koh lenstoffatomen, der gegebenenfalls ver zweigt sein kann, oder einen cycloalipha- tischen Rest mit 5-7 Kohlenstoffatomen, der zusätzlich eine Doppelbindung, eine Endo- methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder die Iminogruppe enthalten bzw.
    durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, und von deren Salzen, da durch gekennzeichnet, dass man Carbonsäure- N-methylpiperazide der Formel EMI0003.0011 worin Rl einen ungesättigten, durch Hydrie rung in den Rest R überführbaren Rest be deutet, hydriert. U N T E RAN S P R U C H Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit physiolo gisch unbedenklichen Säuren in die entspre chenden Salze überführt.
CH1728968A 1965-01-27 1966-01-24 Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-N-methyl-piperaziden CH474527A (de)

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