CH475196A

CH475196A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten

Info

Publication number: CH475196A
Application number: CH1518668A
Authority: CH
Inventors: Ado Dr Kaiser; Albert Dr Langemann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-06-07
Filing date: 1966-06-07
Publication date: 1969-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel
EMI1.1
in der R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl,
R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Phenyl oder niederes Phenylalkyl,
Rs niederes Alkyl, und
R4 Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Dialkylamino bedeuten.

In der vorstehenden Formel I bedeutet Rt neben Wasserstoff, z. B. niederes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder niederes Alkanoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Isobutyryl.

Der Rest R2 kann z. B. als niederes Alkyl die für den Rest Ri gegebene Bedeutung haben, oder niederes Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Allyl; niederes Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl; niederes Cy Cycloalkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclo hexen-(l)-yl, oder auch Phenyl oder niederes Phenylalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, wie Benzyl, Phenäthyl, darstellen.

Der Rest R4 bedeutet ausser Hydroxy und niederes Dialkylamino z. B. niederes Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen können genannt werden: DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3 -methyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-phenyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-benzyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-p-(4-methoxy-3 -cyclohexyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3 -cyclohexyl-phenyl)-alanin
Besonders interessant ist das DL-a-Methyl-ss-(4-hy- droxy-3-methyl-phenyl)-alanin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylalaninderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanat der Formel
EMI1.2
hydrolysiert.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ferner auch auf die Verwendung von Phenylalaninderivaten der Formel I, in der R1 niederes Alkyl bedeutet, zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel I, in der Rt Wasserstoff darstellt, durch saure Hydrolyse der erstgenannten Verbindungen.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Isocyanat der Formel II erhält man zweckmässig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
EMI1.3
in der X Chlor, Brom, Jod, niederes Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, niederes Alkylphenylsulfonyloxy oder niederes Dialkylamino darstellt, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel
EMI2.1
in der Rs niederes Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet, und anschliessendes Verseifen mit einer molaren Menge Alkalihydroxyd zu einem Halbester der Formel
EMI2.2

Die Carboxylgruppe dieses Halbesters kann in eine Halogencarbonylgruppe übergeführt und durch Behandeln mit Natriumazid in die Isocyanatgruppe umgewandelt werden. Auf diese Weise entstehen a-Isocyanatoester der Formel II.

Ist eine a-Isocyanatocarbonsäure der Formel II erwünscht, so wird die Alkoxycarbonylgruppe des Halbesters der Formel V zweckmässig durch Behandeln mit Ammoniak in die Carbamoylgruppe oder durch Behandeln mit Hydrazin in die Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt. Die entstandenen Produkte werden anschliessend entweder nach Curtius (durch Behandeln mit salpetriger Säure und Erwärmen des entstandenen Azids) oder nach Hofmann (durch Behandeln mit einem Alkalihypohalogenit, wie Natriumhypobromit oder -chlorit) zum Isocyanat abgebaut. Wird die Carboxylgruppe des Halbesters der Formel V in eine niedere Dialkylcarbamoylgruppe umgewandelt, so kann das entstandene Produkt entweder nach Curtius oder nach Hofmann zu einem a-Isocyanato-niederen-dialkylamid der Formel II abgebaut werden.

Die vorstehend diskutierte Möglichkeit der Gewinnung der Ausgangsmaterialien gibt kein umfassendes Bild der zur Verfügung stehenden Herstellungsverfahren. Es ist vielmehr möglich, diese Verbindungen auch nach weiteren, an sich bekannten Wegen zu gewinnen.

Die Hydrolyse des Isocyanats der Formel II wird z. B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, zum Beispiel mit Salzsäure, oder mit wässrigem Alkali, wie Natron- oder Kalilauge, gegebenenfalls unter Erwärmen, durchgeführt. Dabei geht die Isocyanatgruppe in die Aminogruppe über.

Die im Reaktionsprodukt vorhandenen verätherten Hydroxylgruppen können in an sich bekannter Weise gespalten werden. Die Alkoxygruppen können z. B. durch Erwärmen mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere 480/oiger Bromwasserstoffsäure in Hydroxylgruppen übergeführt werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der optischen Isomeren der erhältlichen Phenylalaninderivate. Man kann die erhaltenen Racemate nach Durchführung der Umsetzung in an sich bekannter Weise, z. B. in Form eines Esters mit einer aktiven Säure, wie Weinsäure, in die optisch aktiven Formen auftrennen. Man kann aber auch Acylamino-Verbindungen in Form ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, z. B. mit Chinin oder Brucin, in die optischen Isomeren spalten. Die Auftrennung in die optischen Isomeren kann auch schon auf der Stufe der Ausgangsmaterialien erfolgen, wonach bei der erfindungsgemässen Umsetzung direkt die reinen Isomeren erhalten werden.

Basen der Formel 1 bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Citronensäure usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalanin-Derivate sind farblos bis schwach gräulich gefärbte Verbindungen. Sie sind in Wasser im allgemeinen löslich.

Infolge ihres amphoteren Charakters lösen sie sich auch leicht in Säuren und Alkalien. Ihre Reinigung von anorganischen Beimengungen kann über schwach basische und schwach saure Ionenaustauscher geschehen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalaninderivate hemmen das sympathische Nervensystem und sind als Tyrosinhydroxylasehemmer wirksam. Sie können als Heilmittel, z. B. als Hypotensiva verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 34,5 g a-Isocyanato-a-methyl-ss-(4-methoxy-3 -me- thyl-phenyl)-propionsäureäthylester werden in 500 ml 3-n wässeriger Salzsäure aufgenommen, 16 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester extrahiert.

Die wässerige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe D,L-a-Methyl- ss-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-alanin-hydrochlorid wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Natrium hydrogenearbonatlösung auf pH 5 eingestellt. Das kristallin ausfallende D,L-a-Methyl-ss-(4methoxy-3 -me- thyl-phenyl)-alanin wird nacheinander mit Wasser, ittha- nol und Äther gewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet.

Die Verbindung schmilzt bei 270 C (Zers.)
18 g D,L-a-Methylq3,-(4-methoxy-3 -methyl-phenyl)alanin werden in 200 ml konstant siedende Bromwasserstoffsäure eingetragen und 3 Stunden unter Rücl;fluss- bedingungen erhitzt. Die braune Lösung wird anschliessend gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle geschüttelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlö sung auf pH 5 eingestellt.

Das kristallin ausfallende D,L-a-Methyl- ss-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)-alanin wird nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 3250 C (Zers.).

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte a-Isocya nato-a-methyl-ss-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-propion- säureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
10,5 g Methylmalonsäurediäthylester werden in 180 ml abs. Dimethyiformamid gelöst und innerhalb 10 Minuten unter Rühren in eine Suspension von 14,1 g Natriumhydrid in 120 ml abs. Dimethylformamid eingetropft. Die Innentemperatur soll dabei 70" C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 50 C gerührt. Die klare Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Rühren mit 100 g 4-Methoxy3-methyl-benzylchlorid in 300 ml abs. Dimethylformamid versetzt und nach Abklingen der exothermen Reaktion 1 Stunde bei 70" C (Innentemperatur) weitergerührt.

Das Reaktionsgemisch wird danach gekühlt, unter vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt und zwischen 1000 ml Benzol und 500 ml Wasser verteilt.

Die wässerige Phase wird verworfen. Die Benzollösung wird nacheinander mit Wasser, 2-n wässeriger Salzsäure, Wasser, gesättigter wässeriger Natliumhydrogen- carbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende ölige Methyl-(4-me thoxy3 -methyl-benzyl)-malonsäure-diäthylester siedet bei 128-131 0C/0,02 Torr.

100 g Methyl-(4 -methoxy-3 -methyl-benzyl)-malon- säure-diäthylester werden in eine Lösung von 16 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Athanol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird nach 20 stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 2-n wässeriger Schwefelsäure unter Eiskühlung angesäuert und zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und mit 2-n wässeriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Aus der ätherphase kann unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. Die Natriumcarbonat-Extrakte werden vereinigt, mit 2-n wässeriger Schwefelsäure angesäuert und zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert.

Die Ätherauszüge werden viermal mit je 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe Methyl-(4-me thoxy-3-methyl- bnzyl)- malonsäure-monoäthylester kann ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet werden:
48 g Methyl- (4-methoxy-3-methyl-benzyl) -malon- säure-monoäthylester werden mit 250 ml Thionylchlorid versetzt, 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgenommen. Das Toluol wird abdestilliert. Der Vorgang wird zur vollständigen Entfernung der Thionylchloridreste nochmals wiederholt.

Das danach unter Stickstoffbegasung destillierte Methyl-(4-methoxy-3 -methyl-ben- zyl)-malonsäureäthylester-chlorid, ein gelbes Ö1, siedet bei 172-1730 C/1,5 Torr.

41,5 g Methyl-(4-methoxy-3-methyl-benzyl)-malonsäureäthylester-chlorid in 350 ml Aceton werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 9,5 g Natriumazid in 26 ml Aceton eingetropft. Die Innentemperatur soll dabei 120 C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 400 ml Wasser zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe Methyl - (4- methoxy -3 -methyl-benzyl)-malonsäure- äthylester-azid, ein farbloses Ö1, kann wie folgt weiter verarbeitet werden:
41 g Methyl-(4-methoxy-3 -methyl-benzyl)-malonsäureäthylester-azid (Rohprodukt) werden in 500 ml abs.

Toluol gelöst und langsam erhitzt. Die bei 800 C einsetzende Stickstoffentwicklung ist nach 10minütigem Erhitzen bei der Rückflusstemperatur beendet. Die tiefgelbe Lösung wird gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe a-Iso cyanato-a-methyl-ss - (4-methoxy-3 -methyl-phenyl)- propionsäureäthylester kann ohne Reinigung als Ausgangsverbindung für die Herstellung von D,L-a-Methyl-ss- (4-methoxy-3-methyl-phenyl)-alanin eingesetzt werden.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: - aJsocyanato-a-methyi-(4-methoxy-3 -cyclohexylphe- nyl)-propionsäureäthylester das a-Methyl-ss-(4-methoxy-3 -cyclohexylphenyl)-alanin;
Fp. 273-275"C (Zers.) und hieraus das a-Methyl-fl-(4-hydroxy-3 -cyclohexylphenyD-alanin;
Fp. 280-285"C (Zers.) - a-Isocyanato-ct-methyl-(4-methoxy-3 -benzylphenyl)- propionsäureäthylester das e-Methyl-Ä(4-methoxy-3 -benzylphenyl)-alanin;
Fp. 207-213"C und hieraus das a-Methyl-p-(4-hydroxy-3 -benzylphenyl)-alanin;

Fp. 285-2920 C - a-Isocyanato-a-äthyl-(4-methoxy-3 -methylphenyl)- propionsäureäthylester das a-Äthyl-ss-(4-hydroxy-3 -methylphenyl)-alanin;
Zers. ab 280 C.

Beispiel 2
45 g oi -Isocyanato-u- methyl--(4-methoxy - 3 - methyl - phenyl) - propionsäure (Rohprodukt) wer den in 400 ml konstant siedende wässerige Bromwasser stoffsäure eingetragen und 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die dunkelbraun gefärbte Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird in 100 ml Wasser gelöst und zweimal mit je
300 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle geschüttelt, filtriert und durch Zugabe einer gesättigten wässe rigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 5 einge stellt.

Das kristallin ausfallende D,L-a-Methyl-ss-(4-hy droxy-3-methyl-phenyl)-alanin wird nacheinander mit Wasser, Äthanol und Ather gewaschen und bei 500 C im Vakuum getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei
3250 C (Zers.).

Die als Ausgangsverbindung eingesetzte a-Isocyana to-a-methyl-ss-(4-methoxy-3 -methyl-phenyl) - propionsäu- re kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 100 g Methyl-(4-methoxy-3-me thyl-benzyl)-malonsäure-diäthylester und 30 ml abs.

Äthanol wird in eine Lösung von 18,2 g Kaliumhydroxyd in 150 ml abs. Äthanol eingetragen. Das Reaktionsgemisch bleibt 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend weitere 24 Stunden auf - 250 C abgekühlt. Das kristallin ausfallende Kaliumsalz des Methyl-(4-methoxy-3 -methyl-benzyl)-malonsäu- re-monoäthylesters wird nacheinander mit Äthanol/Ät- her 1:1 und Äther gewaschen und bei 60 C im Vakuum getrocknet.

56 g Kaliumsalz des Methyl-(4-methoxy-3-methyl- benzyl)-malonsäure-monoäthylesters und 7 g wasserfreies Hydrazin werden in 70 ml Äthanol gelöst und 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende kristalline Kaliumsalz des Methyl-(4-methoxy-3 -methyl-benzyl)malonsäure-monohydrazids schmilzt nach 72stündigem Trocknen im Vakuum über Schwefelsäure bei 1751780 C (Zers.).

53 g Kaliumsalz des Methyl-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-malonsäure-monohydrazids werden in 425 ml Wasser gelöst, mit einer Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 110 ml Wasser vereinigt und mit 425 mgl Äther überschichtet. In dieses Gemisch werden innerhalb 1 Stunde unter lebhaftem Rühren bei 15-200 C 34,8 g konz. wässerige Salzsäure in 106 ml Wasser eingetropft. Die wässerige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Ather extrahiert. Die aaitheraus- züge werden vereinigt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 200 ml Benzol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft (Badtemperatur 25 C).

Das zurückbleibende ölige Methyl-(4-methoxy-3methyl-benzyl)-malonsäure-monoazid kann ohne Reini- gung wie folgt weiter verarbeitet werden:
53,7 g Methyl-(4-methoxy-3 -methyl-benzyl)-malonsäuremonoazid werden in 425 ml abs. Toluol 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die tiefgelb gefärbte Lösung wird nach Beenden der Stickstoffentwicklung unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende a-Isocyanato-a-methyl-ss-(4-methoxy-3 - methyl-phenyl)-propionsäure kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsverbindung für die Herstellung von D,L-a-Methyl-P - (4-methoxy-3-methyl-phenyl) -alanin eingesetzt werden.

Beispiel 3
1. Herstellung von D,L O,N-Dibenzoyl-a-methyl-ss- (4-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin
Zu einer Lösung von 10 g a-Methyl-ss-(4-hydroxy3-methylphenyl)-alanin in 100 ml 1-n wässeriger Natronlauge werden gleichzeitig 17 g Benzoylchlorid und 2-n wässerige Natronlauge unter Rühren so zugetropft, dass das pH des Gemisches immer zwischen 8 und 9 bleibt. Anschliessend wird das Gemisch noch 1 Stunde weitergerührt, dann auf 0 C gekühlt und mit 6-n wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann dreimal aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert.

Es werden 14,1 g (710/0) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 232-2340 C erhalten.

2. Herstellung von D,L N-Benzoyl-a-methyl-ss-(4-hy- droxy-3-methylphenyl)-alanin
14,1 g der oben erhaltenen O,N-Dibenzoylverbindung werden in 80 ml 2-n wässeriger Kalilauge gelöst.

Die Lösung wird 16 Stunden bei 25 C gehalten, anschliessend 10 Minuten auf 90" C erwärmt, dann abgekühlt und mit 2-n wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit 50 ml Äther aufgekocht. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, mit 30 ml siedendem Äther nachgewaschen und dann aus l2ithanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 5,0 g (47 /o) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 203-205" C erhalten.

3. Herstellung von d und X N-Benzoyl-a-methyl-ss (4-hydroxy-3-methylpheny 1)-alanin
4,9 g des oben erhaltenen D,L-N-Benzoylderivates und 4,6 g Cinchonin werden in 15 ml heissem Isopropanol gelöst. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch erneute Zugabe von nochmals 30 ml Isopropanol und anschliessendem Erwärmen in Lösung gebracht. Das Gemisch bleibt 4 Tage bei 4" C stehen.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet (4,9 g).

Die Mutterlauge und die Waschlösungen werden eingedampft. Es bleiben 5,4 g eines farblosen Schaumes zurück, das noch Isopropanol enthält. a) Die Kristall-Fraktion wird einmal aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Chinchoninsalz des Z N-Benzoyl-a-methyl-ss (4-hydroxy-3-methylphenyl)- alanins schmilzt bei 207209 C.

Die erhaltenen Kristalle (4,5 g) werden mit 15,5 ml 1-n wässeriger Salzsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der ungelöste Anteil wird abfiltriert, mit 10 ml eiskalter 1-n Salzsäure und mit 50 ml Eiswasser gewaschen und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 1,8 g (370/0) der t Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 214-2160C
20 erhalten; a D LAthanol, c = 1] 41,40. b) Der aus der obigen Mutterlauge erhaltene Schaum wird, wie unter a) beschrieben, mit 1-n wässeriger Salzsäure zerlegt.

Es werden 2,0 g (40 /o) der d Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 211-215" C erhalten;
20 a D [Athanol, c = 1] + 40,30.

Herstellung von S a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-methyl- phenyl)-alanin
2,5 g d N-Benzoyl-a-methyl-ss-(4-hydroxy-3 -me- thylphenyl)-alanin werden mit 50 ml 3-n wässeriger Salzsäure 36 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und zur Entfernung der Benzoesäure zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von wenig wässeriger Salzsäure gelöst, mit Tierkohle entfärbt und dann wie der eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung auf pH 5 eingestellt und dann abgekühlt.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 1,1 g 66 /o S a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-methyl- phenyl)-alanin als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 300 20 C) erhalten; a D [1-n Salzsäure, c = 1] 3,70
In analoger Weise wird das d-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin aus 1-N-Benzoyl-a-methyl-ss- (4-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin in 59 /o Ausbeute erhalten;
20 a D [1-n Salzsäure, c = 1] +3, 3,7".

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel EMI5.1 in der Rt Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Phenyl oder niederes Phenylalkyl, R3 niederes Alkyl und R4 Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Dialkylamino bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanat der Formel EMI5.2 hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Phenylalaninderivate der Formel I in die optisch aktiven Formen spaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Isocyanato- a-methyl-- (4-methoxy-3-methylphenyl)-propionsäureäthylester als Ausgangsverbindung einsetzt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Phenylalaninderivate der Formel I, in der Rt nie deres Alkyl bedeutet, zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel I, in der Rt Wasserstoff darstellt, durch saure Hydrolyse der erstgenannten Verbindungen.