CH475194A

CH475194A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten

Info

Publication number: CH475194A
Application number: CH1518468A
Authority: CH
Inventors: Ado Dr Kaiser; Albert Dr Langemann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-06-07
Filing date: 1966-06-07
Publication date: 1969-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel
EMI1.1
in der Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Phenyl oder niederes Phenylalkyl und R3 niederes Alkyl bedeuten.

In der vorstehenden FormelI bedeutet Ri neben Wasserstoff, z. B. niederes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder niederes Alkanol mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Isobutyryl.

Der Rest R2 kann z. B. als niederes Alkyl die für den Rest Ri gegebene Bedeutung haben, oder niederes Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Allyl; niederes Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl; niederes Cycloalkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexen-(l)-yl, oder auch Phenyl oder niederes Phenylalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, wie Benzyl, Phenäthyl, darstellen.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen können genannt werden: DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-phenyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-benzyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-methoxy-3 -cyclohexyl-phenyl)-alanin DL-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3 -cyclohexyl-phenyl)-alanin
Besonders interessant ist das DL-a-Methyl-ss-(4-hy droxy-3 -methyl-phenyl)-alanin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylalaninderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel
EMI1.2
verseift.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ferner auch auf die Verwendung von Phenylalaninderivaten der Formel I, in der Rt niederes Alkyl bedeutet, zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel I, in der R1 Wasserstoff darstellt, durch saure Hydrolyse der erstgenannten Verbindungen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Nitril der Formel II kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Aldehyd der Formel
EMI1.3
in der Rt und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, wird mit einem Nitroalkan der Formel Rs-CH2-NO2 umgesetzt. Die erhaltene Nitroverbindung der Formel
EMI1.4
wird zu einem Keton der Formel
EMI2.1
reduziert und anschliessend mit einem Alkalicyanid und Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umgesetzt.

Man arbeitet dabei zweckmässig in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem niederen Alkanol oder einem wässerigen niederen Alkanol, bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur.

Die vorstehend diskutierte Möglichkeit der Gewinnung der Ausgangsmaterialien gibt kein umfassendes Bild der zur Verfügung stehenden Herstellungsverfahren. Es ist vielmehr möglich, diese Verbindungen auch nach weiteren, an sich bekannten Wegen zu gewinnen.

Die Verseifung der Nitrile der Formel II kann zum Beispiel in Gegenwart von wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure bei niedriger Temperatur (z. B. bei zirka 0 bis 20 C) bis zum entsprechenden Amid vorgenommen werden. Wird die Temperatur erhöht, z. B. auf zirka 800 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, so entsteht die entsprechende Carbonsäure. Wird die Verseifung in Gegenwart eines geeigneten Alkohols und einer starken Mineralsäure, einer organischen Sulfosäure oder Lewissäure (wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure oder Bortrifluorid usw.) bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen, so entsteht über den Imido äther der entsprechende Ester der Formel I.

Die im Reaktionsprodukt vorhandenen verätherten Hydroxylgruppen können in an sich bekannter Weise gespalten werden. Die Alkoxygruppen können zum Beispiel durch Erwärmen mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere 480/oiger Bromwasserstoffsäure in Hydroxylgruppen übergeführt werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der optischen Isomeren der erhältlichen Phenylalaninderivate. Man kann die erhaltenen Racemate nach Durchführung der Umsetzung in an sich bekannter Weise, z. B. in Form eines Esters mit einer aktiven Säure, wie Weinsäure, in die optisch aktiven Formen auftrennen. Man kann aber auch Acylamino Verbindungen in Form ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, z. B. mit Chinin oder Brucin, in die optischen Isomeren spalten. Die Auftrennung in die optischen Isomeren kann auch schon auf der Stufe der Aus gangsmaterialien erfolgen, wonach bei der erfindungsgemässen Umsetzung direkt die reinen Isomeren erhalten werden.

Basen der Formel I bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Citronensäure usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalanin-Derivate sind farblos bis schwach gräulich gefärbte Verbindungen. Sie sind in Wasser im allgemeinen löslich.

Infolge ihres amphoteren Charakters lösen sie sich auch leicht in Säuren und Alkalien. Ihre Reinigung von anorganischen Beimengungen kann über schwach basische und schwach saure Ionenaustauscher geschehen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalaninderivate hemmen das sympathische Nervensystem und sind als Tyrosinnydroxylasehemmer wirksam. Sie können als Heilmittel, z. B. als Hypotensiva verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, in
Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form, oder in flüssiger Form, vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
8,5 g a-Methyl-a-amino-ss-(4-methoxy-3-methylphenyl)-propionsäurenitril-hydrochlorid [Rohprodukt] werden in 200 ml konz. wässeriger Salzsäure 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Rückstand wird in 200 ml konstant siedender wässriger Bromwasserstoffsäure gelöst, 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in der Siedehitze durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 4 bis 5 eingestellt und gekühlt.

Das in der Kälte kristallin ausfallende D,L-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3-methyl-phe- nyl)-alanin wird nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 500 C getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 3250 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte a-Methyl a-amino-ss-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-propionsäure- nitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 17 g Methyl-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-keton, 6,5 g Kaliumcyanid, 5,3 g Ammoniumchlorid und 60 ml Wasser wird 18 Stunden bei 55 bis 600 C (Innentemperatur) gerührt und anschliessend zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die Ather- Auszüge werden zweimal mit je 200 ml Wasser und zweimal mit je 100 ml 3 n wässriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende Hydrochlorid des a-Methyl a-amino-fl-(4-methoxy-3 -methylphenyl)-propionsäure- nitrils kann ohne weitere Reinigung für die Herstellung von D,L-a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3 -methyl-phenyl)-alanin eingesetzt werden.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: - a-Methyl-a-amino-ss-(4-methoxy-3 -phenylphenyl)- propionsäurenitsil-hydrochlorid das Methyl-ss-(4-hydroxy-3 -phenylphenyl)-alanin;
Fp. 279-2810 C - a-Methyl-a-amino-ss-(4-methoxy-3 benzylphenyl)- propionsäurenitril-hydro chlorid das cr-Methyl--(4-hydroxy-3-beazylphenyl)-a
Fp. 285-2920 C a-Methyl-a-amino-ss-(4-methoxy-3-cyclohexylphe- nyl)-propionsäurenitril-hydrochlorid das a-Methyl-ss-(4-hydroxy-3 -cyclohexylphenyl)-alanin;
Fp. 280-285"C (Zers.).

Beispiel 2
1. Herstellung von D,L O,N-Dibenzoyl-a-methyl- ss-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin
Zu einer Lösung von 10 g a-Methyl-ss-(4-hydroxy3-methylphenyl)-alanin in 100 ml 1 n-wässriger Natronlauge werden gleichzeitig 17 g Benzoylchlorid und 2 nwässrige Natronlauge unter Rühren so zugetropft, dass das pH des Gemisches immer zwischen 8 und 9 bleibt.

Anschliessend wird das Gemisch noch 1 Stunde weitergerührt, dann auf 0 C gekühlt und mit 6 n-wässriger Schwefelsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann dreimal aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Es werden 14,1 g (71 O/o) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 232-2340 C erhalten.

2. Herstellung von D,L N-Benzoyl-a-methyl-ss- (4-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin 14,1 g der oben erhaltenen O,N-Dibenzoylverbindung werden in 80 ml 2 n-wässriger Kalilauge gelöst.

Die Lösung wird 16 Stunden bei 250 C gehalten, anschliessend 10 Minuten auf 900 C erwärmt, dann abgekühlt und mit 2 n-wässriger Schwefelsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit 50 ml Äther aufgekocht. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, mit 30 ml siedendem Äther nachgewaschen und dann aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 5,0 g (47 O/o) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 203 bis 2050 C erhalten.

3. Herstellung von d und 4 N-Benzoyl-a-methyl-ss- (5-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin
4,9 g des oben erhaltenen D,L-N-Benzoylderivates und 4,6 g Cinchonin werden in 15 ml heissem Isopropanol gelöst. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch erneute Zugabe von nochmals 30 ml Isopropanol und anschliessendem Erwärmen in Lösung gebracht.

Das Gemisch bleibt 4 Tage bei 40 C stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet (4,9 g). Die Mutterlauge und die Waschlösungen werden eingedampft.

Es bleiben 5,4 g eines farblosen Schaumes zurück, der noch Isopropanol enthält. a) Die Kristall-Fraktion wird einmal aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Cinchoninsalz des S N-Benzoyl-a-methyl-ss-(4-hydroxy-3 -methylphenyl)- alanins schmilzt bei 207 bis 209 C.

Die erhaltenen Kristalle (4,5 g) werden mit 15,5 ml 1 n-wässriger Salzsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der ungelöste Anteil wird abfiltriert, mit 10 ml eiskalter 1 n-Salzsäure und mit 50 ml Eiswasser gewaschen und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 1,8 g (37 0/o) der S Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 214 bis 1260 C erhalten;
20 &alpha; D [A@@@@@@, c-1]-41,4 . b) Der aus der obigen Mutterlauge erhaltene Schaum wird, wie unter a) beschrieben, mit 1 n-wässeriger Salzsäure zerlegt.

Es werden 2,0 g (40 O/o) der d Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 211 bis 2150 C erhal
20 ten; a D [Äthanol, c = 1] + 40,30.

Herstellung von kl a-Methyl-ss-4-hydroxy-3 methylphenyl)-alanin
2,5 g d N-Benzoyl-a-methyl-ss-(4-hydroxy-3 -methyl- phenyl)-alanin werden mit 50ml 3 n-wässriger Salzsäure 36 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Das Gemisch wird gekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und zur Entfernung der Benzoesäure zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von wenig wässriger Salzsäure gelöst, mit Tierkohle entfärbt und dann wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst.

Die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung auf pH 5 eingestellt und dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wer den 1,1 g 66 O/o fl l &alpha;-methyl-ss-(4-hydroxy-3-methylphe- nyl)-alanin als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 300 C) 20 erhalten; a D [1 n-Salzsäure, c = 1]-3,7
In analoger Weise wird das d-a-Methyl-ss-(4-hydro- xy-3-methylphenyl)-alanin aus l-N-Benzoyl-a-methyl ss-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-alanin in 59% Ausbeute erhalten; &alpha;D20 [1 n-Salzsäure, c = 1] + 3,7 .

Claims

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel EMI3.1 in der Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Phenyl oder niederes Phenylalkyl und R3 niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel EMI3.2 verseift.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die er haltenen Phenylalaninderivate der Formel I in die optisch aktiven Formen spaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Methyl-a-amino-ss-(4-methoxy-3 -methyl- phenyl)-propionsäurenitril als Ausgangsverbindung einsetzt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Phenylalaninderivate der Formel I, in der R1 niederes Alkyl bedeutet, zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel I, in der Ri Wasserstoff darstellt, durch saure Hydrolyse der erstgenannten Verbindungen.