CH476727A

CH476727A - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten

Info

Publication number: CH476727A
Application number: CH443968A
Authority: CH
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-09-29
Filing date: 1965-09-29
Publication date: 1969-08-15
Also published as: NL6613694A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanverbindungen der Formel
EMI1.1
worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R einen Alkylrest bedeu tet, und ihren Salzen.

Der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter brochene Alkylenrest ist vor allem ein niederer Alkylen oder Oxaalkylenrest, wie ein Propylen-(1,3)-, Butylen (1,4)-, Butylen-(1,3)-, Pentylen-(1, 5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1 6)-, Hexylen-(2,S)-, Heptylen-(1,7)-, 2-Me thyl-pentylen-(1,5)-, 3-Aethyl-pentylen-(l,5)-, Heptylen (2,7)-, Heptylen-(2, 6)-, 3-Oxa-pentylen-(1,5)-, 3-Oxa hexylen-(1, 6)-, 3-Oxa-hexylen-(1,5) oder 2-Methyl-3 oxa-pentylen-(1,5)-rest.

Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, freie oder substituierte Hydroxygruppen, z. B. niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Betracht
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind insbe sondere Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder
Pentyloxygruppen, und als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Der Alkylrest R ist vor allem ein niederer Alkylrest, z. B. ein Butyl-, Propyl- oder Aethylrest oder insbesondere ein Methylrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer ausgeprägten Hemmung der polysynaptischen Reflex übertragung insbesondere eine hustenstillende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Katze, zeigt.

Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. am Kaninchen, eine starke Anti-Morphin-Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antitussiva oder als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, dienen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin
EMI2.2
einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bedeutet, R" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe steht, und R' einen niederen Alkylrest, z.

B. den Aethylrest oder vor allem den Methylrest bedeutet, und insbesondere der 1 Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethylester, welcher beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Katzen in 5,5'-Diallylbarbitursäure-Narkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 3 bis 10 mg/kg eine ausgesprochene antitussive Wirkung und an Kaninchen in Urethannarkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 1-3 mg/kg eine deutliche Anti-Morphin-Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
oder ein Salz davon, worin Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen mit einem veresternden Mittel in eine Carbalkoxygruppe überführbaren Substituenten bedeutet, Y zur Carbalkoxygruppe
EMI2.4
verestert.

Der Rest Y ist z. B. eine Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierung oder Säureazidgruppierung. Als Säurehalogenidgruppierungen kommen vor allem Chlorcarbonyl- oder Bromcarbonylgruppen und als Säureanhydridgruppierungen entsprechende Gruppen von reinen oder gemischten Anhydriden, z. B. gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder isobutylestern, in Betracht.

Die Umwandlung von Y in eine Carbalkoxygruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Freie Carboxylgruppen setzt man vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure mit dem Alkanol um. Säurehalogenid- oder anhydridgruppierungen können in üblicher Weise, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, mit dem Alkanol umgesetzt werden. Freie Carboxylgruppen können auch durch Umsetzen mit Diazoalkanen in Carbalkoxygruppen übergeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisenestern. Die Säure anhydrid- oder -halogenidgruppen können dann, z. B. wie oben angegeben, in Carbalkoxygruppen übergeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der Erndstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren.

Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Berustein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy-äthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach den Ausgangsstoffen und der Verfahrensweise können die neuen Verbindungen als Gemische ihrer cis- und trans-Formen oder als reine cis- oder reine trans-Formen vorliegen. Gemische der cis- und trans Formen können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in die reinen cis- bzw. trans-Formen aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Die als Ausgangs stoffe verwendeten Cyclohexanderivate können z. 3. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin Ph die angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
EMI3.2
worin X die angegebene Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert und die Cyanogruppe zur Carbonylgruppe hydrolysiert und/oder in an sich bekannter Weise in eine andere Gruppe Y umwandelt.

Vorzugsweise reduziert man mit katalytisch erregtem Wasserstoff. Man erhält dabei praktisch ausschliesslich die trans-Verbindungen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cyclohexanderivate können aber auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin Ph die angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI3.4
worin X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und die Cyanogruppe zur Carboxylgruppe hydrolysiert und/oder in an sich bekannter Weise in eine andere Gruppe Y umwandelt.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z. B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, p-Brombenzolsulfonyloxygruppe oder Benzolsulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von basischen Mitteln erfolgen.

Bei der Umsetzung der trans-Form eines reaktionsfähig veresterten Cyclohexanols, wie eines toxylierten Cyclohexanols, entstehen praktisch nur die cis-Verbindungen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder Zusatzmittein für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
15,0 g rohes 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexancar- bonsäure-hydrochlorid (trans-Verbindung) werden in 500 ml Methanol am Rückfluss gelöst, die warme, klare Lösung auf 20 abgekühlt und mit 100 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan umgesetzt. Die gelbe Lösung wird 30 Minuten bei 0 und anschliessend 30 Minuten bei 20 stehen gelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel am Vakuum bei 50 eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml kalter 2-n. Salzsäure gelöst und die Neutralanteile mit 200 ml Toluol extrahiert, die salzsäure Lösung wird mit gesättigter Sodalösung bei 0 auf einen pH-Wert von 11-12 eingestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Destillation im Hochvakuum reinen l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexan- carbonsäuremethylester (trans-Verbindung) der Formel
EMI3.5
welcher bei 162-168 0 (0,17 Torr) übergeht. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 236-237" und erweist sich im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) als einheitlich.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Phenyl-4- piperidino-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: 20,0 g 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon (0,1 Mol) werden in 600 ml absolutem Benzol gelöst und mit 18 ml Piperidin (0,18 Mol) und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wird. Hierauf wird das Benzol zunächst unter Normaldruck und anschliessend am Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das als Oel zurückbleibende 1 -Pip eridino-4-cyano-4-phenyl-cyclohexen wird am Hochvakuum abdestilliert und geht bei 163-165 (0,05 Torr) über.

Die so erhaltene freie Base wird in 500ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3,0 Litern Toluol eluierten Fraktionen ergeben das l-Cyano-1-phenyl-4-piperidino- cyclohexan (trans-Verbindung).

Die freie Base ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Durch Versetzen einer Lösung von 8 g der freien Base in 100 ml Isopropanol mit der berechneten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol erhält man das 1 -Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid, F. 317-3190.

10 g 1-Cyano-1-phenyl-4-piperidino-cyclohexan und 10g Kaliumhydroxyd werden in einem Gemisch von 120 ml Methylcellosolve und 25 ml Wasser 36 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in 1 Liter Wasser gelöst und die wässrige Phase dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit 500 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureamid in Form von hellgelben Kristallen, welche ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet werden.

Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei > 3000.

10 g 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäurea- mid werden in 100ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 30 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser umgesetzt. Die Natriumnitritlösung wird unter der Oberfläche der Salzsäurelösung zugetropft; Zutropfzeit: 60 Minuten. Die Reaktion ist leicht exotherm und die Innentemperatur steigt auf 40". Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 1000 weiterreagieren gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingedampft, der Rückstand zweimal in je 100ml Aethanol erneut suspendiert und durch azeotrope Destillation am Vakuum getrocknet. Der Eindampfrückstand wird dann dreimal mit 350 ml absolutem Aethanol am Rückfluss während 10 Minuten gekocht und die heisse Lösung abgenutscht.

Die kombinierten Filtrate geben nach Eindampfen am Vakuum rohes 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid.

Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 kann man ausgehend von den entsprechenden transSäuren und Diazomethan oder Diazoäthan die folgenden trans-Ester erhalten. a) 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure-ät hylester, Kp. 156-1640 (0,15 Torr); F. des Hydrochlorids 218-220" (aus Isopropanol); b) 1-(p-Chlorphenyl)-4-piperidino-cyclohexancar- bonsäureäthylester-hydrochlorid, F. 221-223"; c) l-(p-Chlorphenyl)-4-piperidino-cyclohexa bonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 239-241"; d) l-(m-Methoxyphenyl)-4-piperidino-cyclohexan carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, F. 203-2060 (aus Essigester).

Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ausgehend von der entsprechenden cisSäure und Diazoäthan den folgenden cis-Ester erhalten:
1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, F. 204-206" (aus Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenylcyclo- hexanderivaten der Formel EMI4.1 worin X einen gegenbenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R einen Alkylrest bedeutet, und ihren Salzen dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 oder einem Salz davon, worin Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen mit einem veresternden Mittel in eine Carbalkoxygruppe überführbaren Substituenten bedeutet, Y zur Carbalkoxygruppe EMI4.3 verestert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung von Y in die Carbalkoxygruppe durch Umsetzen mit einem Alkanol oder Diazoalkan vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y eine Carboxylgruppe bedeutet in Gegenwart einer starken Säure mit einem Alkanol umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid mit inem Alkanol umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureanhydrid mit einem Alkanol umsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Alkanol in Gegenwart einer Base durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y eine freie Carboxylgruppe bedeutet, mit einem Diazoalkan umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 worin EMI5.2 einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bedeutet, R" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe steht, und R' einen niederen Alkylrest bedeutet, herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 worin EMI5.4 einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bedeutet, R" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe steht, und R den Methylrest oder den Aethylrest bedeutet, herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure- methylester, herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.