AT337167B

AT337167B - Verfahren zur herstellung neuer carbonsaure- (3-(4-biphenylyl)-1-butyl)-ester

Info

Publication number: AT337167B
Application number: AT384075A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1975-05-21
Publication date: 1977-06-10
Also published as: ATA384075A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Carbonsäure- [3- (4-biphenylyl)-1-butyll-ester   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls   R.   ein basisches Stickstoffatom enthält. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten :   R,   ein Chlor- oder Fluoratom,
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-,   3- oder4-Py-   ridylgruppe. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen :
Durch Umsetzung von   3- (4-Biphenylyl) -Verbindungen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der    Ei   wie oben definiert ist und
Z die Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren verestert sein kann, ein Halogenatom oder die   Gruppe -OMe   bedeutet, in der Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines   Erdalkalimetallatoms   darstellt, mit Carbonsäurederivaten. 



   Die Veresterung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel   (tri)   mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der der Rest    R   die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Veresterung geschieht vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 60 C, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder andere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Äthylenchlorid. Es ist von Vorteil, wenn das dabei entstehende Wasser mittels azeotroper Destillation entfernt wird ; man kann aber auch wasserabspaltende Mittel wie z. B. Kaliumpyrosulfat verwenden.

   Günstige Ergebnisse erzielt man auch bei Verwendung saurer Katalysatoren, wie z. B. Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Thionylchlorid. Niedere aliphatische Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV), z. B. Ameisensäure,   Essigsäure,   werden bevorzugt im Überschuss ohne weitere Lösungsmittel eingesetzt. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) lassen sich auch durch Umsetzung von Ammonium-, Alkali-, Erdalkali-, Blei- oder Silbersalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 

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 in   derR   die oben genannten Bedeutungen besitzt und Me ein Alkali-oder Silberatom oder ein halbes Äquivalent eines Erdalkali-oder Bleiatoms oder Me (+) ein Ammoniumion bedeutet, mit einem   Halogen- (4-bi-   phenylyl)-butan der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 in der der Rest R, die oben genannten Bedeutungen für    Ra   mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms aufweist. 



   Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis
150 C. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Äther wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe. Bei Anwesenheit katalytischer Mengen von Alkalisalzen des eingesetzten Carbinols der allgemeinen Formel (II) bilden sich die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) bereits in guten Ausbeuten bei Zimmertemperatur. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) lassen sich durch Umesterung aus einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 in der der Rest R3 wie eingangs definiert ist und R4 einen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Methyloder Äthylrest, bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel   (H)   in einem Lösungsmittel erhalten. 



  Die Umesterung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer geringen Menge eines Alkali-, Erdalkalioder Aluminiumalkoholats, vorzugsweise der entsprechenden Alkoholate von Carbinolen der allgemeinen Formel (II) oder der Formel R OH. 



   Die Umesterung erfolgt beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Toluol, Xylol oder   Äthylenchlorid.   Das Lösungsmittel wird zusammen mit dem entstehenden Alkohol der allgemeinen Formel   R OH   abdestilliert. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) erhält man auch bei der Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 

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 in der der Rest   R'die   oben genannten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms aufweist, und   Hal ein Halogenatom   vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel   (n)   oder mit einem   Alkali- oder Erdalkalisalz   eines Alkohols der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in der der Rest    R   wie eingangs erwähnt definiert ist und Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms bedeutet. 



   Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (II) erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und   150 C.   Als Lösungsmittel kommen z. B. Benzol, Toluol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische oder cyclische Äther in Betracht. Die Umsetzung verläuft bei Anwesenheit einer tertiären organischen Base bereits bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C, wobei die tertiäre organische Base gleichzeitig auch als Solvens dienen kann. Als tertiäre organische Base kommen z. B.   Triäthylamin   oder Pyridin in Frage. 



   Die Umsetzung mit einem Salz der allgemeinen Formel   (b) führt   man vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und   150 C   durch. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, aliphatische geradkettige oder cyclische Äther. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) entstehen aber auch durch Umsetzung von Carbonsäureanhydriden der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
R3Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder   Alkoxyaluminiumhydriden, wie   z.   B. Natrium-bis- (2-meth-     oxyäthoxy)-dihydroaluminat. Es   kann aber auch Natriumborhydrid verwendet werden. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln   (lib),   (IV), (IVa), (IVb), (IVc) und (IVd) sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden leicht herstellen. Die symmetri- 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> ;3- <SEP> (2-Fluor-4-biphenylyl)-1-butanol <SEP> = <SEP> A <SEP> 
<tb> Isonicotinsäure- <SEP> [3- <SEP> (2-fluor-4-bi- <SEP> 
<tb> phenylyl)-l-butyl]-esterhydrochlorid <SEP> und <SEP> = <SEP> B <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (2-Chlor-4-biphenylyl)-l-butanol <SEP> = <SEP> C. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 zität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :

    
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4 
 EMI4.4 
 30 min vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer   35% gen   Abschwächung der Schwellung führte   (EDgg).   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :   
 EMI4.5 
 einem Gewicht zwischen 130 und 150 g.

   Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. 



   Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96   [1949],   S. 99) die   ED50   berechnet. d) Akute Toxizität
Die   LDgo   wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der   LDso   erfolgte soweit möglich nach Litchfield und Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus der   ED50   für die   Ulcerogenität   bzw. der oralen   LDgo   an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antlexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Die Toxizität und   Ulcerogenität   dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden gUnsti- 

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 geren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> LD50 <SEP> Vertrauens-Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> grenzen <SEP> bei <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> 95%iger <SEP> Wahrschein- <SEP> Wirkung
<tb> lichkeit <SEP> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 17,0 <SEP> 8,5 <SEP> 12,75 <SEP> 825 <SEP> 625 <SEP> - <SEP> 1689 <SEP> 64,7
<tb> B <SEP> 20,0 <SEP> 13,0 <SEP> 16,5 <SEP> 1530 <SEP> 1040 <SEP> - <SEP> 2250 <SEP> 92,7
<tb> C <SEP> 17 <SEP> 17 <SEP> *) <SEP> > <SEP> 1600 <SEP> **) <SEP> > <SEP> 94,1
<tb> 
 *) Nur aus Carrageeninödem **)

   bei 1600   mg/kg   1 von 10 Tieren gestorben. 

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 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> ED50 <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> 95 <SEP> %iger <SEP> Wahrscheinlich- <SEP> ulcerogener <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> lichkeit <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/ED35 <SEP> 
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63,5 <SEP> 106 <SEP> 1,67
<tb> A <SEP> 12, <SEP> 75 <SEP> 30, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 94-54, <SEP> 90 <SEP> 2, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> B <SEP> 16,5 <SEP> 61 <SEP> 40,66-91,50 <SEP> 3,70
<tb> C <SEP> 17 <SEP> *) <SEP> 36,6 <SEP> 23,61-56,73 <SEP> 2,15*)
<tb> 
 *) Nur aus Carrageeninödem 

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   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel l :

   Pelargonsäure- [3- (2-fluor-4-biphenylyl) -1-buty1]-ester    
 EMI7.1 
 re in 50 ml abs. Toluol unter Zusatz von 0, 25 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider so lange unter   Rückfluss,   bis sich kein Wasser mehr abscheidet, verdünnt dann mit Äther und schüttelt die organische Lö- sung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und   destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 6, 45 g (67% der Theorie) des Esters vom Sp. 183 0, 1 mmHg   bis   1900C.   



   In analoger Weise wurden hergestellt : 
 EMI7.2 
   Isonicotinsäure- [3- (2-fluor-4-biphenylyl)-l-butyl]-esterAusbeute : 55% der Theorie. Kp 185 bis 1920C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 1200C (aus , 1 mmHg    Essigsäureäthylester/Aceton im Volumverhältnis 9 : 1). 
 EMI7.3 
   [3- (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl] -esterAusbeute : 46% der Theorie. Kp. 143 bis 1490C. 



  0, 1 mmHg    
 EMI7.4 
 
2 : Caprylsäure- [3- (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyll-ester6, 15 g (66% der Theorie). 



     Beispiel 3 :   Isonicotinsäure-   [3-   (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Man gibt unter Rühren 10, 27 g (0, 045 Mol) Isonicotinsäureanhydrid zu einer Lösung von 10, 00 g (0, 041 Mol)   3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -1-butanol   in 50 ml abs. Pyridin, erwärmt 2 h auf   500C,   fügt dann
200 ml Wasser hinzu und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Was-   ser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung   und abermals Wasser gewaschen, getrocknet und einge- dampft.

   Der verbleibende rohe Ester wird im Vakuum destilliert, wobei man 9, 02 g (63% der Theorie) des   obigen Esters von Sp. 186 bis 1900C erhält, der in Äther gelöst und durch Behandlung mit ätheri- 0,1 mmHg   scher Chlorwasserstofflösung ins Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1200C (aus   Essigsäureäthylester/Aceton   im Volumverhältnis   9 : l) übergeführt   wird. 



   In analoger Weise wurde hergestellt :
Benzoesäure-   [3-   (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt aus   3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -1-butanol   und Benzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin. 



    Ausbeute : 75% der Theorie. Sp. 180 bis 1850C. 



  0,05 mmHg   
 EMI7.5 
    4 : Benzoesäure- [3- (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyll-esterBeispiel 5 :   Ameisensäure- [3-(2-chlor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Eine Lösung von 10, 0 g (0, 038 Mol)   3- (2-Chlor-4-biphenylyl) -1-butanol   in 50 ml (zirka 1, 3 Mol) Ameisensäure wird 8 h unter Rückfluss gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch ein, versetzt mehrfach mit Toluol und destilliert ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. 



  Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Produkt wird im Feinvakuum destilliert ; dabei   erhält man 9, 4 g (96% der Theorie) des gesuchten Esters als dünnflüssiges Öl vom Sp. 138 bis 0, 07 mmHg 144 C.   



     Beispiel 6 :   Essigsäure-   [3-   (2-chlor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester 
 EMI7.6 
 
0äthylamin in 100 ml absolutem Toluol lässt man bei Raumtemperatur 3, 92 g (0, 050 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 20 ml absolutem Toluol, zufliessen ; man rührt einige Stunden und erwärmt dann 1 h auf 1000C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wässerige Phase mit Äther. Die organischen Lösungen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man destilliert den Rückstand im Feinvakuum und erhält 9, 21 g (80% der Theorie) des oben formulierten Esters als farbloses   Öl vom Sp 145 bis 152 C. 



  0,06 mmHg   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
   :Ausbeute : 80% der Theorie. Sp. 181 bis 185oC. 



  0, 05 mmHg  
Essigsäure- [3-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt aus Essigsäure und   1-Brom-3- (2-fluor-4-biphenylyl) -butan.   



    Ausbeute : 86% der Theorie. Sp. 143 bis 148 C. 



  0, 1 mmHg     Beispiel 12 :   Pelargonsäure-   [3-     (2-fluor-4-biphenylyl) -1-buty1] -ester  
Die Mischung von 30, 72 g (0, 1 Mol)   1-Brom-3- (2-fluor-4-biphenylyl) -butan,   18,99 g (0, 12 Mol) Pelargonsäure, 50 g (0, 36 Mol) Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Aceton kocht man unter Rühren 48 h lang unter Rückfluss. Man lässt erkalten, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in 200 ml Äther auf, wäscht die entstandene Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und abermals mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Feinvakuum. 



    Ausbeute : 6, 92 g (18% der Theorie). Sp. 183 bis 193 C. 



  0, 1 mmHg   
In analoger Weise wurden hergestellt :
Caprylsäure- [3-   (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester  
Hergestellt aus Caprylsäure und l-Brom-3- (2-fluor-4-biphenylyl)-butan. 



    Ausbeute : 21% der Theorie. Sp. 177 bis 1840C. 



  0, 15 mmHg   
Capronsäure-   [3-     (2-fluor-4-biphenylyl) -1-buty 1] -ester  
Hergestellt aus Capronsäure und l-Jod-3- (2-fluor-4-biphenylyl)-butan (hergestellt aus   1-Brom-3- (2-   -fluor-4-biphenylyl) -butandurchFinkelstein-Reaktion). 



    Ausbeute : 24% der Theorie. Sp. 1 mag 160 bis 1650C. 



  0, 1 mmHg  
Isonicotinsäure- [3-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt aus Isonicotinsäure und l-Jod-3- (2-fluor-4-biphenylyl)-butan. 



    Ausbeute : 33% der Theorie. Sp. 186 bis 1900C. 



  0, 1 mmHg   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 1200C (aus   Essigsäureäthylester/Aceton   im Volumverhältnis   1 : 1).   



   Benzoesäure-   [3-   (2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt aus Benzoesäure und   1-Brom-3- (2-fluor-4-biphenylyl) -butan.   



    Ausbeute : 17% der Theorie. Sp. 180 bis 185 C. 



  0,05 mmHg   
 EMI10.2 
 hält, zu einer Lösung von 24, 5 g (0,1 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-1-butanol in 200 ml Methanol, entfernt im Rotationsverdampfer unter Vakuum den grössten Teil des Methanols und gibt bei Zimmertemperatur 9 g (0, 12 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 80 ml Toluol langsam zu. Man rührt einige Stunden und erwärmt zum Schluss für 1 h auf Rückflusstemperatur. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser noch einmal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält 12 g (42% der Theorie) einer Fraktion, die bei 0, 1 mmHg bei 143 bis   1480C   siedet und das gewünschte Produkt darstellt. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäure43- (4-biphenylyl)-1-butyll-estern der allgemeinen Formel EMI11.1 in der R1 ein Chlor- oder Fluoratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, 3-oder 4-Pyri- dylgruppe bedeuten und, falls der Rest R ein basisches Stickstoffatom enthält, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3- (4-Biphenylyl)-Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.2 in der R wie oben definiert ist und Z die Hydroxygruppe, eine mit anorganischen oder organischen Säuren veresterte Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe -OMe bedeutet,

in der Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms darstellt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI11.3 in der R3 wie oben definiert ist, oder mit deren Salzen, Imidazoliden, Estern, Säurehalogeniden oder Säureanhydriden umgesetzt wird und ein so erhaltener Biphenylylbutylester der allgemeinen Formel (I), in der R3 eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom bedeutet, gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Veresterung eines 3- (4-Biphenylyl)-butanols der allgemeinen Formel (n) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (HI), dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 600C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird und das dabei entstehende Wasser mittels azeotroper Destillation oder wasserabspaltender Mittel entfernt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ammonium-, Alkali-, Erdalkali-, Blei- oder Silbersalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI11.4 in der R3 wie oben definiert ist und Me ein Alkali-oder Silberatom oder ein halbes Äquivalent eines Erdalkali-oder Bleiatoms oder Me (+) ein Ammoniumion bedeutet, mit einem Halogen- (4-biphenyly1) -butan der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 in der Ri wie oben definiert ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die dem Salz der Formel (IVa) i zugrunde liegende Carbonsäure in Anwesenheit von Silberoxyd mit dem Jodid der allgemeinen Formel (Ha) in Xylol umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Carbinol der allgemeinen Formel (n) mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel EMI12.2 in der der Rest R'diefürR oben genannten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms aufweist, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen bis 1500C gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalisalze des eingesetzten Carbinols der allgemeinen Formel (n) umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Carbonsäureester der allge- meinen Formel EMI12.3 in der R wie oben definiert ist und R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel (tri) in einem Lösungsmittel beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgeestert, wobei das Lösungsmittel zusammen mit dem entstehenden Alkohol der allgemeinen Formel R4 OH abdestilliert wird, ge- EMI12.4 allgemeinen Formel EMI12.5 in der R'3 die für R3 oben genannten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel (II)

oder einem Alkali- oder Erdalkalisalz eines Alkohols der allgemeinen Formel EMI12.6 in der R wie oben definiert ist und Me eiiialkalimetallatom oder ein Äquivalent eines ErdaJkalimetal1atoms bedeutet, umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung eines Carbinols der allgemeinen Formel (n) mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel (IVd) in einem organischen Lösungsmittel zwischen 20 und 150 C oder, in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, zwischen 0 und 800C durchgeführt wird. <Desc/Clms Page number 13>

9. VerfahrennachAnspruch7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung eines Carbonsäu- rehalogenids der allgemeinen Formel (IVd) mit einem Salz der allgemeinen Formel (nib) in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Carbinol der allgemeinen Formel (II) mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel EMI13.1 EMI13.2

11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Verwendung eines organischen Lö- sungsmittels.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemei- nen Formel (IVe), in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R'einen niedermolekularen Alkyl- rest bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel (n) bei Temperaturen zwischen 0 und 600C in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird.