Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel
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in der R,. Alkyl, Alkenyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Alkyl darstellen, und deren Salzen.
Der mit Ri bezeichnete Substituent stellt neben Benzyl vorzugsweise einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Propyl-oder Allylrest dar. Von den durch R2 neben Wasserstoff definierten Halogenatomen sind Chlor und Brom bevorzugt. Der Substituent R3 sowie der untenstehende Substituent R4 bedeuten einzeln z. B. niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, Isopropyl oder Butyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Ri, RI und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, und R4 Alkyl darstellt, mit einem Halogencyan oder einem Halogenameisensäureester umsetzt und das erhaltene Produkt verseift und decarboxyliert.
Die erfindungsgemässe Desalkylierung wird in der Weise durchgeführt, dass man Halogencyan, insbesondere Bromcyan oder einen Halogenameisensäureester, vornehmlich Chlorameisensäureäthylester auf die Dialkylaminogruppe einer Verbindung der Formel II einwirken lässt. Bei dieser Reaktion wird eine der beiden Alkylgruppen am Stickstoffatom zunächst gegen den Cyan-, bzw. Alkoxycarbonylrest ausgetauscht, die selber wiederum durch Verseifung und Decarboxylierung durch Wasserstoff ersetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Salze über- geführt werden. Als Beispiele können genannt werden : Salze mit organischen Säuren, z. B. mit Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure, sowie Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen tricyclischen Amine bestehen aus einem durch cis-trans-Isomerie und, sofern sie in den aromatischen Ringen substituiert sind, durch Stellungsisomerie bedingten Isomerengemisch, das nach an sich bekannten Methoden, z. B. aufgrund der verschiedenen Löslichkeit der Basen oder Additionssalze durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden kann.
Es ist vorteilhaft, bei ringsubstituierten Verbindungen bereits die isomeren Ausgangsverbindungen vor der Weiterverarbeitung aufzutrennen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel 1 und deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.
Die Verbindungen sind insbesondere antidepressiv wirksam.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präpa- rate können in fester Form oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch zusätzlich andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu.
Verbindungen der Formel II können z. B. ausgehend von einem gegebenenfalls ringsubstituierten 10-bzw. 11 Halogendibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in an sich bekannter Weise wie folgt hergestellt werden : EinKetal deslO-Brom-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ons- wird beispielsweise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit einem Alkyl (oder Alkenyl oder Benzyl)halogenid zu dem entsprechenden 10-Alkyl (oder Alkenyl oder Benzyl)-Derivat umgesetzt, das durch Abspalten der Schutzgruppen in das 10-Alkyl (oder Alkenyl oder Benzyl)-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on übergeführt werden kann.
Das Keton kann z. B. mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit einem N-disubstituierten 3-Amino- propylhalogenid verknüpft und durch Hydrolyse in das gewünschte 5-Hydroxy-5- (N-disubstituiertes 3-Amino propyl)-Derivat umgewandelt werden.
Es ist auch möglich, das Keton unter den gleichen Bedingungen mit einem N-disubstituierten 3-Amino-pro pin- (l) umzusetzen und die Dreifachbindung des nach der Hydrolyse erhaltenen 5-Hydroxy-5- [N-disubstituier- tes 3-Aminopropin- (1)]-Derivat bis zur Einfachbindung zu hydrieren.
Beide Verfahren führen zu einem entsprechenden 5-Hydroxy-5- (N-disubstituiertes 3-Aminopropyl)-10-alkyl (oder alkenyl oder benzyl)-dibenzo [a, d] cyclohepten, d. h. eine Verbindung der Formel
III
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in der Ri. Ri.,, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.
Die Verbindung der Formel III wird durch Dehydratisierung in die Ausgangsverbindung der Formel II übergeführt. Die Dehydratisierung wird zweckmässig mit einer Halogenwasserstoffsäure und zwar in wasserfreiem wie wasserhaltigem Milieu durchgeführt. Bevorzugt als Dehydratisierungsmittel ist eine alkoholische Halogenwasserstoffsäure, aber auch andere wasserabspaltende Mittel wie Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid sind verwendbar. Durch Erwärmen des Reaktionsgemisches wird die Wasserabspaltung beschleunigt.
Beispiel
25 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml trockenem Benzol werden in eine Lösung von 20 g 5- (3'-Di- methylamino-propyliden)-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclo- hepten in 80 ml trockenem Benzol langsam eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt, dreimal mit je 200 ml 3n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend eingedampft. Das zurück- bleibende ölige 5- [3'- (N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)- -propyliden]-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten siedet bei 175 C/0, 01 Torr.
17, 8 g 5- [3'-(N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)-propy- liden]-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten, 20 g Kaliumhydroxyd und 200 ml n-Butanol werden 17 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre unter Rück- flussbedingungen erhitzt. Das Butanol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 170 ml Schwefelsäure aufgenommen, kurze Zeit auf 70 C erhitzt, dann zweimal mit je 200 ml Hexan gewaschen und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausfallende bl wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende ölige 5- (3'-Methylamino- propyliden)-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten siedet bei 160 C/0, 01 Torr. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol/Petroläther bei 201 bis 203 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5- (3'-Dimethylamino-propyliden)-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden :
50 g 10-Brom-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 150 ml Athylenglykol werden unter starkem Rühren mit Salz säuregas gesättigt. Die Temperatur steigt dabei bis auf 85 C. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eine weitere Stunde bei 100 C (Badtemperatur) gerührt, dann gekühlt und in überschüssige eiskalte Natronlauge eingegossen. Das ausfallende 5,5-Athylendioxy-10-brom-dibenzo [ad] cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 171 bis 172 C.
9 g Magnesiumspäne werden mit einigen Tropfen Methyljodid beimpft, sobald die Reaktion einsetzt, wird eine Lösung von 78, 6 g 5,5-Athylendioxy-10-brom-dibenzo [a, d] cyclohepten in 450ml trockenem peroxydfreiem Tetrahydrofuran in der Weise zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 40 und 42 C gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, wobei das Magnesium fast völlig verschwindet.
Die entstehende hellbraune Lösung wird mit Eiswasser gekühlt, mit einer Lösung von 34 g Methyljodid in 50 ml trockenem peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt, 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, dann erneut mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättig- ten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende 5,5-Athylendioxy-10 -methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten lässt sich aus Methanol umkristallisieren.
25 g 5,5-Athylendioxy-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten, 25 ml konzentrierte Salzsäure und 250 ml Aceton werden eine Stunde unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende 10-Methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on lässt sich aus Methanol umkristallisieren.
8 g Gilman-Legierung werden mit 20 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid beimpft.
Nachdem die lebhaft einsetzende Reaktion etwas nachgelassen hat, werden 30 g 1-Chlor-3-dimethylamino-propan in 120 ml trockenem Äther in der Weise zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird.
Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 45 C erhitzt, dann mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 20 g 10-Methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 150 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch weitere 6 Stunden unter Rückflussbedingungen bei 40 C gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurück- bleibende 5-Hydroxy-5- (3'-dimethylamino-propyl)-10 -methyl-dibenzol [a, d] cyclohepten kann ohne weitere Reinigung, wie vorstehend angegeben, weiterverarbeitet werden.
18 g 5-Hydroxy-5- (3'-dimethylamino-propyl)-10-me- thyl-dibenzo [a, d] cyclohepten und 180 ml 3% tige alkoholische Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende 5- (3'- -Dimethylamino-propyliden)-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten siedet bei 165 bis 170 C/0,03 Torr.