CH521306A

CH521306A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH521306A
Application number: CH1768370A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-03-13
Filing date: 1969-03-13
Publication date: 1972-04-15
Also published as: CH530017A

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen 5H-Dibenzoa,d] cycloheptene und 10,11 -Dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B. 10,1 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyli- den)-5H-dibenzo[a,dUcyclohepten und 10,11 -Dihydro- 5-(3 -methylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d] cyclohep- ten.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1

<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> /H
<tb> <SEP> CH2-C <SEP> H2-CH2-N
<tb> <SEP> CH3
<tb> bzw. <SEP> der <SEP> Formel <SEP> R
<tb> <SEP> 0 <SEP> /H
<tb> <SEP> CHCH2CH2N
<tb> <SEP> CH3
<tb> bzw. deren 10,11-Dihydro-Derivate, in welchen Formeln R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, sowie geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyl- oder Acetylgruppe in l-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.

So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Die genannten Verbindungen sind: l-Methyl(oder Acetyl)-10,11-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,djcyciohepten l -Methyl(oder Acetyl)-lO,l -dihydro-5-(3 -methyl aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3 -methylamino- propyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-methylaminopropyl) 5H-dibenzo [a,d] cyclohepten.

Besonders interessant ist 1-Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden-5H- dibenzo[a,] cyclohepten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obgenannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein 10,11-Dihydroderivat dieser Verbindungen, in welchen Formeln R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe darstellt, mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das erhaltene Carbamat hydrolysiert und decarboxyliert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet. Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Bei der erfindungsgemässen Debenzylierung wird, wie gesagt, die am Stickstoffatom gebundene Benzylgruppe gegen ein Wasserstoffatom ausgetauscht, indem man die Ausgangsverbindung der Formel IIa bzw. IIb mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das entstandene Carbamat hydrolysiert, vorzugsweise unter Erwärmung. Der alkoholische Anteil des einzusetzenden Halogenameisensäureesters leitet sich bevorzugt von folgenden Alkoholen ab: einem niederen Alkanol, z. B.

Methanol, Äthanol, Isopropanol; Phenol; oder einem niederen Phenylalkanol, z. B. Benzylalkohol. Das Halogenatom stellt zweckmässig Chlor dar. Die Umsetzung mit dem Halogenameisensäureester erfolgt zweckmässig in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen etwa 500 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Rückflusstemperatur. Die anschliessende Hydrolyse kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen, z. B. mit Hilfe von Kaliumhydroxid in Butanol oder von Bromwasserstoff in Eisessig, und bei einer Temperatur zwischen etwa 500 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindung z. B. der Formel IIb erhält man zweckmässig durch Reagieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der R' die oben gegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom darstellt, mit N-Methyl-N'-benzylamin.

Die Verbindung der Formel III lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen: Das entsprechende tricyclische 5-Keton wird mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid umgesetzt und anschliessend hydrolysiert.

Nach Dehydratisierung des entstandenen Carbinols und Behandeln des entstandenen Produktes mit einem Halogenierungsmittel erhält man die entsprechenden, exocyclisch ungesättigten Ausgangsverbindungen der Formel III. Eine entsprechend exocyclisch gesättigte Halogenpropylverbindung kann z. B. durch Reduktion des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons, Halogenieren der entstandenen 5-Hydroxyverbindung und Umsetzen der erhaltenen 5-Halogenverbindung mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid gewonnen werden. Die erhaltene 5-(3-Methoxypropyl)-Verbindung kann anschliessend durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel in die entsprechende, exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel III übergeführt werden. Nach der Umsetzung erhaltene, in l-Stellung entketalisierte Produkte werden erneut ketalisiert.

Die Ketalisierung erfolgt in derselben Weise wie nachstehend beschrieben für die Ketalisierung von l-acetylierten 5-Ketonen.

Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl. die nachstehenden Beispiele).

Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische, l-bromierte 5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bormatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid, z. B. das Chlorid, in das entsprechende 1 - Acetyl-5H-dibenzoa,dJ cyclohepten-5-on bzw. l -Acetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohep- ten-5-on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z.

B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol.

Falls eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthält, soll diese deketalisiert werden. Die Deketalisierung erfolgt zweckmä ssig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt.

Erhaltene Verfahrensprodukte, die eine exocyclische Doppelbindung und/oder eine Doppelbindung in 10,11 Stellung tragen, und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt.

Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyl äther.

Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.

Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden, so dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien ausgeführt wird.

Die Verfahrensprodukte haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petrol äther, relativ unlöslich sind.

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wir kung. Zum Nachweis dessen wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p.o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy 2-äthyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahy dro-l 1 -bH-benzol[a]chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind [vgl.

Ann. N. Y. Acad. Sci. 96, 279 (1962)1. Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizemp findlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem B ewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke anti depressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem
Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin =100%).

Tabelle 1
Wirksamkeit in %
Verbindung der Wirksamkeit von Amitripylin l-Methyl-l0,1 l-dihydro-5-(3-methyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-hydrochlorid 140
1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] - cyclohepten-hydrochlorid 180
1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropy- liden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid 230
Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethan narkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5 mg/kg s. c.) die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die nur
Pilocarpin erhielten, ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen zeigten in diesem Test eine geringe oder nur mässige Salivationshemmung.

Tabelle 2
Salivations-
Verbindung (3 mg/kg i. v.) hemmung in % hemmung in % l-Methyl-l 0,1 1-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-hydrochlorid 50 l-Methyl-1J0, 1 1-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-hydrochlorid 40 1-Methyl-5-(3 -methylaminopropy liden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten hydrochlorid 60
Amitriptylin 96
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutigschen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen.

Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel
6,9 g 1-Methyl-5-(3-benzylmethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 15 ml trockenem Benzol gelöst und auf einmal mit 2,2 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die Temperatur steigt spontan auf ungefähr 600 C. Nach Stehenlassen über Nacht bei 200 C wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure, nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das
1 -Methyl-5-(3 -methylcarbäthoxy-aminopropyliden)-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten bleibt als dickes, gelbes Öl zurück.

6,9 g 1 -Methyl-5-(3-methylcarbäthoxyaminopropy- liden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 30 ml n-Butanol und 6,7 g Kaliumhydroxid werden unter Stickstoff und starkem Rühren 15 Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht. Das n-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Durch Behandeln der wässerigen, sauren Phase mit überschüssigem Kaliumcarbonat fällt das 1- Methyl -5- (3 - methylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten als Ö1 aus, das bei 1500 C unter 0,01 mm Hg destilliert. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 170-1800C (Gemisch der a- und p-Isomeren).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Methyl-5 (3 - benzylmethylaminopropyliden) - 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
22,2 g 1-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy- clohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 36,7 g eines dicken ÖIs, das in 100 mol äthanol gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird.

Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1 - Methyl - 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850 C.

5 g Magnesiumspäne werden mit 20 ml trockenem Äther überdeckt und mit 3 Tropfen Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhaft einsetzende Reaktion etwas abgeklungen ist, wird eine Lösung von 20 g 1-Chlor-3methoxy-propan in 100 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch gerade am Sieden gehalten wird. Anschliessend wird das Gemisch noch weitere 3 Stunden bei 450 C unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann mit Eiswasser gekühlt, tropfenweise im
Laufe einer Stunde mit einer Lösung von 17,7 g l-Me- thyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 100 ml trokkenem Äther versetzt und erneut 16 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erhitzt. Das Reaktions gemisch wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Sitherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1 -Methyl -5 -(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 112-113 C.

22 g 1-Methyl-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten und 200 ml einer 3 % igen äthanolischen Salzsäurelösung werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Rückstand wird nach Abtreiben des Äthanols in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, mit Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende l-Methyl-5-(3 - methoxypropyliden) - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten siedet bei 1500 C/0,01 mm Hg (Gemisch der a- und ss-Isomeren).

16,5 g 1 - Methyl-5-(3-methoxypropyliden)-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, auf - 100 C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 7,7 g Bortrichlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 10 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zu rückbleibende 1-Methyl - 5 - (3-chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten siedet bei 1450 C/0,01 mm Hg.

7,1 g 1 -Methyl-5-(3 -chlorpropyliden)-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten, 50 ml trockenes Xylol und 10 g Methylbenzylamin werden 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässerige, saure Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das ausfallende Öl mit Äther ausgeschüttelt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende, ölige 1 - Methyl -5- (3-benzylmethylaminopropyliden)-5H-di benzo[a,djcyclohepten siedet bei 1850 C/0,01 mm Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formeln EMI4.1 EMI4.2 oder von entsprechenden 10,1 1-Dihydroderivaten, in welchen Formeln R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln EMI4.3 oder ein 10,11-Dihydroderivat dieser Verbindungen, in welchen Formeln R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe darstellt, mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das erhaltene Carbamat hydrolysiert und decarboxyliert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -Methyl-5-(3-N-methyl-N'-benzyi- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten debenzyliert.