CH477458A - Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines - Google Patents
Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépinesInfo
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Description
Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines ayant la formule générale
EMI0001.0005
dans laquelle
EMI0001.0007
Ri <SEP> représente <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> de <SEP> chlore <SEP> ou
<tb> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> ;
<tb> R2 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> ;
<tb> R3 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> d'halogène, <SEP> en <SEP> particulier
<tb> un <SEP> atome <SEP> de <SEP> chlore, <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle, <SEP> alcoxy, <SEP> tri fluorom6thyle <SEP> ou <SEP> nitro, <SEP> en <SEP> particulier <SEP> en <SEP> position <SEP> 7,
<tb> et
<tb> Y <SEP> un <SEP> radical <SEP> aliphatique, <SEP> arylaliphatique <SEP> ou <SEP> cycloali phatique <SEP> qui <SEP> possède <SEP> une <SEP> double <SEP> liaison <SEP> en <SEP> a <SEP> par
<tb> rapport <SEP> à <SEP> l'atome <SEP> de <SEP> carbone <SEP> du <SEP> noyau <SEP> de <SEP> diazépine.
Ces nouvelles substances sont utiles thérapeutique- ment et conviennent comme .produits intermédiaires pour la préparation de produits à action thérapeutique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé de benzodiazépine ayant la for mule générale
EMI0001.0019
dans laquelle RI, R2 et R3 ont les significations indi quées ci-dessus et Y' représente un radical aliphatique, arylaliphatique ou cycloaliphatique qui possède au moins un atome die chlore en a et au moins un atome d'hydrogène en ss par rapport ;à l'atome de carbone du noyau de diazépine, avec du :
carbonate de lithium en présence d'un halogénure de lithium dans la diméthyl- formamide.
Comme halogénure de lithium, qui est présent en petite quantité, on utilise en particulier le bromure de lithium.
La réaction se manifeste par un dégagement de gaz carbonique qui permet de vérifier le cours de la ré action et de choisir une température de chauffage appro priée à chaque cas; en pratique, il y .a intérêt à chauf fer à la température minimum (80 à l20 ) donnant un bon dégagement de gaz carbonique;
une température trop élevée abaisse le rendement. Pour l'isolement, on sépare les sels minéraux, on évapore sous vide la di- méthylformaldéhy & , on dilue le résidu avec de l'eau, on essore le solide et le recristallise dans un solvant adéquat.
Ces dérivés éthyléniques présentent entre autres, dans leurs spectres IR, une bande N - H à 3400 cm-', une bande C = O à 1690 et une bande parfois double dans la région 1600 cm-1; ils peuvent éventuellement donner lieu à une N-chloration (bande C = O vers 1710--m-1, absence de N - H à 3400 cm -1) ou à une N-alkylation par un alkyle inférieur, en particulier le méthyle (bande C = O vers 1680 cm-1, absence de N - H à 3400 cm-1).
A partir de la chloro-7 cyclohexyl-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H - benzo [f] diazépine-1,4, on peut obtenir le composé de départ III par la suite de réaction suivante
EMI0002.0002
Puis, par enlèvement d'une molécule de HCl, on obtient le composé I cherché, que l'on peut éventuellement alkyler.
EMI0002.0003
Dans le tableau 1 qui suit, on trouvera un certain nombre de composés qui peuvent être préparés par le procédé suivant l'invention.
EMI0002.0008
EMI0002.0009
Les exemples suivants illustrent l'invention, FI; indi que le point de fusion mesuré au banc de Kofler. <I>Exemple 1:</I> Chloro-7 (cyclohexène-1' y1)-5 oxo-2 dihydro-2,31 H- benzo [f] diazépine-1,4 (4260 CB) Dans un flacon à trois cols, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre plongeant et d'un réfrigé- rant à reflux relié à un compte-bulles, on place 68 g de 4253 CB (chloro-7 (chloro-1' cyclohexyl)-5 oxo-2 di- hydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4),
34 g de carbonate de lithium et 17 g de bromure de lithium dans 340 ml de diméthylformamide anhydre.
On chauffe progressivement, avec agitation, jusqu'à début de dégagement de gaz carbonique (soit à environ 1000) et l'on maintient la température atteinte jusqu'à cessation de la réaction. On élève la température à 1101, et l'on maintient 15 minutes à cette température.
On laisse refroidir .et l'an essore les sels minéraux. On évapore le solvant sous vide et l'on reprend le résidu par de l'eau. On laisse cristalliser, on essore, on sèche et l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle.
Cristaux jaunes (47,5 g ; rendement 80 0/0) ; FI,<B>=</B> 207-208o.
<I>Exemple 2:</I> Nitro-7 (cyclohexène-1'y1)-5oxo-2 dihydro-2,3 1 H- benzo [f] diazépine-1,4 (44l6 CB) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le 4253 CB par du 4427 CB (nitro-7 (chloro-1' cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4) en quan tité équivalente. Cristaux jaunes Fk = 2290 (acétate d'éthyle). Rendement 70%.
<I>Exemple 3:</I> Chloro-7(cyclopentène-1'y1)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H- benzo [f] diazépine-1,4 (4310 CB) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le 4253 CB par du 4418 CB (chloro-5 (chloro-l' cyclo- pentényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine- 1,4) en quantité équivalente. Cristaux jaunes. Fk = 204 2050 (acétate d'éthyle). Rendement 38 '/o.
<I>Exemple 4:</I> Chloro-7(méthyl-1'propényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H- benzo [f] diazépine-1,4 (4422 CB) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le 4253 CB par du 4421 CB (chloro-7 (chloro-l' méthyl-1' propyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4) en quantité stochiométrique.
Cristaux jaune clair. FI, = 1680 (éther isopropylique). Rendement 30%. <I>Exemple 5:</I> Chloro-7 (cyclohexène-l'y1)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4261 CB) A une solution de 16,5 g de chloro-7 (cyclohexène-1' y1)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4260 CB) dans 120 ml de diméthylformamide sèche on ajoute 9,7 g de méthylate de sodium et l'on agite pendant une demi-heure. On refroidit par un bain d'eau et l'on ajoute lentement, avec agitation, une solution de 33,8 g d'iodure de méthyle dans 35 ml de diméthylformamide anhydre. La solution se colore en brun rougeâtre et il se forme un précipité.
On laisse 2 heures en agitation, puis on dilue avec un grand volume d'eau et l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore le sol vant sous vide. On cristallise le résidu dans un petit volume d'acétate d'éthyle. Cristaux jaune brun (9 g ; ren dement 52%); Fk = 144 .
<I>Exemple 6:</I> Chloro-7 (cyclopentène-1'y1)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4423 CB) On opère comme dans l'exemple 5 en remplaçant le 4260 CB par du chloro-7 (cyclopentène-1' y1)-5 oxo-2 di- hydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4310 CB) en quantité équimoléculaire. Cristaux jaune brun. FI ,= 150 (éther isopropylique). Rendement 50%.
Ces composés - qui possèdent une double liaison dans le .substituant Y en a par rapport à l'atome de car bone 5 du cycle de diazépine - montrent une prépondé- rance de l'activité myorelaxante par rapport, en particu lier, à l'activité anticonvulsivante qui est pratiquement nulle aux faibles doses.
Cette .propriété myorelaxante prépondérante permet d'envisager des applications thérapeutiques spéciales, le traitement des myalgies en particulier.
Le remplacement en R. du chlore par un groupement nitré renforce l'activité. L'introduction d'un groupement méthyle en R2 semble augmenter légèrement l'activité.
Enfin, le remplacement en Y du groupement cyclo- hexényle par le radical cyclopentényle diminue l'acti vité.
Le tableau 2 donne quelques valeurs pour quelques composés préparés par le procédé suivant l'invention.
EMI0003.0075
<I>Tableau <SEP> 2</I>
<tb> Tige <SEP> Actographie <SEP> Motricité
<tb> N <SEP> Traction <SEP> tournante <SEP> spontanée <SEP> spontanée <SEP> Combativité <SEP> Electrochoc <SEP> Pentétrazol <SEP> Exploration
<tb> du <SEP> composé <SEP> (souris) <SEP> (souris) <SEP> (souris) <SEP> (rat) <SEP> (rat) <SEP> (souris) <SEP> (souris) <SEP> (souris)
<tb> Dose <SEP> Effet <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E
<tb> 4260 <SEP> 10 <SEP> -40 <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> -35 <SEP> 100 <SEP> -35 <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -13
<tb> 25 <SEP> -40 <SEP> <B>25</B> <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> -47
<tb> 50 <SEP> <B><I>-65*</I></B> <SEP> 50 <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> <B>-59</B>
<tb> 100 <SEP> =95 <SEP> 100 <SEP> -30 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 90
<tb> 4416- <SEP> 5 <SEP> -60 <SEP> 5 <SEP> -10 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> -5
<tb> 10.
<SEP> -100 <SEP> 10 <SEP> -20 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0
<tb> 25 <SEP> -4.0 <SEP> 25 <SEP> -10 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -22
<tb> - <SEP> 50 <SEP> -90 <SEP> 50 <SEP> -30 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 70 <SEP> 50 <SEP> -24
<tb> 100 <SEP> -95 <SEP> 100 <SEP> -10 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 100
EMI0004.0000
Les épreuves pour rechercher l'action sur le système nerveux central furent conduites comme suit Les différents composés ont été .administrés à diffé- rentes doses à des lots de dix animaux (rats ou souris)
qui ont subi des épreuves mettant en évidence leur activité sur le système nerveux central. Les réponses aux diffé rentes épreuves sur les lots d'animaux traités ont tou jours été comparées à celles que l'on a obtenues sur des lots d'animaux témoins.
Les différentes épreuves utilisées ont été les sui vantes
EMI0004.0013
- <SEP> traction <SEP> (souris) <SEP> qui <SEP> met <SEP> en <SEP> évidence <SEP> l'action <SEP> de <SEP> relâ chement <SEP> sur <SEP> les <SEP> muscles <SEP> striés <SEP> ;
<tb> - <SEP> tige <SEP> tournante <SEP> (souris) <SEP> qui <SEP> met <SEP> en <SEP> évidence <SEP> l'effet <SEP> sur
<tb> l'équilibration <SEP> ;
<tb> -- <SEP> exploration <SEP> (souris) <SEP> qui <SEP> fait <SEP> appel <SEP> à <SEP> la <SEP> curiosité <SEP> de <SEP> la
<tb> souris;
<tb> - <SEP> actographie <SEP> spontanée <SEP> (souris) <SEP> et <SEP> motricité <SEP> spontanée
<tb> (rat), qui permettent de mettre en évidence l'action des produits sur la sphère psychomotrice, la souris présentant norma lement une mobilité très importante ,alors que le rat, au contraire, se déplace peu.
- Combativité (rat) Cette épreuve consiste à rendre .agressifs des groupes de deux rats mâles l'un par rapport à l'autre sous l'in fluence du passage d'un courant électrique de voltage réglable dans le plancher de la cage.
- Electrochoc (souris) En réglant le voltage et l'intensité du courant utilisé, on peut déterminer le pourcentage d'animaux traités et protégés par rapport à des témoins.
- Convulsions induites par le pentétrazol (souris) Le pentétrazol injecté à la dose de 100 à 125 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris détermine des cri ses convulsives violentes et mortelles qui peuvent être combattues par des composés à activité anticonvulsi- vante.
Dans le tableau 2, les chiffres précédés du signe (-) expriment des pourcentages d'inhibition par rapport à des lots d'animaux témoins; P indique la protection en pour-cent. Les doses sont exprimées en milligrammes par kilo d'animal et la voie d'administration a toujours été la voie orale.
En définitive, des .composés particulièrement impor tants seraient les suivants
EMI0004.0037
4260 <SEP> CB <SEP> Exemple <SEP> 1
<tb> 4261 <SEP> <SEP> <SEP> 5
<tb> 4416 <SEP> <SEP> <SEP> 2 La préparation des matières de départ utilisables dans le procédé suivant l'invention, qui est étrangère à l'objet du présent brevet, peut se faire en traitant un dérivé de benzodiazépine ayant la formule générale
EMI0004.0039
EMI0004.0040
R3 <SEP> représente <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical
<tb> alkyle <SEP> ;
<tb> R4 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> d'halogène, <SEP> en <SEP> particulier
<tb> un <SEP> atome <SEP> de <SEP> chlore, <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle, <SEP> alcoxy, <SEP> tri fluorométhyle <SEP> ou <SEP> nitro, <SEP> en <SEP> particulier <SEP> en <SEP> position <SEP> 7,
<tb> et
<tb> Y <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> à <SEP> chaîne <SEP> droite <SEP> ou <SEP> ramifiée, <SEP> un
<tb> radical <SEP> arylalkyle <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> cycloalkyle, avec un hypochlorite et en transposant éventuellement avec chauffage le chlore de la position 1 à la position l'. Des composés ayant la formule ci-dessus sont .décrits par exemple dans le brevet français No<B>1391752.</B>
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation de dérivés de benzo- diazépines ayant la formule générale EMI0004.0049 dans laquelle EMI0005.0000 Ri <SEP> représente <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> de <SEP> chlore <SEP> ou <SEP> un <tb> radical <SEP> alkyle <SEP> ; <tb> R. <SEP> un <SEP> .atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> ;<tb> R3 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> d'halogène, <SEP> un <SEP> radical <tb> alkyle, <SEP> alcoxy, <SEP> trifluorométhyle <SEP> ou <SEP> nitro, <SEP> et <tb> Y <SEP> un <SEP> radical <SEP> aliphatique, <SEP> arylaliphatique <SEP> ou <SEP> cycloali phatique <SEP> qui <SEP> possède <SEP> une <SEP> double <SEP> liaison <SEP> en <SEP> a <SEP> par <tb> rapport <SEP> à <SEP> l'atome <SEP> de <SEP> carbone <SEP> du <SEP> noyau <SEP> de <SEP> diazépine, caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé de benzo diazépine ayant la formule générale EMI0005.0003 dans laquelle R1,R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus et Y' représente .un radical aliphatique, aryl- aliphatique ou cycloaliphatique qui possède au moins un atome de chlore en a et au moins un atome .d'hydrogène en (3 par rapport à l'atome de carbone du noyau de di- azépine, ,avec du carbonate de lithium en présence d'un halogénure de lithium dans la diméthylformamide. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on alkyle un produit de réaction obtenu qui n'est pas substitué en position 1. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise une matière de départ de formule II dans laquelle R3 représente le chlore. 3. Procédé selon 1a revendication ou la sous-reven dication 2, caractérisé en ce qu'on utilise une matière de départ de formule II dans laquelle R3 se trouve en posi tion 7. 4.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ la chloro-7 (chloro-1' cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] benzodiazépine-1,4. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière :de départ la nitro-7 (chloro-1' cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] benzodiazépine-1,4. 6. Procédé selon la sous-revendication 4 ou 5, ca ractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ le dérivé 1-méthylé correspondant.7. Procédé selon la sous-revendication 4 ou 5, ca ractérisé en ce qu'on méthyle le produit de réaction obtenu.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| FR1391A FR1455048A (fr) | 1965-01-09 | 1965-01-09 | Composés de la série des benzodiazépines et leur préparation |
| CH21766A CH471137A (fr) | 1965-01-09 | 1966-01-07 | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines |
| FR12687A FR4429M (fr) | 1965-01-09 | 1966-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=27171909
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH88968A CH494765A (fr) | 1965-01-09 | 1966-01-07 | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines |
| CH88868A CH477458A (fr) | 1965-01-09 | 1966-01-07 | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CH88968A CH494765A (fr) | 1965-01-09 | 1966-01-07 | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH494765A (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957915A (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-18 | Biomeasure, Inc. | Benzodiazepine analogs |
-
1966
- 1966-01-07 CH CH88968A patent/CH494765A/fr not_active IP Right Cessation
- 1966-01-07 CH CH88868A patent/CH477458A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH494765A (fr) | 1970-08-15 |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |