CH620912A5 - - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés des benzodiazépines, leur préparation et leur application thérapeutique. 15 La famille des benzodiazépines a été décrite depuis de longues années, par exemple dans le brevet français N° 1497456, et l'action sur le système nerveux central de certains membres de cette famille a également été décrite.

La poursuite des études concernant les divers produits de ladite 20 famille et également de produits voisins a permis de mettre en évidence les propriétés spécifiques intéressantes de certaines sous-familles des benzodiazépines. C'est là l'objet de la présente invention.

La présente invention concerne la préparation de produits 25 nouveaux répondant à la formule :

H

30

de l'éthanolamine en présence de chlorhydrate d'amine tertiaire ou de chlorhydrate de méthyl-2 imidazole, puis que l'on fait réagir sur le produit obtenu le chlorhydrate d'un aminomalonate de dialkyle en milieu alcoolique et en présence d'acide acétique et, enfin, que l'imine obtenue est cyclisée par chauffage en milieu acide acétique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 signifie éthyle.

3. Procédé de préparation de nouvelles benzodiazépines de formule:

(I)

CH-COOR

Cl

- COOR

dans laquelle R1 est un radical alkyle en C1-C4 et R2 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore et le fluor, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur une orthoaminobenzophénone de formule:

35

dans laquelle Ri est un radical alkyle en C1-C4, de préférence éthyle, et R2 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore et le 40 fluor.

Les produits selon l'invention pourraient, en principe, être préparés en mettant en œuvre le procédé décrit antérieurement dans le brevet français N° 1497456; malheureusement, ce procédé ne permet pas l'obtention desdits produits avec un rendement et 45 une pureté acceptables si bien que, jusqu'à ce jour, on n'avait pas pu tester les propriétés pharmacologiques de ces produits.

Pour la préparation, avec un rendement élevé des produits selon l'invention, on peut utiliser l'un des deux procédés suivants :

Le premier procédé représenté dans le schéma 1 consiste à 50 fermer le cycle diazépinique par formation de la liaison amide 1-2.

( Voir tête de la page suivante)

A partir de la benzophénone convenablement substituée, on forme l'imine 1 par action de l'éthanolamine, de préférence en 55 excès et au reflux, en présence de chlorhydrate d'amine tertiaire ou de chlorhydrate de méthyl-2 imidazole.

Sur cette imine, on fait agir le chlorhydrate d'un aminomalonate de dialkyle dans un alcool et en présence d'acide acétique pour obtenir l'imine substituée 2.

60 Enfin, l'imine 2 est cyclisée en benzodiazépine par chauffage dans l'acide acétique.

Le deuxième procédé représenté dans le schéma 2 consiste à fermer le cycle diazépinique par formation de la liaison imine 4-5.

( Voir page suivante )

65

La première étape consiste à condenser sur une orthoaminobenzophénone le chlorure d'acide du N-carbobenzyloxyaminomalonate d'alkyle. La réaction est effectuée à une température

3

Schéma 1

620 912

Cl

Cl

H ,0 H-C^

CH-COOR

SC=N &

Schéma 2 0

C H CH OC-NH-CH-C-OR 6 5 2 „ ,

0 COC1

H

N~C

^ CH-COOR^

Cl

1 '

>^^c=0 K

CH-COOR

inférieure à 0°C, de préférence entre —20 et 0°C, et conduit à l'amide 3. Celui-ci en milieu acide (de préférence acide adétique ou acide bromhydrique en solution dans l'acétate d'éthyle) entre 20 et 50° C conduit au composé aminé 4. Ce dernier est cyclisé en benzodiazépine par chauffage dans l'acide acétique.

Exemple 1 :

Chloro-7 éthoxycarbonyl-3 (fluoro-2phényîj-5 oxo-2 dihydro-2,3 IH-benzodiazépine-l,4.

(R\= C2H5,R2 = F)

N° de code: CM 6912

620 912

4

a) (Amino-2 chloro-5phényl)-l-(fluoro-2phényl)-l aza-2 butène-1 ol-4

On chauffe à 135°C, durant 2 h, le mélange de 40 g de chlorhydrate de méthyl-2 imidazole et de 90 g d'amino-2 chloro-5 fluoro-2' benzophénone dans 240 ml d'éthanolamine. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'éther, lave la phase organique plusieurs fois avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité. L'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50.

On sépare ainsi 88 g de l'imine attendue. Fk: 105-110°C.

b) (Amino-2 chloro-5phényl)-l-(fluoro-2phényl)-! bis(éthoxy-carbonyl)-3,3 aza-2 propène-1

On porte au reflux pendant 6 h le mélange de 88 g du produit obtenu ci-dessus, 300 g de chlorhydrate d'aminomalonate d'éthyle et 60 ml d'acide acétique dans 2,3 1 d'éthanol absolu. On évapore sous vide l'alcool et l'acide acétique et reprend le résidu dans l'éther. On lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et sèche la solution sur sulfate de sodium. On évapore le solvant, puis Chromatographie sur colonne de silice en utilisant pour l'élution un mélange chloroforme/acétate d'éthyle 90/10.

On obtient ainsi une huile (64 g) que l'on utilise telle quelle pour la cyclisation.

Un échantillon recristallisé dans l'éther isopropylique présente un point de fusion de 119° C.

c) Composé de N° de code CM 6912

25 g de l'imine obtenue sous b), dissous dans 400 ml d'acide acétique, sont portés au reflux pendant 1 h. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave la solution avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après évaporation du solvant, on Chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange éther/acétate d'éthyle 80/20.

On obtient ainsi 9 g de benzodiazépine. Fk: 196°C.

Exemple 2:

Chloro-7 éthoxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 IH-benzodiazépine-l,4.

(Ri=C2H5) R2 = C1)

N° de code: CM 7101

a) Préparation du composé 3 Ri = C2H5,R2 = Cl

On met en suspension, dans 300 ml de chlorure de méthylène 52 g de benzyloxycarbonylaminomalonate de monoéthyle et refroidit à — 20° C. On ajoute lentement sous agitation 40 g de pentachlorure de phosphore, de façon que la température demeure entre — 15 et — 20° C. On ajoute ensuite, entre — 10 et — 20° C, 50 g d'amino-2 dichloro-2',5 benzophénone. L'addition terminée, on laisse remonter la température à 0° C, puis on ajoute 300 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10%. On agite à nouveau pendant 30 mn, puis on sépare la phase organique qui est lavée avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium.

On évapore le solvant à siccité et on obtient une huile (90 g) constituée par le composé 3 et qu'on utilise telle quelle pour l'étape suivante.

b) Préparation du composé 4 Ri=C2H5,R2=Cl

On dissout 69 g du composé ci-dessus dans 150 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute à une température comprise entre 0 et + 10°C une solution de 50 g d'acide bromhydrique gazeux dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On chauffe à 50° C jusqu'à fin du dégagement de gaz carbonique (environ 30 mn). On verse sous agitation le mélange réactionnel dans un mélange comprenant 60 ml d'ammoniaque concentré, 100 ml d'eau et 200 g de glace pilée. On extrait avec de l'éther, lave la solution éthérée trois fois avec de l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à 50° C sous vide, on triture le résidu avec 21 de pentane pour éliminer le bromure de benzyle formé au cours de la réaction.

Le résidu constitué par le composé 4 est utilisé tel quel pour l'étape de cyclisation.

c) Composé de N" de code CM 7101

Le composé 4 obtenu précédemment est repris dans 400 ml d'acide acétique et la solution est portée au reflux pendant 1 h. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'ammoniaque concentré additionné de 400 g de glace pilée. Il se sépare un solide que l'on essore, lave avec de l'eau, puis avec du pentane et recristallise dans le méthanol.

On obtient ainsi 23 g de benzodiazépine (CM 7101 ) Fk : 152° C.

En utilisant le même procédé, mais en remplaçant comme réactif dans la préparation du composé 3 le benzoyloxycarbonyl-aminomalonate de monoéthyle par le benzoyloxycarbonylamino-malonate de monométhyle, on prépare le produit de N° de code 7742 dans lequel R1 = CH3 et R2=Cl. Ce produit a une température de fusion Fk de 224° C.

Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central. On indique ci-après les divers tests auxquels ont été soumis les produits.

Dans tous les cas, les produits ont été administrés par voie orale.

1) Actographie spontanée

Les animaux sont placés dans des cages individuelles traversées par deux rayons qui viennent frapper deux cellules photo-électriques.

Au cours de leurs déplacements, les animaux (souris) interceptent les rayons et entraînent un enregistrement sur des compteurs à impulsions.

Les variations de la motilité des animaux traités s'expriment en % par rapport aux témoins; le signe — indique une diminution (en pourcentage) de la mobilité des sujets.

2) Epreuve de la traction

Elle consiste à observer si les animaux (souris) sont capables d'exécuter un rétablissement sur une tringle horizontale saisie par les pattes de devant.

Cette épreuve met en évidence un effet sédatif ou relaxant sur le muscle strié.

Les résultats sont exprimés en dose efficace 50 (DE50) qui est la dose (mg/kg) pour laquelle 50% des souris ne peuvent plus effectuer le rétablissement.

3) Epreuve de la tige tournante: équilibration

Des animaux (souris) normaux, placés sur une tige horizontale animée d'un mouvement de rotation, ne tombent pas.

Cette épreuve met en évidence les facultés d'équilibration de l'animal normal qui disparaissent ou sont diminuées chez les sujets rendus ataraxiques.

Les résultats sont exprimés en dose efficace 50 (DE50) qui est la dose (mg/kg) pour laquelle 50% des souris tombant lors du test.

Activité anticonvulsivante à l'égard du cardiazol

Administré par voie intrapéritonéale à la dose de 125 mg/kg, le pentylènetétrazole (ou cardiazol) entraîne chez 100% des souris traitées l'apparition de convulsions mortelles.

Les produits actifs administrés oralement préalablement au cardiazol s'opposent à l'apparition des convulsions et permettent éventuellement la survie des animaux d'expérience.

Les résultats sont exprimés en DE50, c'est-à-dire en dose (mg/kg) protégeant 50% des animaux.

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

620 912

Activité anticonvulsivante à l'égard de l'électrochoc

Un courant alternatif de 12,5 V est appliqué pendant 0,5 s au moyen d'électrodes cornéennes à des lots de 12 souris traitées 1 h auparavant par le produit à étudier. Les souris non traitées soumises à ce choc électrique font une convulsion de type tonique. 5 Pour les souris traitées, on note le nombre de souris qui ne font pas de convulsion et établit ainsi un pourcentage de protection à la convulsion.

Le résultat est fourni en dose efficace 50 (DE50) qui est la dose ]Q (en mg/kg) pour laquelle 50% des souris n'ont pas de convulsion.

Activité anxiolytique: test des quatre plaques

Le dispositif est une enceinte parallélépipédique dont le plancher est constitué de quatre plaques métalliques de surface égale. Entre chaque plaque, l'expérimentateur peut créer une 15 différence de potentiel qui correspond à un courant d'intensité 0,35 mA d'une durée de 0,2 s. Chaque fois qu'une souris passe d'une plaque sur l'autre, elle reçoit un choc électrique.

Les anxiolytiques provoquent une indifférence vis-à-vis de ces chocs électriques et, par suite, les souris traitées franchissent plus souvent les plaques que les souris témoins. Les souris, 45 mn après administration du produit à étudier, sont placées pendant 1 mn dans l'enceinte et on mesure le nombre des chocs reçus que l'on compare

à celui des chocs reçus par les témoins. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation du nombre des chocs reçus par les animaux traités par rapport aux animaux témoins (ce qui se traduit par un % d'effet pour une dose) ou en une dose seuil (DS) qui est la dose la plus faible produisant un effet significatif.

Toxicité

Enfin, pour certains produits, on a fourni la DLo en mg/kg (administration orale).

Les résultats obtenus dans ces différents tests sont rassemblés dans le tableau. Dans ce tableau, on a fait figurer à titre de produit de comparaison les résultats obtenus avec un produit voisin qui n'est pas cependant dans la famille de la présente invention; ce produit a reçu le N° de code CM 4279: c'est une benzodiazépine de formule I dans laquelle R1 est C2H5 et R2 est H.

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en médecine humaine pour le traitement des troubles neuropsychiques, tels que l'anxiété, les états dépressifs réactionnels et les névroses anxieuses.

Le principe actif sera présenté sous les formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou endorectale, par exemple gouttes, sirops, granules, cachets, gélules, suppositoires ou solutions injectables.

La posologie, variable suivant les affections à traiter, pourra varier de 2 à 100 mg par jour.

Tableau

Motricité

Action anticonvulsivante

Produit

Toxicité

Actographie

Traction

Equilibration

Cardiazol

Electrochoc

Anxiolyse

DLo, mg/kg •

■ DE50, mg/kg

DE50, mg/kg

DE50, mg/kg

DE50, mg/kg quatre plaques

Dose,

%

mg/kg

6912

>300

32

-23

10

5

0,6

12

DS 1

7101

>300

0,5

-58

6

6

0,75

12

DS 0,5

7442

>300

0,5

-57

5

8

0,4

32

DS 0,1

4279

>300

100

rien

100

>100

9

>500

DS 10

R

Claims (2)

1. 620 912

   2

   REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation de nouvelles benzodiazépines de formule: j{

   l

   CH - COOR

   du chlorure d'acide du N-carbobenzyloxyaminomalonate d'alkyle, cette réaction étant effectuée à une température inférieure à 0° C, puis on acidifie le milieu et on le porte à température comprise entre 20 et 50° C, puis on réalise la cyclisation du produit obtenu par chauffage en présence d'acide acétique.
2. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 signifie éthyle.

   dans laquelle R1 est un radical alkyle en C1-C4 et R2 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore et le fluor, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur une orthoaminobenzophénone de formule :