CH478140A

CH478140A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(2,3-b)-(1,4)-benzoxazepin-6(5H)-onen

Info

Publication number: CH478140A
Application number: CH1824066A
Authority: CH
Inventors: Guenther Dr Schmidt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1966-01-21
Filing date: 1966-12-20
Publication date: 1969-09-15
Also published as: NL6700852A; ES335806A2; DK112798B; NL129026C; SE321239B

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido [2, 3-b]-(1,4)-benzoxazepin-6 (5H)-onen
Ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-6-oxopyrido [2, 3-b]-1, 4-benzoxazepinen der Formel
EMI1.1     
 fallen, in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und R'Wasserstoff oder ein Halogenatom, einen Alkyl-oder Alkoxyrest oder die Acetylgruppe bedeuten, ist schon vorgeschlagen worden.



   Es wurde nun gefunden, dass die Herstellung einer Verbindung der Formel I (die nach der in den Chemical Abstracts verwendeten Nomenklatur besser als Pyrido [2, 3-b]-1, 4-benzoxazepin-6   (5H)-on    bezeichnet wird), in der R und R'die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, in direkter Weise und unter günstigen Reaktionsbedingungen dadurch gelingt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer Salicylsaure der Formel
EMI1.3     
 in Anwesenheit von   Phosphortrihalogeniden    oder Thionylhalogeniden, vorzugsweise in Anwesenheit organischer Lösungsmittel, wie z. B.

   Toluol, Dioxan oder Chlorbenzol,   zweckmässig    bei Temperaturen von 0-150% C zu einer Zwischenverbindung der Formel
EMI1.4     
 umsetzt und   diese Zwischenverbindung,    die nicht notwendigerweise isoliert zu werden braucht,   zweckmässig    nach Entfernung der nicht umgesetzten   Phoghortrihalo-    genide oder Thionylhalogenide, bei Temperaturen zwischen 20 und   100 C    in Anwesenheit einer starken Base   zweckmassig 1-bis Sfachen stochiometrischen    Menge einer wässrigen Lauge oder einer   Alkoholatlosung,    zum Ring schliesst.



     Überraschenderweise verläuft diese    Ringschlussreaktion bereits bei   Temperaturen    von   20-100 C, wahrend    zum Ringschluss von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, Temperaturen von mehr als   150 C    nötig sind. Die   erfindungsgemäss    hergestellten Produkte fallen direkt in grosser Reinheit und guter Gesamtausbeute an. 



   Die Zwischenverbindung IV   lässt    sich   gewunschten-    falls dadurch isolieren, dass man zunächst durch Eindampfen die nicht umgesetzten Phosphorhalogenide oder Thionylhalogenide entfernt, den   Rijckstand    in einer   wassrigen Alkalilosung lost,    die Lösung mit z. B. Chloroform   auswäscht    und aus ihr durch Ansäuern, so z. B. durch Einleiten von Kohlensäure, die Zwischenverbindung IV ausfällt.



   Wird auf die Isolierung des Zwischenproduktes verzichtet, so empfiehlt es sich lediglich, nach der Entfernung der Phosphortrihalogenide oder der   Thionylhaloge-    nide z. B. durch Einengen im Vakuum, und nach der Zugabe der 1-bis 5fachen stöchiometrischen Menge einer Lauge, die Lösung durch Ausschütteln mit z. B.



  Chloroform und/oder durch Zusatz von Aktivkohle von etwaigen Verunreinigungen zu befreien. Wird   diese    gereinigte Lösung leicht erwärmt, so entsteht unter Ring  schluss    in guter   Ausbaute    und hoher Reinheit das   ge-    wunschte Endprodukt der Formel   I.   



   Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie stark antipyretisch, antiphlogistisch, analgetisch, sedativ und antikonvulsiv wirksam.



   Beispiel I a)   2-Chlor-3-    (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino) -pyridin 7,1 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-methylamino-pyridin und 7.6 g (0,055 Mol) Salicylsàure werden in 100 ml ab  solutem    Dioxan gelöst und auf   76 C erwarmt.    Hierzu wird eine   Losung von    4, 7 ml (0,   065    Mol) Thionylchlorid in 20   mI    absolutem Dioxan zugetropft und das Erhitzen 45 Minuten lang bei 80 C und 30 Minuten lang bei 90 C fortgesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Natronlauge gelöst und   diese Lösung    mit Chloroform ausgewaschen. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle auf   40 C erwärmt    und filtriert. In das Filtrat wird   Kohlendioxydgas    eingeleitet.

   Der   auscefallene Niederschlag    wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der   olige Ruckstand    wird nach   mehrtägigem    Stehen kristallin. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Cyclohexan bei 103  105 C.    Ausbeute 9, 8   g (75%    der Theorie).



     Analyse    : C10H11ClN2O2 (262, 7) Ber.: C 59,43% H 4,22% N 10,67% Cl 13,50% Gef.: C 59,70% H 4,31% N 10,60% Cl 13,47% b) 2, 0   g    (0,   0076    Mol) des gemàss la) erhaltenen 2 -Chlor-3- (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridins werden in einer   Lö. sung    von 0, 64 g (0,   016    Mol) Atznatron in 40 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird 1 Stunde bei   80 C geriihrt.

   Wahrend    dieser Zeit scheiden sich 1, 3 g   (76%    der Theorie) 5-Methyl-pyrido [2,   3-b]- (1, 4)-    -benzoxazepin-6   (5H)-on    vom Schmelzpunkt   137-139 C    ab. c) 2, 0 g 2-Chlor-3-(N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridin werden mit 0, 6 g 95%igem Kaliummethylat in 50 ml Athanol 45 Minuten unter   Rückfluss    erhitzt.



  Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit   Chloroform/Wasser geschuttelt.    Die Chloroformphase wird mit Aktivkohle erwärmt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1, 5 g   (87%    der Theorie) der Verbindung des Beispiels lb) vom Schmelzpunkt 137-139 C.



   Beispiel 2
4, 0   g    (0,   029    Mol) Salicylsaure und   3, 7    g (0,   026    Mol) 2-Chlor-3-methylamino-pyridin werden in 100 ml absolutem Dioxan gelöst und auf 76 C erwärmt. Zu dieser   Lö-    sung tropft man eine Lösung von 2, 54 ml (0,   035    Mol) Thionylchlorid in 10 ml absolutem Dioxan. Man erwärmt 45 Minuten bei 80 C und 30 Minuten bei   90 C,    engt im Vakuum ein und   lest    den   Rückstand    in einer Lösung von 1, 6 g Ätznatron in 100 ml Wasser. Diese Lösung wird mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wird bei   40 C    mit Aktivkohle gerührt und filtriert.

   Das Filtrat wird 1 Stunde bei   80 C gerührt,    wobei 3, 5 g (60% der Theorie) an 5-Methyl-pyrido [2,   3-b]- (1,    4)-benzoxazepin-6   (5H)-on    vom Schmelzpunkt   137-139 C    auskristallisieren.



   Beispiel 3
Nach der Methode des Beispiels 2 wurde aus 5  -Chlorsalicylsäure    und 2-Chlor-3-methylamino-pyridin in   56% ier    Ausbeute das 5-Methyl-8-chlor-pyrido [2, 3-b] - (1, 4)-benzoxazepin-6   (5H)-on    vom Schmelzpunkt 181  183 C    (aus Athanol) gewonnen.



   Beispiel 4
Nach der Methode des Beispiels 2 wurde aus o-Kresotinsäure und 2-Chlor-3-methylamino-pyridin in   42%-    iger Ausbeute das 5, 10-Dimethyl-pyrido [2,   3-b]- (1,    4) -benzoxazepin-6   (5H)-on    vom Schmelzpunkt   149-150 C    (aus Isopropanol umkristallisiert) hergestellt.



   Nach der Methode des Beispiels 2 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt : 5-Methyl-8-tert. butyl-pyrido [2,   3-b- (1,    4)-benzoxazepin -6   (5H)-on.    Schmelzpunkt : 141-143 C (aus Benzin).



  5-Methyl-9-methoxy-pyrido [2, 3-b]-(1, 4)-benzoxazepin -6   (5H)-on. Schmelzpunkt : 150-1510C    (aus Wasser).



  5-Methyl-8-acetyl-pyrido [2, 3-b]- (1, 4)-benzoxazepin-6   (5H)-on.    Schmelzpunkt :   186-188 C    (aus Aceton).



  5,8-Dimethyl-pyrido[2,3-b]-(1,4)-benzoxazepin-6(5H)-on.



  Schmelzpunkt: 131-133 C (aus wässrigem Äthanol).



  5, 9-Dimethyl-pyrido [2, 3-b]-(1, 4)-benzoxazepin-6 (5 H)-on.



  Schmelzpunkt :   138-139 C    (aus wässrigem Äthanol).



  5-Athyl-pyrido [2,   3-b]- (1,    4)-benzoxazepin-6   (5H)-on.   



  Schmelzpunkt :   111-112 C    (aus Cyclohexan).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrido [2, 3-b]- (1, 4) -benzoxazepin-6 (5H)-onen der Formel EMI2.1 in der R einen Alkylrest, R'Wasserstoff oder Halogen, einen Alkyl-oder Alkoxyrest oder die Acetylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halogen-3 -amino-pyridin der Formel EMI3.1 in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer Salicylsaure der Formel EMI3.2 in Anwesenheit von Phosphortrihalogeniden oder Thionylhalogeniden, zu einer Verbindung der Formel EMI3.3 umgesetzt, und diese Zwischenverbindung bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C in Gegenwart einer starken Base ringgeschlossen wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Ringschluss des Zwischenproduktes als starke Base eine wässrige Lauge verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man beim Ringschlúss des Zwischenproduktes als starke Base eine Alkoholatlösung verwendet.