Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido [2, 3-b]-(1,4)-benzoxazepin-6 (5H)-onen
Ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-6-oxopyrido [2, 3-b]-1, 4-benzoxazepinen der Formel
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fallen, in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und R'Wasserstoff oder ein Halogenatom, einen Alkyl-oder Alkoxyrest oder die Acetylgruppe bedeuten, ist schon vorgeschlagen worden.
Es wurde nun gefunden, dass die Herstellung einer Verbindung der Formel I (die nach der in den Chemical Abstracts verwendeten Nomenklatur besser als Pyrido [2, 3-b]-1, 4-benzoxazepin-6 (5H)-on bezeichnet wird), in der R und R'die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, in direkter Weise und unter günstigen Reaktionsbedingungen dadurch gelingt, dass man eine Verbindung der Formel
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in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer Salicylsaure der Formel
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in Anwesenheit von Phosphortrihalogeniden oder Thionylhalogeniden, vorzugsweise in Anwesenheit organischer Lösungsmittel, wie z. B.
Toluol, Dioxan oder Chlorbenzol, zweckmässig bei Temperaturen von 0-150% C zu einer Zwischenverbindung der Formel
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umsetzt und diese Zwischenverbindung, die nicht notwendigerweise isoliert zu werden braucht, zweckmässig nach Entfernung der nicht umgesetzten Phoghortrihalo- genide oder Thionylhalogenide, bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C in Anwesenheit einer starken Base zweckmassig 1-bis Sfachen stochiometrischen Menge einer wässrigen Lauge oder einer Alkoholatlosung, zum Ring schliesst.
Überraschenderweise verläuft diese Ringschlussreaktion bereits bei Temperaturen von 20-100 C, wahrend zum Ringschluss von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, Temperaturen von mehr als 150 C nötig sind. Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte fallen direkt in grosser Reinheit und guter Gesamtausbeute an.
Die Zwischenverbindung IV lässt sich gewunschten- falls dadurch isolieren, dass man zunächst durch Eindampfen die nicht umgesetzten Phosphorhalogenide oder Thionylhalogenide entfernt, den Rijckstand in einer wassrigen Alkalilosung lost, die Lösung mit z. B. Chloroform auswäscht und aus ihr durch Ansäuern, so z. B. durch Einleiten von Kohlensäure, die Zwischenverbindung IV ausfällt.
Wird auf die Isolierung des Zwischenproduktes verzichtet, so empfiehlt es sich lediglich, nach der Entfernung der Phosphortrihalogenide oder der Thionylhaloge- nide z. B. durch Einengen im Vakuum, und nach der Zugabe der 1-bis 5fachen stöchiometrischen Menge einer Lauge, die Lösung durch Ausschütteln mit z. B.
Chloroform und/oder durch Zusatz von Aktivkohle von etwaigen Verunreinigungen zu befreien. Wird diese gereinigte Lösung leicht erwärmt, so entsteht unter Ring schluss in guter Ausbaute und hoher Reinheit das ge- wunschte Endprodukt der Formel I.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie stark antipyretisch, antiphlogistisch, analgetisch, sedativ und antikonvulsiv wirksam.
Beispiel I a) 2-Chlor-3- (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino) -pyridin 7,1 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-methylamino-pyridin und 7.6 g (0,055 Mol) Salicylsàure werden in 100 ml ab solutem Dioxan gelöst und auf 76 C erwarmt. Hierzu wird eine Losung von 4, 7 ml (0, 065 Mol) Thionylchlorid in 20 mI absolutem Dioxan zugetropft und das Erhitzen 45 Minuten lang bei 80 C und 30 Minuten lang bei 90 C fortgesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Natronlauge gelöst und diese Lösung mit Chloroform ausgewaschen. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle auf 40 C erwärmt und filtriert. In das Filtrat wird Kohlendioxydgas eingeleitet.
Der auscefallene Niederschlag wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der olige Ruckstand wird nach mehrtägigem Stehen kristallin. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Cyclohexan bei 103 105 C. Ausbeute 9, 8 g (75% der Theorie).
Analyse : C10H11ClN2O2 (262, 7) Ber.: C 59,43% H 4,22% N 10,67% Cl 13,50% Gef.: C 59,70% H 4,31% N 10,60% Cl 13,47% b) 2, 0 g (0, 0076 Mol) des gemàss la) erhaltenen 2 -Chlor-3- (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridins werden in einer Lö. sung von 0, 64 g (0, 016 Mol) Atznatron in 40 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird 1 Stunde bei 80 C geriihrt.
Wahrend dieser Zeit scheiden sich 1, 3 g (76% der Theorie) 5-Methyl-pyrido [2, 3-b]- (1, 4)- -benzoxazepin-6 (5H)-on vom Schmelzpunkt 137-139 C ab. c) 2, 0 g 2-Chlor-3-(N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridin werden mit 0, 6 g 95%igem Kaliummethylat in 50 ml Athanol 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform/Wasser geschuttelt. Die Chloroformphase wird mit Aktivkohle erwärmt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1, 5 g (87% der Theorie) der Verbindung des Beispiels lb) vom Schmelzpunkt 137-139 C.
Beispiel 2
4, 0 g (0, 029 Mol) Salicylsaure und 3, 7 g (0, 026 Mol) 2-Chlor-3-methylamino-pyridin werden in 100 ml absolutem Dioxan gelöst und auf 76 C erwärmt. Zu dieser Lö- sung tropft man eine Lösung von 2, 54 ml (0, 035 Mol) Thionylchlorid in 10 ml absolutem Dioxan. Man erwärmt 45 Minuten bei 80 C und 30 Minuten bei 90 C, engt im Vakuum ein und lest den Rückstand in einer Lösung von 1, 6 g Ätznatron in 100 ml Wasser. Diese Lösung wird mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wird bei 40 C mit Aktivkohle gerührt und filtriert.
Das Filtrat wird 1 Stunde bei 80 C gerührt, wobei 3, 5 g (60% der Theorie) an 5-Methyl-pyrido [2, 3-b]- (1, 4)-benzoxazepin-6 (5H)-on vom Schmelzpunkt 137-139 C auskristallisieren.
Beispiel 3
Nach der Methode des Beispiels 2 wurde aus 5 -Chlorsalicylsäure und 2-Chlor-3-methylamino-pyridin in 56% ier Ausbeute das 5-Methyl-8-chlor-pyrido [2, 3-b] - (1, 4)-benzoxazepin-6 (5H)-on vom Schmelzpunkt 181 183 C (aus Athanol) gewonnen.
Beispiel 4
Nach der Methode des Beispiels 2 wurde aus o-Kresotinsäure und 2-Chlor-3-methylamino-pyridin in 42%- iger Ausbeute das 5, 10-Dimethyl-pyrido [2, 3-b]- (1, 4) -benzoxazepin-6 (5H)-on vom Schmelzpunkt 149-150 C (aus Isopropanol umkristallisiert) hergestellt.
Nach der Methode des Beispiels 2 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt : 5-Methyl-8-tert. butyl-pyrido [2, 3-b- (1, 4)-benzoxazepin -6 (5H)-on. Schmelzpunkt : 141-143 C (aus Benzin).
5-Methyl-9-methoxy-pyrido [2, 3-b]-(1, 4)-benzoxazepin -6 (5H)-on. Schmelzpunkt : 150-1510C (aus Wasser).
5-Methyl-8-acetyl-pyrido [2, 3-b]- (1, 4)-benzoxazepin-6 (5H)-on. Schmelzpunkt : 186-188 C (aus Aceton).
5,8-Dimethyl-pyrido[2,3-b]-(1,4)-benzoxazepin-6(5H)-on.
Schmelzpunkt: 131-133 C (aus wässrigem Äthanol).
5, 9-Dimethyl-pyrido [2, 3-b]-(1, 4)-benzoxazepin-6 (5 H)-on.
Schmelzpunkt : 138-139 C (aus wässrigem Äthanol).
5-Athyl-pyrido [2, 3-b]- (1, 4)-benzoxazepin-6 (5H)-on.
Schmelzpunkt : 111-112 C (aus Cyclohexan).
Process for the preparation of new pyrido [2, 3-b] - (1,4) -benzoxazepine-6 (5H) -ones
A process for the preparation of new 5, 6-dihydro-6-oxopyrido [2, 3-b] -1, 4-benzoxazepines of the formula
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in which R is a straight-chain or branched alkyl radical and R 'is hydrogen or a halogen atom, an alkyl or alkoxy radical or the acetyl group, has already been proposed.
It has now been found that the preparation of a compound of the formula I (which, according to the nomenclature used in the Chemical Abstracts, is better referred to as pyrido [2,3-b] -1,4-benzoxazepin-6 (5H) -one) in which R and R 'have the meanings mentioned at the outset, in a direct manner and under favorable reaction conditions it is possible to obtain a compound of the formula
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in which Hal represents a halogen atom, with a salicylic acid of the formula
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in the presence of phosphorus trihalides or thionyl halides, preferably in the presence of organic solvents, such as. B.
Toluene, dioxane or chlorobenzene, expediently at temperatures of 0-150% C to form an intermediate compound of the formula
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and this intermediate compound, which does not necessarily need to be isolated, expediently after removing the unreacted phoghortrihalides or thionyl halides, at temperatures between 20 and 100 ° C. in the presence of a strong base, expediently 1 to 5 times the stoichiometric amount of an aqueous alkali or an alcoholate solution , closes in the ring.
Surprisingly, this ring-closing reaction already takes place at temperatures of 20-100 ° C., whereas temperatures of more than 150 ° C. are necessary for ring-closing compounds in which R is a hydrogen atom. The products produced according to the invention are obtained directly in great purity and good overall yield.
The intermediate compound IV can, if desired, be isolated by first removing the unreacted phosphorus halides or thionyl halides by evaporation, dissolving the residue in an aqueous alkali solution, treating the solution with z. B. washes out chloroform and from it by acidification, so z. B. by introducing carbonic acid, the intermediate compound IV precipitates.
If the intermediate product is not isolated, it is only advisable, after removal of the phosphorus trihalides or the thionyl halides, for. B. by concentration in vacuo, and after the addition of 1 to 5 times the stoichiometric amount of an alkali, the solution by shaking with z. B.
To free chloroform and / or by adding activated carbon of any impurities. If this purified solution is warmed up slightly, the desired end product of the formula I is created under ring closure in good construction and high purity.
The new compounds have valuable therapeutic properties, in particular they are strongly antipyretic, antiphlogistic, analgesic, sedative and anticonvulsant.
Example I a) 2-chloro-3- (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino) pyridine 7.1 g (0.05 mol) 2-chloro-3-methylamino-pyridine and 7.6 g (0.055 mol) Salicylic acid is dissolved in 100 ml of absolute dioxane and heated to 76 ° C. A solution of 4.7 ml (0.065 mol) of thionyl chloride in 20 ml of absolute dioxane is added dropwise to this, and heating is continued for 45 minutes at 80.degree. C. and 30 minutes at 90.degree. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in dilute sodium hydroxide solution and this solution is washed out with chloroform. The aqueous phase is heated to 40 ° C. with activated charcoal and filtered. Carbon dioxide gas is introduced into the filtrate.
The resulting precipitate is taken up in chloroform, the solution is treated with activated charcoal and evaporated in vacuo. The oily residue becomes crystalline after standing for several days. After recrystallization from ethyl acetate / cyclohexane, it melts at 103 105 ° C. Yield 9.8 g (75% of theory).
Analysis: C10H11ClN2O2 (262, 7) Calculated: C 59.43% H 4.22% N 10.67% Cl 13.50% Found: C 59.70% H 4.31% N 10.60% Cl 13.47% b) 2.0 g (0.0076 mol) of the 2-chloro-3- (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino) pyridine obtained according to la) are in a solution. Solution of 0.64 g (0.016 mol) of caustic soda dissolved in 40 ml of water. This solution is stirred at 80 ° C. for 1 hour.
During this time, 1.3 g (76% of theory) of 5-methyl-pyrido [2, 3-b] - (1, 4) - -benzoxazepin-6 (5H) -one with a melting point of 137-139 ° C. separate out . c) 2.0 g of 2-chloro-3- (N-methyl-2'-hydroxy-benzoylamino) pyridine are refluxed with 0.6 g of 95% potassium methylate in 50 ml of ethanol for 45 minutes.
After evaporation in vacuo, the residue is shaken with chloroform / water. The chloroform phase is heated with activated charcoal, filtered and evaporated in vacuo. 1.5 g (87% of theory) of the compound of Example Ib) with a melting point of 137-139 ° C. are obtained.
Example 2
4.0 g (0.029 mol) of salicylic acid and 3.7 g (0.026 mol) of 2-chloro-3-methylamino-pyridine are dissolved in 100 ml of absolute dioxane and heated to 76.degree. A solution of 2.54 ml (0.035 mol) of thionyl chloride in 10 ml of absolute dioxane is added dropwise to this solution. The mixture is heated for 45 minutes at 80 ° C. and 30 minutes at 90 ° C., concentrated in vacuo and the residue is read in a solution of 1.6 g of caustic soda in 100 ml of water. This solution is washed with chloroform. The aqueous phase is stirred at 40 ° C. with activated charcoal and filtered.
The filtrate is stirred for 1 hour at 80 ° C., 3.5 g (60% of theory) of 5-methyl-pyrido [2, 3-b] - (1, 4) -benzoxazepin-6 (5H) -one from Crystallize melting point 137-139 ° C.
Example 3
Using the method of Example 2, 5-methyl-8-chloro-pyrido [2, 3-b] - (1, 4) - was obtained from 5-chlorosalicylic acid and 2-chloro-3-methylamino-pyridine in 56% yield benzoxazepin-6 (5H) -one of melting point 181 183 C (from ethanol) obtained.
Example 4
Using the method of Example 2, o-cresotinic acid and 2-chloro-3-methylamino-pyridine were converted into 5, 10-dimethyl-pyrido [2,3-b] - (1,4) -benzoxazepine in 42% yield -6 (5H) -one with a melting point of 149-150 ° C. (recrystallized from isopropanol).
The following compounds were also prepared using the method of Example 2: 5-methyl-8-tert. butyl-pyrido [2,3-b- (1,4) -benzoxazepine -6 (5H) -one. Melting point: 141-143 C (from gasoline).
5-methyl-9-methoxy-pyrido [2,3-b] - (1,4) -benzoxazepine -6 (5H) -one. Melting point: 150-1510C (from water).
5-methyl-8-acetyl-pyrido [2,3-b] - (1,4) -benzoxazepin-6 (5H) -one. Melting point: 186-188 C (from acetone).
5,8-dimethyl-pyrido [2,3-b] - (1,4) -benzoxazepin-6 (5H) -one.
Melting point: 131-133 C (from aqueous ethanol).
5, 9-Dimethyl-pyrido [2, 3-b] - (1, 4) -benzoxazepin-6 (5 H) -one.
Melting point: 138-139 C (from aqueous ethanol).
5-ethyl-pyrido [2,3-b] - (1,4) -benzoxazepin-6 (5H) -one.
Melting point: 111-112 C (from cyclohexane).