CH478754A - Verfahren zur Herstellung von 5-aminomethylierten 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten-Derivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   5-aminomethylierten      5DDibenzola, d] cyclohepten-Derivaten   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   5-aminomethylierten      5H-Diben-      zo [a, d] cycloheptenen    und 10, 11-Dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptenen der Formel :
EMI1.1     
 worin R eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen darstellt, sowie von Säure-Additionssalzen davon. Die gestrichelte Linie in Formel I bedeutet, dass die Verbin dungen an den betreffenden Stellungen gesättigt oder ungesättigt sein können.



   Verbindungen gemäss Formel I sowie deren   Säure-   
Additionssalze zeigen pharmakologische Eigenschaften, welche auf Verwendbarkeit als Antidepressiva schliessen lassen und welche bekannten Verbindungen dieser Wir kungsrichtung überlegen sind.



   Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Wirkungs vergleich zwischen dem erfindungsgemässen 5   Aminomethyl-11-methyl-5H-dibenzo [a, d]-cyclohepten-   
Hydrochlorid und   5-Aminomethyl-10,      11-dihydro-11-       methyl-5H-dibenzo      [a,    d]-cyclohepten-Hydrochlorid einerseits und dem als Antidepressivum bekannten Dibenzepin-Hydrochlorid anderseits. Als Mass für die antidepressive Wirkung wird diejenige Wirkstoffmenge (in mg/kg i. p.) angegeben, welche an der Ratte die durch 60 Minuten später verabreichtes Tetrabenazin (10 mg/kg i. p.) hervorgerufene Haltestarre (Katalepsie) bei   50 ouzo    der Versuchstiere auf weniger als 30 Sekunden herabsetzt (ED 50).

   Zur Beurteilung des therapeutischen Index'sind in der Tabelle auch die oralen   Toxizitäten    bei der Maus als DL 50 angegeben. 



     Sabelle   
EMI2.1     

  <SEP> Toxizität <SEP> Antitetrabenazin  <SEP> W <SEP> i <SEP> r <SEP> k <SEP> s <SEP> t <SEP> o <SEP> f <SEP> f <SEP>    (Maus)    <SEP> Wirkung <SEP> (Ratte)
<tb>  <SEP> DL <SEP>    50    <SEP>    mg/kg    <SEP>    p.    <SEP> o. <SEP> ED <SEP> 50 <SEP>    mg/kg    <SEP> i. <SEP> p.
<tb>



     5-Aminomethylz <SEP> methyl-5H-dibenzo    <SEP> 
<tb>   (api)    <SEP> cyclohepten-Hydrochlorid <SEP> 240 <SEP>    17    <SEP> 
<tb>   5-jUminomathyl-10, <SEP> 11-dihydro-11-meth. <SEP> yl-    <SEP> 
<tb>   5H <SEP> dibenzo <SEP> [a, <SEP> d] <SEP> cyclohepten-Hydrochlorid <SEP> 420    <SEP> 16
<tb>   Dibenzepm-Hydrochlorid    <SEP> 225 <SEP>    25    <SEP> 
<tb> 
Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten durch Reduktion von 5-Cyano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen oder 5-Cyano-10,   11-dihydro-5H-dibenzo [a,    cycloheptenen der Formel.
EMI2.2     
 worin R die genannte Bedeutung hat. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit komplexen Hydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid.

   Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel wird vorteilhaft in Aether und in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid gearbeitet.



   Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen entsprechend Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Toluolsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, gewonnen und verwendet werden.



   Beispiel 1
Zu 2, 05 g Lithiumaluminiumhydrid und 7, 0 g Aluminiumchlorid in 150 ml Aether werden unter Rühren 10, 8 g   5-Cyano-11-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten    (Smp. 144-145  C) portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird hierauf sorgfältig mit Wasser zerstört, und das Reaktionsgemisch wird viermal mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherauszüge werden mit Wasser gewaschen, mit   Natriumsul-    fat getrocknet und eingedampft.

   Man erhält 9,35 g (85 % der Theorie) 5-Aminomethyl-11-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, welches durch Behandeln mit   15  /0iger äthanolischer Salzsäure    in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das erhaltene   5-Aminomethyl-11-    methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-Hydrochlorid zeigt nach Kristallisation aus Methanol/Aether die Gestalt von farblosen Nadeln und einen Schmelzpunkt von   234-235  C.   



   Beispiel 2
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1, 45 g Lithiumaluminiumhydrid und   5,    1 g Aluminiumchlorid und ausgehend von 8, 0 g   5-    Cyano-10,   11-dihydro-11-methyl-SH-dibenzo    [a, d] cyclohepten (Smp.   167-169  C), erhalt    man 7, 75 g   (95 O/o    der Theorie) S-Aminomethyl-10,   11-dihydro-11-methyl-      5H-dibenzo [a, d] cyclohepten    welches wie in Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt wird.

   Das erhaltene   5-    Aminomethyl-10,   11-dihydro-11-methyl-5H-dibenzo [a,    d] cyclohepten-Hydrochlorid zeigt nach Kristallisation aus Methanol/Aether die Gestalt von farblosen Nadeln und einen Schmelzpunkt von 248-251    C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-aminomethylierten SH-dibenzo [a, d] cycloheptenen und 10, 11-Dihydro-SHdibenzo [a, d] cycloheptenen der Formel : EMI3.1 worin R eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen darstellt, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Cyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten oder 5-Cyano-10, 11-dihydro-SH-di- benzo [a, d] cyclohepten der Formel : EMI3.2 worin R die genannte Bedeutung hat,-reduziert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes isoliert.