CH478825A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher   Rr    ein Halogenatom, die   Nitro- oder    die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,   R9    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R2 und   R5    die   o-,      oder    p-Stellung einnehmen.   Rl    kann als Halogenatom das Chlor-, Fluoroder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R1,   R2    oder   R5    können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-,   Athoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die   2,2-Dimethyl-    propoxygruppe und R1 als niedere Alkylthiogruppe z.

   B. die Methylthio-,   Athylthio-,    Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sekt. Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die   2,2-Dimethyl-    propylthiogruppe bedeuten.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher X1,   X2    und X3 Wasserstoff oder Acylreste einer organischen Säure,   und,      R2    sowie   R5    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,   cyclisiert    und Verbindungen, in denen X1,   X,    und   X8    Acylreste bedeuten, gleichzeitig hydrolysiert.



   X1, X2 und Xs können je als Acylrest einer Carbonsäure z. B. den Acetyl- oder Benzoylrest sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen.



  Falls X1 und/oder   X9    je den Acylrest einer Carbonsäure sind bzw. ein Acylrest ist und   Xs    ein Wasserstoffatom oder der Acylrest einer Carbonsäure ist, eignen sich als Kondensationsmittel insbesondere Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ferner Erdalkalimetallhydroxyde, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyden entsprechen. Diese Kondensationsmittel werden zweckmässig in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel eingesetzt, beispielsweise in Wasser oder in einem niederen Alkanol, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Ein weiteres Kondensationsmittel, welches verwendet werden kann, ist Phosphoroxychlorid; man verwendet es vorzugsweise, wenn X1,   X2    und   X3    Wasserstoffatome sind.



   Eine Gruppe von Ausgangsverbindungen der Formel II erhält man beispielsweise wie folgt: Man geht von Phenylglyoxim aus, das im Benzolring durch die Reste R1,   R.2    und   R8    substituiert ist, und setzt dieses mit Chlor in Eisessig zu einem entsprechenden Phenylchlorglyoxymderivat um, das mit Benzoylchlorid in abs. Benzol das entsprechende O'-Benzoyl-l-chlor 2-phenyl-glyoximderivat liefert; die erhaltene l-Chlorverbindung wird mit 6-n. Ammoniak unter Abspaltung von Chlorwasserstoff in das O-Benzoyloxim des Phenylglyoxylamidoxims übergeführt, welches im Benzolring durch die Reste R1, R2 und R3 substituiert ist.



   Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50-6000 mg.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60-90 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen   Überzügen    können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole, z. B. Carbowax von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole.



   Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1-10 % Wirksubstanz, Wasser, sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydrocholat, Morpholin-desoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid- und ölarme Lecithinpräparate, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie   Mono-oder    Diolein, und/oder deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1-5 % Wirkstoff, 10-25 % Polyoxyäthylenderivat der   Ricinolsäure    oder ihrer Glyceride, z. B. das Handelsprodukt Cremophor EL   .   



   Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
50,000 kg   3-Amino-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-furazan    werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 Liter Äthanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffelstärke, 1,200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während einer Stunde gemischt. Die erhaltene Masse wird zu 100000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) 0,5 g O-Benzoyloxim von 2-(p-Chlor-phenyl)glyoxyl-amidoxim werden in 10 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung gelöst. Man lässt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, dampft sie dann ein und versetzt sie mit Wasser. Dabei fallen Kristalle aus, die abfiltriert und im Vakuum bei 600 getrocknet werden. Man kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Isopropanol um, wonach man das 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-furazan vom Smp. 137 bis 1390 erhält.



   Das wässerige alkalische Filtrat wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert und die erhaltene saure Suspension zur Entfernung von entstandenem   Benzoesäuremethyl    ester mit Äther gewaschen. Man neutralisiert die abgetrennte wässerige Phase mit Natriumhydrogencarbonat und extrahiert sie mit   Äther.    Der   Ätherextrakt    wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Methanol um und erhält (p-Chlor-phenyl)-amino-glyoxim vom Smp.



     167-1690    als Nebenprodukt.



   Der Ausgangsstoff, das O-Benzoyloxim von Chlor-phenyl)-glyoxylamidoxim, wird wie folgt hergestellt: b) Man löst 33 g (p-Chlor-phenyl)-glyoxim in 250 ml Eisessig. In diese Lösung leitet man innerhalb 45 Minuten 12,9 g Chlor ein. Die einsetzende Reaktion ist leicht exotherm, und die Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches über   15-250    wird durch gelegentliches Kühlen mit Eiswasser vermieden. Man rührt das Gemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt anschliessend die trübe Lösung auf einen Drittel ihres Volumens ein und kühlt sie auf Raumtemperatur ab. Dabei kristallisiert das Rohprodukt, das man abfiltriert und durch Kochen in Chloroform reinigt.

   Das erhaltene Chlor-(p-chlor-phenyl)-glyoxim schmilzt bei   191-1930.    c) 12,0 g des gemäss Beispiel 6b) erhaltenen Glyoximderivates werden mit 7,45 g Benzoylchlorid und 15 ml abs. Benzol 1,5 Stunden bei einer   BÅad-    temperatur von 1200 gerührt. Dabei entsteht eine Suspension, die man auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Das erhaltene kristalline Rohprodukt wird mit Chloroform gewaschen und dann getrocknet, wonach das rohe   O'-Benzoyl- 1 -chlor-2-(p-chlor-phenyl)-glyoxim    bei   170-1750    schmilzt. d) 5,5 g des gemäss Beispiel 6c) erhaltenen Monobenzoats werden in 500 ml Äther gelöst und der erhaltenen Lösung unter kräftigem Rühren 6,5 ml 6-n.



  Ammoniaklösung zugegeben. Es entsteht eine Emulsion, welche man 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt.



  Dann kühlt man das Gemisch in einem Eisbad, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei 600 im Vakuum. Das erhaltene  Rohprodukt wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man das O-Benzoyloxim des (p-Chlorphenyl)-glyoxylamidoxims vom Smp.   154-155     erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen )Furazan- derivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher X1, X2 und X3 Wasserstoff oder Acylreste einer organischen Säure, und Rr, R2 sowie R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, cyclisiert und Verbindungen, in denen Xl, X2 und X5 Acylreste bedeuten, gleichzeitig hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, in denen X1, X2 und Xp von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste bedeuten.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.