CH479547A

CH479547A - Verfahren zur Herstellung von a-Aminocarbonsäureestern

Info

Publication number: CH479547A
Application number: CH76569A
Authority: CH
Inventors: Ehrhart Gustav; Lindner Ernst; Ott Heinrich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-06-01
Filing date: 1966-05-27
Publication date: 1969-10-15
Also published as: CH479549A; CH479548A

Description

Verfahren zur Herstellung von &alpha;-Aminocarbonsäureestern Es wurde gefunden, dass man Aminocarbonsäurederivate der Formel I
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worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet und R1 und R2 gleich oder verschieden: sind und Wasser stoff, niedrigmolekulare Alkylreste oder Halogen be deuten und deren Salze, erhält, wenn man Aminocarbon- säurederivate der Formel
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worin R' Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R" Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeuten,

mit Aldehyden der Formel III oder IV
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umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend reduziert sowie eine gegebenenfalls vorhandene C-C-Doppel bindung hydriert und falls R' ein Wasserstoffatom be deutet,

die freie Carboxylgruppe durch Umsetzung mit einem niedrigmolekularen Alkohol verestert und/oder eine gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.

Diese Verfahrensprodukte zeichnen sich durch aus gezeichnete Herz- und Kreislaufwirksamkeit aus, wobei die Toxizität gegenüber den bisher bekannten Verbin dungen wesentlich geringer ist.

Als Ausgangsstoffe für die Umsetzung dienen Phenyl- alanin bzw. seine niedrigmolekularen Alkylester, insbe sondere die Methyl- oder Äthylester, weiterhin 2-(3-, 4-)- Methylphenylalanin, 3,4-Dimethylphenylalanin sowie die 2-(3-, 4-)-Chlorphenylalanin, 2-(3-, 4-)-Äthylphenyl- alanin sowie die entsprechenden niederen Alkylester, vorzugsweise Methyl- und Äthylester.

Die Umsetzung mit Aldehyden der Formel III oder IV mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion erfolgt nach grund- sätzlich bekannten Methoden, ausgehend von 1,1-Di- phenyl-3-aminopropan. Der als Ausgangsstoff genannte Aldehyd der Formel IV kann beispielsweise nach Comp. rend. 250, 150 (1960) aus 1,1-Diphenyl-1-hydroxy- propin (2) hergestellt werden.

Die Umsetzung von 1,1- Diphenyl-3-aminopropan mit den Aldehyden kann bei spielsweise durch katalytische Hydrierung von äqui- molaren Mengen beider Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels vorgenommen wer den. Als Katalysatoren verwendet man Metalle der B. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Edel metalle. Als Lösungsmittel eignen sich die für Hydrie rung üblichen Lösungsmittel, z. B. Alkohole, Wasser oder wässrige Alkohole.

Es können auch Nickel-Kataly satoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden. Bei katalytischer Hydrierung des ungesättigten Aldehyds der Formel IV in Gegenwart des Phenyl- alaninderivates wird die C-C-Doppelbindung gleich zeitig mithydriert. Wird der ungesättigte Aldehyd zu nächst mit dem Phenylalaninderivat kondensiert und anschliessend, beispielsweise mittels Natriumborhydrid, reduziert, so muss die C-C-Doppelbindung nachträglich durch katalytische Hydrierung entfernt werden.

Die Reduktion kann auch mittels Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmässig zunächst das Kondensationsprodukt als Amin und Aldehyd, ge gebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen, sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten organi schen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niederen Alkoholen, ge gebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch Zugabe von Natriumborhydrid reduziert. Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Alumi niumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam redu zieren.

Falls die freien Aminosäuren und nicht ihre Ester als Ausgangsstoffe verwendet wurden, können die erhaltenen 1,1-Diphenylpropylaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Vereiterung in Verfahrensprodukte der Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, überführt werden. Als Alkohole kommen vorzugsweise. Methanol und Äthanol in Frage, es können jedoch auch Propyl- oder Butylalkohol zur Vereiterung verwendet werden.

Die Vereiterung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch mehrstündiges Kochen der beiden Komponenten in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, wie kata lytischen Mengen konzentrierter Schwefelsäure, Salzsäure oder durch azeotrope Destillation.

Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Ver bindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Be tracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff säure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamin tetraessigsäure.

Die Verfahrensprodukte weisen eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirkung auf. So fährt z. B. die Ver abreichung von N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-3,4-dimethylphenyl- alaninmethylester oder N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-phenylalaninmethyl- ester oder N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-p-chlorphenylalanin- äthylester im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff bei einer einmaligen Injektion von 5 y zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um 105 % bzw. 84 und 70%, während Herzfrequenz und Schlag grösse unbeeinflusst bleiben.

Der Vorteil der neuen Verfahrensprodukte besteht vor allem darin, dass sie im Vergleich zu bekannten Verbindungen von ähnlicher Struktur bei gleicher oder besserer coronarerweiternder Wirkung vor allem eine viel geringere Toxizität aufweisen.

So beträgt z. B. die Dosis let. min. i. v. bei der Maus der vorstehend genannten Verfahrensprodukte 150 mg/kg bzw. 150 mg/kg und 100 mg/kg. Demgegenüber liegt die Dosis let. min. i. v. des aus der britischen Patent schrift Nr. 916 644 bereits bekannten Produktes 2-[N (1',1'-Diphenylpropyl-3')]-amino- 3-phenylpropan bei 15 mg/kg (Versuch an der Maus).

Die Verbindungen sind wirksam in ihrer freien Form wie auch in Form ihrer Salze sowohl zur oralen wie auch parenteralen Anwendung. Sie können daher als solche oder in Mischung mit üblichen pharma zeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, Stärke, Lactose, Talkum, oder mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, wie Stabilisatoren, angewendet werden. Die Verfahrens produkte können als Tabletten, Dragées, Kapseln, Ampullen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen appliziert werden.

Beispiel 1 N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-phenylalanin- methylesterhydrochlorid
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10,7 g (1/2o Mol) Phenylalaninmethylester-HCl wer den in 150 ml absolutem Alkohol gelöst. 2,7 g (1/2o Mol) Natriummethylat wird, in wenig absolutem Alkohol ge löst, zugegeben. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen NaCl werden 10,5 g (1/2o Mol) Diphenylpropionaldehyd zugesetzt und das Gemisch bei etwa 50 mit Palladium und Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Reduktion wird die Lösung im Vakuum eingeengt, das zurückblei bende hellgelbeÖl in Äther gelöst und mit 25 ml 2n HCl geschüttelt.

Beim Reiben kristallisiert sofort das weisse Hydrochlorid des N [3,3-Diphenylpropyl-(1)]- phenylalaninmethylester aus, das abgesaugt, mit Äther und mehrmals mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol/Äther werden 5,6g N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]- phenylalaninmethylester-HCl vom Fp. 180 bis 181 erhalten.

Beispiel 2 N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-p-chlorphenylalanin- äthylesterhydrochlorid
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17,5 g p-Chlorphenylalaninäthylester und 16,3 g Diphenylpropionaldehyd werden; in Methanol gelöst und 2 g NaBH4 in kleinen Portionen eingetragen. Nach einer halben Stunde wirrt mit verdünntem HCl angesäuert, wobei sofort das Hydrochlorid auskristallisiert. Nach dem Absaugen werden die Kristalle mit Äther und Wasser gewaschen und, an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus heissem absolutem.

Alkohol werden 17g N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-p-chlorphenyl- alaninäthylester-HCl vom Fp. 203 bis 204 erhalten.

Beispiel 3 N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-3,4-dimethylphenyl- alaninmethylester-HCl
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8,3 g 3,4-Dimethylphenylalaninmethylester und 8,4 g Diphenylpropionaldehyd werden zusammengegeben, wo bei sich das Gemisch auf etwa 40 erwärmt.

Nach Zugabe von Methanol wird mit Palladium und Wasser stoff bei 40 bis 50 geschüttelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei das ölige Hydrochlorid ausfällt, das bald kristallisiert. Dieses wird abgesaugt, mit etwas Wasser und Äther ge- waschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus heissem absolutem Alkohol werden 10,2 g N-[3,3-Diphenylpropyl-(1)]-3,4-dimethylphenyl- alaninmethylesterhydrochlorid vom Fp. 177 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von α-Aminocarbonsäure- estern der Formel I EMI0003.0024 worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, niedrigmolekulare Alkykeste oder Halogen be- deuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminocarbonsäurederivate der Formel II EMI0003.0026 worin R' Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R" Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeuten, mit Aldehyden der Formeln III oder IV EMI0003.0027 umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend reduziert,

eine gegebenenfalls vorhandene C-C-Doppelbindung hy- driert, falls R' Wasserstoff bedeutet, die freie Carboxyl- gruppe durch Umsetzung mit einem niedrigmolekularen Alkohol verestert und in den erhaltenen Verbindungen eine allfällige Benzylgruppe durch katalytische Hydrie rung abspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen basischen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.