CH480286A - Process for the preparation of a new class of naphthyloxycarboxylic acids substituted by an acyl group - Google Patents

Process for the preparation of a new class of naphthyloxycarboxylic acids substituted by an acyl group

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CH480286A
CH480286A CH1340168A CH1340168A CH480286A CH 480286 A CH480286 A CH 480286A CH 1340168 A CH1340168 A CH 1340168A CH 1340168 A CH1340168 A CH 1340168A CH 480286 A CH480286 A CH 480286A
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten    Naphthyloxy carbonsäuren   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren. Diese Verbindungen weisen eine gute diuretische Wirksamkeit auf und sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer pharmazeutisch wirksamer Produkte nützlich.



   Pharmakologische Studien haben ergeben, dass die erfindungsgemäss erzeugten Produkte wirksame   diureti-    sche und saluretische Mittel sind und somit für die Therapie bei der Behandlung von Bedingungen aus einer   übermässigen    Retention von Elektrolyten oder Flüssigkeit im Körper, wie z.

   B. bei der Behandlung von Hypertension,   Odem    und anderen Bedingungen, die mit der Elektrolyt-und Flüssigkeitsretention verbunden sind, nützlich sind.   t) verdies    reagieren die erfindungsgemäss erzeugten Produkte mit den Salzen sekundärer Amine in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd unter Erzeugung von Mannich-Aminen und die so erhaltenen Aminsalze können mit einer schwachen Base behandelt werden, wobei (2-Methylenalkanoyl)-naphthyl  oxy-carbonsäuren    erhalten werden. Diese 2-Methylenderivate besitzen auch eine Nützlichkeit als diuretische und saluretische Mittel und können auch bei der Behandlung von mit Elektrolyt-und Flüssigkeitsretention verbundenen Bedingungen benützt werden.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind Verbindungen der Strukturformel :
EMI1.1     
 worin B Alkylen, z. B. ein Niederalkylenradikal der   Formel-CnH2r-,    worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von   1    bis 6 ist, wie Methylen, d. h.-CH2-, Äthylen, d.   h.-CH2-CH2-,    Athyliden, d. h.   =CHCH3,    Propyliden, d. h.   =CHC2H5, Isopropyliden,    d. h.   =C (CH3) 2,    Isobutyliden, d. h. =CHCH   (CH3)      2,      sec.-Pentyliden,    d. h.



  =C   (CH3)      (C3H7),    usw., Alkarylen, z. B. ein Niederalkylenphenylradikal der Formel
EMI1.2     
 worin m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-3 ist, z. B. 1,   4-Methylenphenyl,    1, 3-Methylenphenyl usw., und Arylen, z. B. ein   einkerniges    Arylen, wie Phenylen usw., ist. R steht für ein Alkylradikal mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Enanthyl usw., durch eine Trihalogenmethyl-substituiertes-alkyl, z. B. Trifluormethyl-substituiertes-niederalkyl, wie   1- (Trifluormethyl)-    äthyl, 2, 2,   2-Trifluoräthyl    usw., Cycloalkyl, z.

   B. mononukleares Niedercycloalkyl mit 5 bis etwa 6   Kern-Koh-    lenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl usw., Aralkyl, z. B. mononukleares Niederalkyl, wie Benzyl,   Phenyläthyl    usw., Aryloxy, z. B. mononukleares Aryloxy, wie Phenoxy, Naphthoxy usw., Arylthioalkyl, z. B. mononukleares Arylthio-niederalkyl, wie Phenylthiomethyl,   Phenylthioäthyl    usw., Aralkylthio, z. B. mononukleares Niederaralkylthio, wie Benzylthio, Phenethylthio usw., und Carboxyalkyl, z. B. Carboxy-niederalkyl, wie Carboxymethyl,   2-Carboxyäthyl,    3-Carboxypropyl usw.   RI    und R2 stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, z. B.

   Methyl, Äthyl, Propyl usw. und zusammen können sie mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-Ring mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. darstellen ;   XI    und X2 können gleich oder verschieden sein und bedeuten Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Brom usw., und Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl usw.



   Eine bevorzugte Ausfiihrungsform des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung der   Alkanoyl-naphthyloxy-alkan-carbonsäuren    der Formel :
EMI2.1     
 worin R Niederalkyl ist ;   X3    steht für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl, und n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-5. Die obige erfindungsgemäss erzeugte Klasse von Verbindungen weist eine besonders gute diuretische Wirksamkeit auf und stellt eine erfindungsgemäss bevorzugte hergestellte Untergruppe von Verbindungen dar.



   Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren betrifft auch die Herstellung von Additionssalzen der genannten Carbonsäuren, welche hergestellt werden durch Umsetzung der genannten Säuren mit einer Base, die ein nicht-toxisches, pharmakologisch annehmbares Kation hat.



   Im allgemeinen kann jede Base, welche ein Additionssalz mit den vorliegenden Carbonsäuren bilden und dessen pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung bei Einnahme in das Körpersystem hervorruft, bei der erfindungsgemässen Herstellung verwendet werden ; als geeignete Basen sind z. B. zu nennen die   Alkalimetall-und    Erdalkalimetallhydroxyde, Carbonate usw., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine, z. B. Piperidin usw.

   Die so erzeugten sauren Additionssalze sind die funktionellen Äquivalente der entsprechenden Säure und der Fachmann wird es sicherlich zu schätzen wissen, dass auf diese Weise die erfindungsgemäss erzeugten, in der Therapie   nütz-    lichen Carbonsäuren durch eine Vielfalt von genannten Additionssalzen erweitert wurden, wobei diese Additionssalze nur durch die verwendete Base begrenzt sind, welche Base sowohl nicht toxisch als auch physiologisch annehmbar sein muss.



   Das Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :
EMI2.2     
 mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3     
 worin B die obige Bedeutung besitzt, X ist eine Kohlen  wasserstoffgruppe    und X4 steht für Halogen, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Carboxylat Zwischenprodukt in die gewünschte Carbonsäure hydrolysiert.



   Die Reaktion des Naphthols mit einem Halogen-carboxylat erfolgt somit in Gegenwart eines basischen Reaktionsmittels, wie z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxyds, Alkalimetallcarbonats oder Natriums, und im allgemeinen wird auch ein Lösungsmittel, wie ein Niederalkanol oder N, N-Dimethylformamid, verwendet. Als geeignete basische Reaktionsmittel, die sich fur das genannte Verfahren eignen, können z. B. Natriummethoxy,   Natriumäthoxy,    Kaliumcarbonat, Kaliumhydrid usw. genannt werden.



   Das Carboxylatzwischenprodukt der Formel   :   
EMI2.4     
 wird auf übliche Weise zuerst mit einer Base, wie eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z. B.



  Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., verseift, und dann mit einer Säure behandelt, z. B. Chlorwasserstoffsäure, wobei die entsprechende Carbonsäure I erhalten wird.



   Die Ester-und Amid-Derivate der vorliegenden   Al-    kanoyl-substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren I   kön-    nen mit Hilfe üblicher, bekannter Verfahren erzeugt werden ; so z. B. können die genannten Ester-Derivate hergestellt werden durch Reaktion des erfindungsge  mässen    Säureproduktes mit einem Alkohol, wie z. B. mit einem Niederalkanol, wobei der entsprechende Ester erhalten wird, oder gemäss einer anderen Alternative   kön-    nen die Carbonsäureprodukte in ihre Säurehalogenide durch übliche Verfahren überführt werden und es   kön-    nen dann die so erhaltenen Säurehalogenide mit einem geeigneten Niederalkanol behandelt werden.

   In   ähn-    licher Weise können die Amid-Derivate der vorliegenden Carbonsäure-Produkte I durch Behandlung eines Säurehalogenids der vorliegenden Säuren mit   Ammo-    niak oder einem geeigneten Alkylamin oder Dialkylamin behandelt und dabei die entsprechenden Amide erzeugt werden. Die Ester-Derivate der erfindungsgemäss erzeugten   Alkan-carbonsäuren    können gleichfalls inhärent während dem Verfahren so erhalten werden, dass man die Ester-Analoge der entsprechenden Halogenalkancarbonsäure-Reaktionsmittel, die oben bei dem Herstellungsverfahren besprochen wurden, verwendet.

   Diese und andere gleichwertige Herstellungsverfahren der Ester-und Amid-Derivate der vorliegenden Carbonsäuren werden sicherlich dem Fachmann als bekannt erscheinen, wobei beachtet werden soll, dass die genannten Derivate dem Körpersystem sowohl nicht toxisch als auch physiologisch annehmbar sein müssen ; die so erhaltenen Ester und Amide sind als funktionelle Äquivalente der entsprechenden Carbonsäuren zu betrachten.



   Die erfindungsgemäss erzeugten, durch eine Acylgruppe substituierten   Naphthyloxy-carbonsäuren    werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel gereinigt werden. Als geeignete Lösungsmittel können Athanol, Isopropylalkohol, Cyclohexan, Hexan, Benzol und Gemische derselben, wie ein Gemisch von Athanol in Wasser, Benzol in Cyclohexan, Benzol und Hexan, Benzol und Methanol und Isopropylalkohol und Wasser, genannt werden.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte zeigen diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und sind deshalb als Heilmittel bei der Behandlung von Beschwerden nützlich, die aus einer übermässigen Retention von Elektrolyten im Körper, insbesondere Natrium, Chlorid oder Natrium-und Chloridionen herrühren. Neben ihrer Nützlichkeit als Diuretika verhin  dern einige    der erfindungsgemäss erzeugten Produkte die Bildung von Cholesterin im Blutserum.



   Bis jetzt besteht noch keine Klarheit über die Rolle der Cholesterinsynthese bei der Bildung von atherosklerotischen Plättchen ; viele Studien deuten aber daraufhin, dass Cholesterin eine Hauptrolle bei der Pathogenese von Atherosklerose spielt, da sich mit noch anderen Lipiden und dem Fibrin das Cholesterin in den Intima und den Subintima der Arterien akkumuliert und die arterielle Korrosion hervorruft.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte können oral als Teil der Nahrung unter guter Verdauung des Körpersystems verabreicht werden, sie können aber auch in Form von pharmakologisch annehmbaren Additionssalzen und in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger eingenommen werden.



   Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1 (5-Butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure
17,7 g (0,0825 Mol) 5-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0, 0867 Molen Natrium  äthoxyd    in 250 ml Athylalkohol zugesetzt. Es entsteht eine dunkle Lösung, zu welcher 16, 6 g (0, 099 Mol) Athylbromacetat zugefügt werden. Die Lösung wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt, und es werden dann 115 ml IN Natriumhydroxydlösung zufliessen gelassen. Die Behandlung bei Rückfluss wird während 20 Minuten fortgesetzt und dann wird Äthylalkohol unter Vakuumdestillation entfernt.

   Die zurückgebliebene   wässiige    Lösung wird dann mit   Entfärbungskohle    behandelt, das Filtrat wird mit IN Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die kristalline   (5-Butyryl-1-naphthyloxy)-    essigsäure gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 19, 0 g   (5-Butyryl-1-naphthyloxy)-essig-    säure erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergibt sich ein Material mit F von 156 bis 157,   5  C.   



   Analyse   für CisHO   
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 40 ; H 6, 07
Beispiel 2   Xthyl-(4-isovaleryl-1-naphthyloxy)-acetat   
9, 1 g (0, 04 Mol)   4-Hydroxy-1-isovaleronaphthon    wird zu einer Lösung von 130 ml absolutem   Athanol,    mit 0, 048 Molen Natriumäthoxyd, zugesetzt. Nach   Rüh-    ren während 10 Minuten werden 8 g   (0,    048 Mol) Athylbromacetat zugefügt. Das Gemisch wird dann während 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt, hernach zwecks Entfernung des Salzes filtriert und das Athanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt.

   Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und ergibt 8, 5 g   Athyl- (4-iso-      valeryl-1-naphthyloxy)-acetat    mit F von   57-59  C.   



   Analyse für   CtgH2204   
Berechnet : C 72, 59 ; H 7, 05
Gefunden : C 72, 29 ; H 7, 00
Das oben erhaltene   Athyl- (4-isovaleryl-l-naphthyl-    oxy)-acetat wird dann in die entsprechende Säure so umgewandelt, dass man den genannten   Athylester    in 100 ml 2N Natriumhydroxydlösung, die 30 ml Athanol enthält, suspendiert, das Gemisch während   1    Stunde bei Rückfluss erhitzt, kühlt und mit Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Der erhaltene Niederschlag wird dann filtriert und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei   (4-Isovaleryl-1-naphthyloxy)-essigsäure    mit F von 120-121,   5  C    erhalten wird.



   Beispiel 3   (S-Methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure   
1, 0 g (0, 0044 Mol) 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 35 ml absolutem Athanol, der 0, 0053 Mole Natriumäthoxyd enthält, zugefügt und dann werden 0, 88 g (0, 053 Mol) Athylbromacetat zugesetzt und die Lösung wird im wesentlichen auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise behandelt, wobei 1, 04 g eines braunen Feststoffes erhalten werden.



  Durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan ergibt sich (5-Me  thyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure    in Form eines weissen Feststoffes mit F von 152,   5-154  C.   



   Analyse für   Cl7HlssO4   
Berechnet : C 71, 31 ; H 6, 34
Gefunden : C 71, 06 ; H 6, 47
Beispiel 4   (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure   
2, 14 g (0, 01 Mol)   7-Hydroxy-1-butyronaphthon    werden in 35 ml absolutem Athanol, der 0, 012 Mole Na  triumäthoxyd    enthält, gelöst. Nach Behandlung bei Rückfluss dieser Lösung während 10 Minuten werden 3, 3 g (0, 02 Mol)   Athylbromacetat    zugegeben und die Lösung wird dann auf im wesentlichen im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei sich ein Öl niederschlägt, welches nach Kratzen und Erstarren 2, 6 g   (97 O/o)    an   (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure,    in Form eines hellgelben Feststoffes mit F von   109-115  C,    ergibt.

   Durch Umkristallisieren aus einem 2 :   1-Gemisch    von Benzol und Cyclohexan steigt F auf 118-120    C.   



   Analyse für   CiHi, 0   
Berechnet : C   70, 57    ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 82 ; H 6, 11
Beispiel 5 (4-Chlor-2-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch von   8 g    (0, 32 Mol)   4-Chlar-1-hydrory-    2-butyronaphthon, 10, 5 g (0, 076 Mol) Kaliumcarbonat, 6, 3 g (0, 038 Mol) Athylbromacetat und 100 ml N, N  Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur während 17 Stunden gerührt. Es wird Wasser hinzugefügt, bis sämtliche anorganische Salze gelöst sind, und die Lösung wird dann mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird abgeschieden und das Lösungsmittel entfernt. Das sich ergebende dunkle   ) l    wird in 100 ml 2N wässriger Kaliumhydroxydlösung suspendiert.

   Das Gemisch wird während 45 Minuten sieden gelassen, mit Chlorwasser  stoffsäure    angesäuert und mit Äther extrahiert. Die   Atherlösung    wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der Bicarbonatextrakt wird dann angesäuert, wonach sich ein Feststoff abscheidet.



  Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 4 g von (4-Chlor-2-butyryl-1naphthyloxy)-essigsäure mit F von 74-76  C.



   Analyse für C16H15ClO4
Berechnet : C 62, 65 ; H   4,    93
Gefunden : C 62, 38 ; H 5, 10
Beispiel 6   (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsaure   
Zu einer Lösung von 5 g (0,02 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-1-butyronaphthon in 100 ml absolutem Äthanol wird 0, 22 Mole Natriumhydrid zugefügt. Nach Rühren während 10 Minuten werden 3,33 g (0,022 Mol) Äthylbromacetat zur klaren Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch wird im wesentlichen gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wonach das Produkt ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3 g (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure mit F = 124-125    C.   



   Analyse für   CHtsCIO   
Berechnet : C 62, 65 ; H 4, 93
Gefunden : C 62, 77 ; H 5, 02
Beispiel 7   (S-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsiiure   
19,3 g (0,09 Mol) 6-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0,095 Molen Natriumäthoxyd in 300 ml Äthylalkohol zugesetzt. Es ergibt sich eine klare Lösung, welche mit 18,03 g (0,108 Mol) Äthylbromacetat versetzt wird. Die Lösung wird dann im wesentlichen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 17, 2 g (5-Butyryl-2-naph  thyloxy)-essigsäure    mit   F    = 113-115    C.   



   Analyse für   CHisO   
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 62 ; H   6,    06
Beispiel 8   (6-Propionyl-2-naphthyloxy)-essigsäure   
3 g (0, 015 Mol) 6-Hydroxy-2-propionaphthon werden in 100 ml warmem Isopropylalkohol gelöst und diese klare Lösung wird dann mit 0,019 Molen Natriumhydrid und hernach mit 0,019 Molen Äthylbromacetat versetzt. Diese Lösung wird dann im wesentlichen gemäss Beispiel 1 behandelt und liefert (6-Propionyl-2  naphthyloxy)-essigsäure,    welche filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach Umkristallisieren aus Alkohol hat das Produkt ein F von   175-177  C.   



   Analyse für   Cl6Hl404   
Berechnet : C 69, 75 ; H 5, 46
Gefunden : C 69, 45 ; H 5, 62
Beispiel 9 (4-Propionyl-1-naphthyloxy)-essigsäure
300 ml Isopropylalkohol werden mit 0,11 Molen Natriumhydrid und dann mit 20, 0 g (0, 1 Mol) 4-Hy  droxy-1-propionaphthon    versetzt. Es ergibt sich eine homogene Lösung, zu welcher 18,37 g (0,11 Mol) Äthylbromacetat zugegeben werden, worauf die Reaktion im wesentlichen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt wird; man erhält schliesslich 7,6 g (4-Propionyl-1-naphthyloxy)-essigsäure mit F von 189-191  C.



  Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhöht sich F auf   190-193  C.   



   Analyse für C15H14O4
Berechnet : C 69, 75 ; H 5, 46
Gefunden : C 69, 32 ; H 5, 69
Beispiel 10 (4-butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure
8, 35 g (0, 039 Mol)   3-Hydroxy-1-butyronaphthon    werden in 100 ml absolutem Athylalkohol, der 0, 043 Mole Natriumäthoxyd enthält, gelöst. Das Gemisch wird dann erhitzt und während 5 Minuten gerührt. Danach werden   7,    4 g (0, 044 Mol)   Athylbromacetat    zugefügt und die Reaktion wird im wesentlichen auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise geführt, wobei 9, 5 g (4-Butyryl-2  naphthyloxy)-essigsäure    mit F von   111-116  C    erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Isopropylalkohol ergibt sich eine analytische Probe mit F von 122-124    C.   



   Analyse für C16H16O4
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 26 ; H 5, 97
Beispiel   11      (6-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsaure   
13, 8 g (0, 065 Mol) 5-Hydroxy-2-butyronaphthon werden in 200 ml absolutem Athylalkohol, der 0, 078 Mole Natriumäthoxyd enthält, gelöst. Dieses Gemisch wird während 10 Minuten bei Rückfluss erhitzt und dann mit 21, 7 g (0, 13 Mol)   Athylbromacetat    versetzt, wonach das Gemisch im wesentlichen gemäss Beispiel   1    behandelt wird und einen Feststoff ergibt, der nach Umkristallisieren aus 50 ml eines 50%igen Gemisches von Äthanol und Wasser zu 5,8 g (6-Butyryl-1-naphthyloxy)essigsäure mit F von   130-133  C führt. Einmaliges    Umkristallisieren aus Benzol erhöht F auf 134-136    C.   



   Analyse für   Cl6Hl604   
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 46 ; H   5, 78    
Beispiel 12   (3-Methyl-7-butyryl-1-naphthyloxyJ-essigsäure   
Zu einer Lösung von 2,0 g (0,009 Mol) 8-Hydroxy6-methyl-2-butyronaphthon in 50 ml absolutem Äthanol, der 0, 0091 Mole   NatriumäthÏxyd    enthält, werden nach 5 Minuten 1, 8 g (0, 011 Mol) Athylbromacetat zugefügt und das Gemisch wird dann während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt und gemäss dem im Beispiel   1    beschriebenen Verfahren behandelt, wonach 1, 53 g (3-Me  thyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure    in Form eines braungelben Feststoffes erhalten werden.

   Durch Umkristallisieren aus einem 50 : 50-Gemisch von Benzol und Cyclohexan ergibt sich das Produkt in Form eines weissen Feststoffs mit F von 141,   5-143  C.   



   Analyse für   Ct7Ht804   
Berechnet : C 71, 31 ; H 6, 34
Gefunden : C 71,   23 ;    H 6, 63
Beispiel 13 (4-Butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure
0,78 g (0,0034 Mol) 4-Butyryl-3-methyl-1-naphthol werden zu einer Lösung von 25 ml absolutem Äthanol, der 0, 0034 Mole Natriumäthoxyd enthält, zugesetzt und die Lösung wird dann mit 0, 68 g (0, 004 Mol)   Athyl-    bromacetat versetzt. Die Lösung wird im wesentlichen auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise behandelt und ergibt in   84 /oigerAusbeute      (4-Butyryl-3-methyl-1-naph-    thyloxy)-essigsäure in Form eines Öls, welches zu einem hellgelben Feststoff mit   F-von. 126-129  C erstarrt.   



  Nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man einen weissen Feststoff mit F von 131-132,   5  C.   



   Analyse für C17H16O4
Berechnet : C 71, 31 ; H 6, 34
Gefunden : C 71, 15 ; H 6, 56
Beispiel   14      [--Car6o.typrop!ony-7-napAyyJ-NaM?'ss   
0,   05    Mole   4-(ss-Carboxypropionyl)-l-naphthol    werden in 250 ml absolutem Athanol, das 0, 12 Mole Na  triumäthoxyd    enthält, gelöst.

   Nach Behandlung dieser Lösung während 10 Minuten bei Rückfluss werden 20 g (0, 12 Mol)   Athylbromacetat    zugegeben und die Lösung wird dann auf die im Beispiel   1    behandelte Weise behandelt, wobei ein Niederschlag entsteht, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol   undWas-    ser   [4-(ss-Carboxypropionyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure    mit F von   169-171  C    ergibt.



   Beispiel 15   a- (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-propionsaure   
4-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von Natriummethoxyd in Athylalkohol zugegeben und mit einem schwachen   Uberschuss    von Athyl-abrompropionat, auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise, umgesetzt. Das so erhaltene Produkt besteht aus   a- (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-propionsäure.   



   Beispiel 16 4-(4-Butyryl-1-naphthyloxymethyl)-benzoesäure
0, 25 Mole 4-Hydroxybutyronaphthon werden in 500 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 0, 2 Molen   Natriummetall    versetzt. Nach Auflösen sämtlichen Natriums werden 0, 125 Mole Athyl-4  chlormethylbenzoat    zugefügt und das Gemisch wird während 19 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Volumen des Methanols wird auf 200 ml eingeengt und das Gemisch wird gekühlt, filtriert, es wird Wasser zugefügt und das Gemisch wird dann mit Ather exrahiert. Der Ätherextrakt wird mit   5 /oigem    Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet und, zwecks Entfernung des Athers, abgedampft. Der Rückstand wird in 10%igem Natriumhydroxyd aufgenommen und auf einem   Dampfbad    unter Rühren während 2 Stunden erhitzt.

   Nach Kühlen und Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure erhält man   4- (4-      Butyryl-l-naphthyloxymethyl)-benzoesäure.   



   Beispiel 17   Methyl-3- (butyryl-1-naphthyloxymethyl)-benzoat   
0,09 Mole 4-Hydroxybutyronaphthon werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 0, 075 Molen Natriummetall portionenweise versetzt. Nach Auflösen sämtlichen Natriums werden 0, 044 Mole Methyl-3-brommethylbenzoat zugefügt und das Gemisch wird während 24 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Volumen des Lösungsmittels wird dann auf etwa 50 ml eingeengt und es werden etwa 250 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird dann mit Ather extrahiert, mit   5 < '/oigem Natnumhydoxyd    und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei Methyl-3- (4-butyryl-l-naphthyloxy-methyl)-benzoat erhalten wird.



   0, 018 Mole Methyl-3-(4-butyryl-1-naphthyloxy-methyl)-benzoat werden auf   dem Dampfbad    erhitzt und während   1'/2    Stunden mit 25 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung gerührt. Nach Kühlen und Ansäuern erhält man 3-(4-Butyryl-1-naphthloxymethyl)-benzoesaure.



   Beispiel 18   a- (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-isovaleriansaure   
Unter Befolgung des im Beispiel   1    beschriebenen Verfahrens und nach Ersetzen von   5-Hydroxy-l-butyro-    naphthon und des Athyl-bromacetats durch gleichwertige Mengen von   4-Hydroxy-l-butyronaphthon    und Athyl-a-bromisovalerat und nach Durchführung des in Beispiel   1    beschriebenen Verfahrens erhält man   a- (4-      Butyryl-l-naphthyloxy)-isovaleriansäure.   



   Beispiel 19   (3-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsaure   
Zu einer Suspension von 10 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton werden 5, 5 g (0, 025 Mol) 3-Hydroxy-2butyronaphthon und 4, 3 g (0, 025 Mol) Äthylbromacetat zugefügt. Das Gemisch wird dann während 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt und die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird zu einem   bl    eingeengt. Das zurückgebliebene   bl    wird in 100 ml einer   15"/oigen    Kaliumhydroxydlösung suspendiert und bei   100  C während l/2    Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein Feststoff bildet, der dann mit Äther extra hiert wird.

   Die   Ätherlösung    wird mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und der alkalische Extrakt mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man einen Feststoff erhält. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 4, 5 g   (3-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure    mit F von 141 bis 142  C.



   Analyse für C16H16O4
Berechnet : C   70,    57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 87 ; H 6, 22
Beispiel 20   (2-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsaure   
21, 4 g (0, 1 Mol) Äthylbromacetat werden zu einer Suspension von 40 g Kaliumcarbonat in 1 Liter Aceton zugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt, während 17 Stunden gerührt und dann weitere 2 Stunden bei Rückfluss behandelt. Die abgeschiedenen anorganischen Salze werden dann filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich   ein 61    ergibt.

   Dieses   ) 1    wird 500 500 einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung sus  pendiert    und   1112    Stunden bei   lOQ  C erhitzt.    Die Lösung wird gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit   Ather    extrahiert. Die   Atherlösung    wird dann mit Natriumbicarbonat extrahiert und der basische Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein   Ol    ergibt, das hernach mit   Ather    extrahiert wird. Die   Ätherlösung    wird eingeengt und ergibt 14, 5 g (2-Butyryl  1-naphthyloxy)-essigsäure.    Das   Cyclohexylamin-Salz    hat ein F von 119 bis 120  C.



   Analyse für   C16H16O4#C6H15N   
Berechnet :   C    71,   13 ; H 7, 87    ; N   3, 77   
Gefunden : C 71, 02 ; H 8, 05 ; N 3, 67
Beispiel 21   (I-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure   
6,4 g (0,03 Mol) 2-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0,036 Molen Natriumäthoxyd in 100 ml Äthanol zugegeben. Dann werden 6,0 g (0,036 Mol) Äthylbromacetat zugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und es werden 250 ml Wasser zum Rückstand zugesetzt.

   Die   wäss-    rige Lösung wird mit   Ather    extrahiert und der Atherextrakt eingeengt, wobei sich   Athyl- (l-hutyryl-2-naph-      thyloxy)-acetat    ergibt, welcher abgedampft wird und 5, 5 g eines Produktes mit Kp von 190 bis   200  C    bei 0, 6 mm Hg liefert.



   4 g   Athyl- (l-butyryl-2-naphthyloxy)-acetat    werden zu 50 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung zugegeben, was dann 1 Stunde bei 100  erhitzt wird. Die Lösung wird gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der erhaltene alkalische Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und liefert (1-Butyryl  2-naphthyloxy)-essigsäure.    Nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man 2,3 g (1-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäuremit F von 102 bis 103,5  C.



   Analyse für   C, 6H, s04   
Berechnet :   C    70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 71 ; H 6, 09



  



  Process for the preparation of a new class of naphthyloxy carboxylic acids substituted by an acyl group
The present invention relates to a process for the preparation of a new class of naphthyloxycarboxylic acids substituted by an acyl group. These compounds have good diuretic activity and are also useful as intermediates in the manufacture of other pharmaceutically active products.



   Pharmacological studies have shown that the products produced according to the invention are effective diuretic and saluretic agents and are therefore useful for therapy in the treatment of conditions resulting from excessive retention of electrolytes or fluid in the body, such as e.g.

   Useful in treating hypertension, edema, and other conditions associated with electrolyte and fluid retention. t) In addition, the products produced according to the invention react with the salts of secondary amines in the presence of formaldehyde or paraformaldehyde to produce Mannich amines, and the amine salts thus obtained can be treated with a weak base to give (2-methylenalkanoyl) -naphthyl oxy-carboxylic acids will. These 2-methylene derivatives also have utility as diuretic and saluretic agents and can also be used in the treatment of conditions associated with electrolyte and fluid retention.



   The products produced according to the invention are compounds of the structural formula:
EMI1.1
 wherein B is alkylene, e.g. B. a lower alkylene radical of the formula -CnH2r-, where n is an integer from 1 to 6, such as methylene; i.e. -CH2-, ethylene, d. i.e. -CH2-CH2-, ethylidene, d. H. = CHCH3, propylidene, d. H. = CHC2H5, isopropylidene, i.e. H. = C (CH3) 2, isobutylidene, i.e. H. = CHCH (CH3) 2, sec-pentylidene, i.e. H.



  = C (CH3) (C3H7), etc., alkarylene, e.g. B. a Niederalkylenphenylradikal of the formula
EMI1.2
 where m is an integer with a value of 1-3, e.g. 1, 4-methylenephenyl, 1, 3-methylenephenyl, etc., and arylene, e.g. B. a mononuclear arylene such as phenylene, etc. is. R is an alkyl radical having one to six carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, enanthyl, etc., by a trihalomethyl-substituted-alkyl, e.g. B. trifluoromethyl-substituted-lower alkyl, such as 1- (trifluoromethyl) - ethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, etc., cycloalkyl, e.g.

   B. mononuclear lower cycloalkyl with 5 to about 6 core carbon atoms, such as cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, etc., aralkyl, z. B. mononuclear lower alkyl such as benzyl, phenylethyl, etc., aryloxy, e.g. B. mononuclear aryloxy such as phenoxy, naphthoxy, etc., arylthioalkyl, e.g. B. mononuclear arylthio-lower alkyl such as phenylthiomethyl, phenylthioethyl, etc., aralkylthio, e.g. Lower aralkylthio mononuclear such as benzylthio, phenethylthio etc. and carboxyalkyl e.g. B. carboxy-lower alkyl, such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, etc. RI and R2 are hydrogen, lower alkyl, z. B.

   Methyl, ethyl, propyl, etc. and together they can with the carbon atom to which they are attached, a cycloalkyl ring with 5 to 6 ring carbon atoms, e.g. E.g., cyclopentyl, cyclohexyl, etc .; XI and X2 can be the same or different and are hydrogen, halogen, e.g. Chlorine, bromine, etc., and lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl etc.



   A preferred embodiment of the present process according to the invention consists in the preparation of the alkanoyl-naphthyloxy-alkane-carboxylic acids of the formula:
EMI2.1
 wherein R is lower alkyl; X3 represents hydrogen, halogen or lower alkyl and n is an integer with a value of 1-5. The above class of compounds produced according to the invention has a particularly good diuretic activity and represents a preferred subgroup of compounds produced according to the invention.



   The present process according to the invention also relates to the production of addition salts of the carboxylic acids mentioned, which are produced by reacting the acids mentioned with a base which has a non-toxic, pharmacologically acceptable cation.



   In general, any base which forms an addition salt with the present carboxylic acids and whose pharmacological properties do not cause any adverse physiological effect when ingested into the body system can be used in the preparation according to the invention; suitable bases are e.g. B. to mention the alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, carbonates, etc., ammonia, primary, secondary and tertiary amines, such as monoalkylamines, dialkylamines, trialkylamines, nitrogen-containing heterocyclic amines, z. B. piperidine etc.

   The acidic addition salts produced in this way are the functional equivalents of the corresponding acid and the person skilled in the art will certainly appreciate the fact that in this way the carboxylic acids produced according to the invention and useful in therapy have been expanded by a variety of said addition salts, these addition salts only are limited by the base used, which base must be both non-toxic and physiologically acceptable.



   The process for the preparation of the above compounds is characterized in that a compound of the formula:
EMI2.2
 with a compound of the formula
EMI2.3
 wherein B has the above meaning, X is a hydrocarbon group and X4 is halogen, reacted in the presence of a base and hydrolyzed the intermediate carboxylate obtained into the desired carboxylic acid.



   The reaction of the naphthol with a halogen carboxylate thus takes place in the presence of a basic reactant, such as. In the presence of an alkali metal alkoxide, alkali metal carbonate or sodium, and generally a solvent such as a lower alkanol or N, N-dimethylformamide is also used. Suitable basic reactants which are suitable for the process mentioned can, for. B. sodium methoxy, sodium ethoxy, potassium carbonate, potassium hydride, etc. may be mentioned.



   The carboxylate intermediate of the formula:
EMI2.4
 is first treated in the usual manner with a base such as an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, e.g. B.



  Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., saponified, and then treated with an acid, e.g. B. hydrochloric acid, the corresponding carboxylic acid I being obtained.



   The ester and amide derivatives of the present alkanoyl-substituted naphthyloxycarboxylic acids I can be produced with the aid of customary, known processes; so z. B. the ester derivatives mentioned can be prepared by reacting the erfindungsge Must have acid product with an alcohol, such as. B. with a lower alkanol, the corresponding ester being obtained, or according to another alternative, the carboxylic acid products can be converted into their acid halides by conventional methods and the acid halides thus obtained can then be treated with a suitable lower alkanol.

   In a similar way, the amide derivatives of the present carboxylic acid products I can be treated by treating an acid halide of the present acids with ammonia or a suitable alkylamine or dialkylamine and the corresponding amides can be produced in the process. The ester derivatives of the alkane carboxylic acids produced in accordance with the present invention can also inherently be obtained during the process using the ester analogs of the corresponding haloalkanoic acid reactants discussed above in the production process.

   These and other equivalent production processes for the ester and amide derivatives of the present carboxylic acids will certainly appear to be known to the person skilled in the art, whereby it should be noted that the derivatives mentioned must be both non-toxic and physiologically acceptable to the body system; the esters and amides thus obtained are to be regarded as functional equivalents of the corresponding carboxylic acids.



   The acyl-substituted naphthyloxycarboxylic acids produced according to the invention are generally obtained as crystalline solids and, if desired, can be purified by recrystallization from a solvent. Ethanol, isopropyl alcohol, cyclohexane, hexane, benzene and mixtures thereof such as a mixture of ethanol in water, benzene in cyclohexane, benzene and hexane, benzene and methanol and isopropyl alcohol and water can be mentioned as suitable solvents.



   The products produced according to the invention show diuretic, natriuretic and chloruretic properties and are therefore useful as remedies in the treatment of ailments which result from excessive retention of electrolytes in the body, in particular sodium, chloride or sodium and chloride ions. In addition to their usefulness as diuretics, some of the products produced according to the invention prevent the formation of cholesterol in blood serum.



   The role of cholesterol synthesis in the formation of atherosclerotic platelets is not yet clear; However, many studies suggest that cholesterol plays a major role in the pathogenesis of atherosclerosis, since cholesterol, along with other lipids and fibrin, accumulates in the intima and subintima of the arteries and causes arterial corrosion.



   The products produced according to the invention can be administered orally as part of the diet with good digestion of the body system, but they can also be taken in the form of pharmacologically acceptable addition salts and in a mixture with a pharmaceutical carrier.



   The above-described process according to the invention is explained in more detail below by means of a few examples.



   Example 1 (5-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid
17.7 g (0.0825 mol) of 5-hydroxy-1-butyronaphthone are added to a solution of 0.0867 mol of sodium ethoxide in 250 ml of ethyl alcohol. A dark solution is formed, to which 16.6 g (0.099 mol) of ethyl bromoacetate are added. The solution is heated under reflux for 3 hours, and 115 ml of IN sodium hydroxide solution are then allowed to flow in. The treatment at reflux is continued for 20 minutes and then ethyl alcohol is removed under vacuum distillation.

   The remaining aqueous solution is then treated with decolorizing charcoal, the filtrate is acidified with 1N hydrochloric acid and the crystalline (5-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid is collected, washed with water and dried, whereby 19.0 g of (5-butyryl-1 -naphthyloxy) acetic acid can be obtained. Recrystallization from isopropyl alcohol gives a material with an F of 156 to 157.5 C.



   Analysis for CisHO
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C 70.40; H 6.07
Example 2 Xthyl (4-isovaleryl-1-naphthyloxy) acetate
9.1 g (0.04 mol) of 4-hydroxy-1-isovaleronaphthone is added to a solution of 130 ml of absolute ethanol with 0.048 mol of sodium ethoxide. After stirring for 10 minutes, 8 g (0.048 mol) of ethyl bromoacetate are added. The mixture is then refluxed for 17 hours, after which it is filtered to remove the salt and the ethanol is then removed under reduced pressure.

   The residue is crystallized from hexane and yields 8.5 g of ethyl (4-isovaleryl-1-naphthyloxy) acetate with an F of 57-59 C.



   Analysis for CtgH2204
Calculated: C 72.59; H 7.05
Found: C 72.29; H 7.00
The ethyl (4-isovaleryl-1-naphthyloxy) acetate obtained above is then converted into the corresponding acid in such a way that the ethyl ester mentioned is suspended in 100 ml of 2N sodium hydroxide solution containing 30 ml of ethanol, the mixture being suspended for 1 Heated at reflux for 1 hour, cooled and acidified with hydrochloric acid. The precipitate obtained is then filtered and recrystallized from a mixture of benzene and hexane, whereby (4-isovaleryl-1-naphthyloxy) acetic acid with an F of 120-121.5 ° C. is obtained.



   Example 3 (S-methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid
1.0 g (0.0044 mol) of 8-hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthone are added to a solution of 35 ml of absolute ethanol containing 0.053 moles of sodium ethoxide, and then 0.88 g (0, 053 mol) of ethyl bromoacetate are added and the solution is treated essentially in the manner described in Example 1, 1.04 g of a brown solid being obtained.



  Repeated recrystallization from a mixture of benzene and cyclohexane gives (5-methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid in the form of a white solid with an F of 152.5-154 C.



   Analysis for Cl7HlssO4
Calculated: C 71.31; H 6, 34
Found: C 71.06; H 6.47
Example 4 (8-Butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid
2.14 g (0.01 mol) of 7-hydroxy-1-butyronaphthone are dissolved in 35 ml of absolute ethanol containing 0.012 moles of sodium ethoxide. After treatment at reflux of this solution for 10 minutes, 3.3 g (0.02 mol) of ethyl bromoacetate are added and the solution is then treated in the manner essentially described in Example 1, an oil precipitating which, after scratching and solidifying, 2, 6 g (97%) of (8-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid, in the form of a light yellow solid with an F of 109-115 ° C., gives.

   Recrystallization from a 2: 1 mixture of benzene and cyclohexane increases F to 118-120 C.



   Analysis for CiHi, 0
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C 70.82; H 6, 11
Example 5 (4-chloro-2-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid
A mixture of 8 g (0.32 mol) of 4-chloro-1-hydrory-2-butyronaphthone, 10.5 g (0.076 mol) potassium carbonate, 6.3 g (0.038 mol) ethyl bromoacetate and 100 ml N. , N dimethylformamide is stirred at room temperature for 17 hours. Water is added until all of the inorganic salts are dissolved and the solution is then extracted with ether. The ether layer is deposited and the solvent is removed. The resulting dark) l is suspended in 100 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution.

   The mixture is boiled for 45 minutes, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution is then extracted with aqueous sodium bicarbonate solution and the bicarbonate extract is then acidified, after which a solid separates out.



  Recrystallization from a mixture of benzene and hexane gives 4 g of (4-chloro-2-butyryl-1naphthyloxy) acetic acid with an F of 74-76 C.



   Analysis for C16H15ClO4
Calculated: C 62.65; H 4.93
Found: C 62.38; H 5, 10
Example 6 (2-chloro-4-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid
0.22 mol of sodium hydride is added to a solution of 5 g (0.02 mol) of 3-chloro-4-hydroxy-1-butyronaphthone in 100 ml of absolute ethanol. After stirring for 10 minutes, 3.33 g (0.022 mol) of ethyl bromoacetate are added to the clear solution and the reaction mixture is treated essentially according to the procedure of Example 1, after which the product precipitates. After recrystallization from benzene, 3 g of (2-chloro-4-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid with a melting point of 124-125 ° C. are obtained.



   Analysis for CHtsCIO
Calculated: C 62.65; H 4.93
Found: C 62.77; H 5.02
Example 7 (S-Butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid
19.3 g (0.09 mol) of 6-hydroxy-1-butyronaphthone are added to a solution of 0.095 mol of sodium ethoxide in 300 ml of ethyl alcohol. A clear solution results, to which 18.03 g (0.108 mol) of ethyl bromoacetate are added. The solution is then treated essentially as described in Example 1. The product obtained is recrystallized from benzene, and 17.2 g of (5-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid with a melting point of 113-115 ° C. are obtained.



   Analysis for CHisO
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C 70.62; H 6.06
Example 8 (6-propionyl-2-naphthyloxy) acetic acid
3 g (0.015 mol) of 6-hydroxy-2-propionaphthone are dissolved in 100 ml of warm isopropyl alcohol and this clear solution is then treated with 0.019 mol of sodium hydride and then 0.019 mol of ethyl bromoacetate. This solution is then treated essentially as in Example 1 and yields (6-propionyl-2 naphthyloxy) acetic acid, which is filtered, washed with water and dried. After recrystallization from alcohol, the product has an F of 175-177 C.



   Analysis for Cl6Hl404
Calculated: C 69.75; H 5.46
Found: C 69.45; H 5, 62
Example 9 (4-Propionyl-1-naphthyloxy) acetic acid
300 ml of isopropyl alcohol are mixed with 0.11 mol of sodium hydride and then with 20.0 g (0.1 mol) of 4-Hy droxy-1-propionaphthone. A homogeneous solution results, to which 18.37 g (0.11 mol) of ethyl bromoacetate are added, whereupon the reaction is treated essentially in the manner described in Example 1; Finally, 7.6 g of (4-propionyl-1-naphthyloxy) acetic acid with an F of 189-191 C.



  Recrystallization from isopropyl alcohol increases F to 190-193 C.



   Analysis for C15H14O4
Calculated: C 69.75; H 5.46
Found: C 69.32; H 5, 69
Example 10 (4-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid
8.35 g (0.039 mol) of 3-hydroxy-1-butyronaphthone are dissolved in 100 ml of absolute ethyl alcohol containing 0.043 mol of sodium ethoxide. The mixture is then heated and stirred for 5 minutes. 7.4 g (0.044 mol) of ethyl bromoacetate are then added and the reaction is carried out essentially in the manner described in Example 1, with 9.5 g of (4-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid having an F of 111-116 C. Recrystallization from benzene and then from isopropyl alcohol gives an analytical sample with an F of 122-124 C.



   Analysis for C16H16O4
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C 70.26; H 5, 97
Example 11 (6-Butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid
13.8 g (0.065 mol) of 5-hydroxy-2-butyronaphthone are dissolved in 200 ml of absolute ethyl alcohol which contains 0.078 mol of sodium ethoxide. This mixture is heated at reflux for 10 minutes and then treated with 21.7 g (0.13 mol) of ethyl bromoacetate, after which the mixture is treated essentially as in Example 1 and gives a solid which, after recrystallization from 50 ml of a 50% strength Mixture of ethanol and water leads to 5.8 g (6-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid with an F of 130-133 C. Recrystallizing once from benzene increases F to 134-136 C.



   Analysis for Cl6Hl604
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C 70.46; H 5, 78
Example 12 (3-methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy / acetic acid
After 5 minutes, 1.8 g (0.011 mol) of ethyl bromoacetate are added to a solution of 2.0 g (0.009 mol) of 8-hydroxy6-methyl-2-butyronaphthone in 50 ml of absolute ethanol which contains 0.091 moles of sodium ethoxide added and the mixture is then refluxed for 4 hours and treated according to the method described in Example 1, after which 1.53 g of (3-methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid are obtained in the form of a brown-yellow solid .

   Recrystallization from a 50:50 mixture of benzene and cyclohexane gives the product in the form of a white solid with an F of 141.5-143 C.



   Analysis for Ct7Ht804
Calculated: C 71.31; H 6, 34
Found: C 71.23; H 6, 63
Example 13 (4-Butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy) acetic acid
0.78 g (0.0034 mol) of 4-butyryl-3-methyl-1-naphthol are added to a solution of 25 ml of absolute ethanol containing 0.0034 moles of sodium ethoxide, and the solution is then 0.68 g (0.004 mol) ethyl bromoacetate added. The solution is treated essentially in the manner described in Example 1 and gives in 84% yield (4-butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy) -acetic acid in the form of an oil, which is a light yellow solid with F-von . Solidified at 126-129 C.



  After recrystallization from n-butyl chloride, a white solid with an F of 131-132.5 C.



   Analysis for C17H16O4
Calculated: C 71.31; H 6, 34
Found: C 71.15; H 6.56
Example 14 [--Car6o.typrop! Ony-7-napAyyJ-NaM? 'Ss
0.05 moles of 4- (ss-carboxypropionyl) -l-naphthol are dissolved in 250 ml of absolute ethanol containing 0.12 moles of sodium ethoxide.

   After treating this solution for 10 minutes at reflux, 20 g (0.12 mol) of ethyl bromoacetate are added and the solution is then treated in the manner treated in Example 1, a precipitate being formed which, after recrystallization from a mixture of ethanol and water [4- (ss-carboxypropionyl) -1-naphthyloxy] acetic acid with F of 169-171 ° C gives.



   Example 15 a- (4-Butyryl-1-naphthyloxy) propionic acid
4-Hydroxy-1-butyronaphthon are added to a solution of sodium methoxide in ethyl alcohol and reacted in the manner described in Example 1 with a weak excess of ethyl abromopropionate. The product thus obtained consists of α- (4-butyryl-1-naphthyloxy) propionic acid.



   Example 16 4- (4-Butyryl-1-naphthyloxymethyl) benzoic acid
0.2 moles of 4-hydroxybutyronaphthone are dissolved in 500 ml of anhydrous methanol, and 0.2 moles of sodium metal are added to the solution. After all of the sodium has dissolved, 0.125 moles of ethyl 4-chloromethylbenzoate are added and the mixture is refluxed for 19 hours. The volume of the methanol is reduced to 200 ml and the mixture is cooled, filtered, water is added and the mixture is then extracted with ether. The ether extract is washed with 5% sodium hydroxide, dried and evaporated to remove the ether. The residue is taken up in 10% sodium hydroxide and heated on a steam bath with stirring for 2 hours.

   After cooling and acidification with hydrochloric acid, 4- (4-butyryl-1-naphthyloxymethyl) benzoic acid is obtained.



   Example 17 Methyl 3- (butyryl-1-naphthyloxymethyl) benzoate
0.09 moles of 4-hydroxybutyronaphthone are dissolved in 200 ml of anhydrous methanol and the solution is mixed with 0.075 moles of sodium metal in portions. After all the sodium has dissolved, 0.044 moles of methyl 3-bromomethylbenzoate are added and the mixture is refluxed for 24 hours. The volume of the solvent is then reduced to about 50 ml and about 250 ml of water is added. The mixture is then extracted with ether, washed with 5% sodium hydroxide and then with water, dried and evaporated to give methyl 3- (4-butyryl-1-naphthyloxymethyl) benzoate.



   0.018 moles of methyl 3- (4-butyryl-1-naphthyloxymethyl) benzoate are heated on the steam bath and stirred with 25 ml of 10% sodium hydroxide solution for 1/2 hour. After cooling and acidification, 3- (4-butyryl-1-naphthloxymethyl) benzoic acid is obtained.



   Example 18 a- (4-Butyryl-1-naphthyloxy) -isovaleric acid
Following the procedure described in Example 1 and after replacing 5-hydroxy-1-butyronaphthone and the ethyl bromoacetate with equivalent amounts of 4-hydroxy-1-butyronaphthone and ethyl-a-bromo isovalerate and after performing the procedure in Example 1 A- (4-butyryl-1-naphthyloxy) isovaleric acid is obtained.



   Example 19 (3-Butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid
5.5 g (0.025 mol) of 3-hydroxy-2-butyronaphthone and 4.3 g (0.025 mol) of ethyl bromoacetate are added to a suspension of 10 g of potassium carbonate in 200 ml of acetone. The mixture is then refluxed for 17 hours and the inorganic salts are filtered off and the filtrate is concentrated to a b. The residual oil is suspended in 100 ml of a 15% potassium hydroxide solution and heated at 100 ° C. for 1/2 hour. The solution obtained is acidified with hydrochloric acid, a solid being formed which is then extracted with ether.

   The ethereal solution is extracted with aqueous sodium bicarbonate and the alkaline extract acidified with hydrochloric acid to give a solid. After recrystallization from benzene, 4.5 g of (3-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid with an F of 141 to 142 C. are obtained.



   Analysis for C16H16O4
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C, 70.87; H 6, 22
Example 20 (2-Butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid
21.4 g (0.1 mol) of ethyl bromoacetate are added to a suspension of 40 g of potassium carbonate in 1 liter of acetone. The mixture is refluxed for 2 hours, stirred for 17 hours and then refluxed for a further 2 hours. The deposited inorganic salts are then filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give a 61.

   This) 1 is suspended 500 500 of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and heated at 10 ° C. for 1112 hours. The solution is cooled, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution is then extracted with sodium bicarbonate and the basic extract is acidified with hydrochloric acid to give an oil which is then extracted with ether. The ether solution is concentrated and yields 14.5 g of (2-butyryl 1-naphthyloxy) acetic acid. The cyclohexylamine salt has an F of 119 to 120 C.



   Analysis for C16H16O4 # C6H15N
Calculated: C, 71.13; H 7.87; N 3, 77
Found: C 71.02; H 8.05; N 3, 67
Example 21 (I-Butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid
6.4 g (0.03 mol) of 2-hydroxy-1-butyronaphthone are added to a solution of 0.036 mol of sodium ethoxide in 100 ml of ethanol. Then 6.0 g (0.036 mol) of ethyl bromoacetate are added and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. The solvent is then removed and 250 ml of water is added to the residue.

   The aqueous solution is extracted with ether and the ether extract is concentrated, giving ethyl (1-hutyryl-2-naphthyloxy) acetate, which is evaporated and 5.5 g of a product with a boiling point of 190 to 200.degree at 0.6 mm Hg.



   4 g of ethyl (l-butyryl-2-naphthyloxy) acetate are added to 50 ml of 20% strength sodium hydroxide solution, which is then heated at 100 for 1 hour. The solution is cooled, acidified with hydrochloric acid and the product is extracted with ether. The ether solution is then extracted with aqueous sodium bicarbonate solution and the alkaline extract obtained is acidified with hydrochloric acid and yields (1-butyryl 2-naphthyloxy) acetic acid. After recrystallization from n-butyl chloride, 2.3 g of (1-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid with an F of 102 to 103.5 C. are obtained.



   Analysis for C, 6H, s04
Calculated: C 70.57; H 5.92
Found: C 70.71; H 6.09

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel : EMI6.1 worin B Alkylen, Alkarylen oder Arylen ist, R Alkyl, durch eine Trihalogenmethylgruppe substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryloxy, Arylthioalkyl, Aralkylthio oder Carboxyalkyl bedeutet, RI und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen darstellen, und X, und X2 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 mit einer Verbindung der Formel : EMI6.3 worin X eine Kohlenwasserstoffgruppe ist und X4 für Halogen steht, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt zur Carbonsäure hydrolysiert. PATENT CLAIM Process for the preparation of compounds of the formula: EMI6.1 where B is alkylene, alkarylene or arylene, R is alkyl, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryloxy, arylthioalkyl, aralkylthio or carboxyalkyl substituted by a trihalomethyl group, RI and R2 are hydrogen or lower alkyl or together with the carbon atom to which they are attached are, represent a cycloalkyl ring with 5 to 6 ring carbon atoms, and X, and X2 are hydrogen, halogen or lower alkyl, characterized in that one is a compound of the formula EMI6.2 with a compound of the formula: EMI6.3 wherein X is a hydrocarbon group and X4 is halogen, reacted in the presence of a base and hydrolyzed the intermediate product obtained to the carboxylic acid. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI6.4 worin XI Halogen oder Niederalkyl und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist, mit einer Verbindung der Formel : EMI6.5 in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Carboxylat-Zwischenprodukt zur Carbonsäure hydrolysiert. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that a compound of the formula: EMI6.4 wherein XI is halogen or lower alkyl and m is an integer with a value from 0 to 2, with a compound of the formula: EMI6.5 reacted in the presence of a base and hydrolyzed the carboxylate intermediate obtained to the carboxylic acid. 2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor-4-hydroxy-1butyronaphthon mit Athylbromacetat in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt und das Carboxylat-Zwischenprodukt zur Carbonsäure hydrolysiert. 2. The method according to claim for the preparation of (2-chloro-4-butyryl-1-naphthyloxy) acetic acid, characterized in that 3-chloro-4-hydroxy-1-butyronaphthone is reacted with ethyl bromoacetate in the presence of a base and the carboxylate - Intermediate product hydrolyzed to carboxylic acid. 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von (4-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3-Hydroxy-l-butyronaph- thon ausgeht. 3. The method according to claim for the preparation of (4-butyryl-2-naphthyloxy) acetic acid, characterized in that the starting point is 3-hydroxy-l-butyronaphthone. 4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von (4-Butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 4-Butyryl-3-me thyl-1-naphthol ausgeht. 4. The method according to claim for the preparation of (4-butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy) acetic acid, characterized in that one starts from 4-butyryl-3-methyl-1-naphthol.
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