CH480286A - Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren

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CH480286A
CH480286A CH1340168A CH1340168A CH480286A CH 480286 A CH480286 A CH 480286A CH 1340168 A CH1340168 A CH 1340168A CH 1340168 A CH1340168 A CH 1340168A CH 480286 A CH480286 A CH 480286A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten    Naphthyloxy carbonsäuren   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren. Diese Verbindungen weisen eine gute diuretische Wirksamkeit auf und sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer pharmazeutisch wirksamer Produkte nützlich.



   Pharmakologische Studien haben ergeben, dass die erfindungsgemäss erzeugten Produkte wirksame   diureti-    sche und saluretische Mittel sind und somit für die Therapie bei der Behandlung von Bedingungen aus einer   übermässigen    Retention von Elektrolyten oder Flüssigkeit im Körper, wie z.

   B. bei der Behandlung von Hypertension,   Odem    und anderen Bedingungen, die mit der Elektrolyt-und Flüssigkeitsretention verbunden sind, nützlich sind.   t) verdies    reagieren die erfindungsgemäss erzeugten Produkte mit den Salzen sekundärer Amine in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd unter Erzeugung von Mannich-Aminen und die so erhaltenen Aminsalze können mit einer schwachen Base behandelt werden, wobei (2-Methylenalkanoyl)-naphthyl  oxy-carbonsäuren    erhalten werden. Diese 2-Methylenderivate besitzen auch eine Nützlichkeit als diuretische und saluretische Mittel und können auch bei der Behandlung von mit Elektrolyt-und Flüssigkeitsretention verbundenen Bedingungen benützt werden.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind Verbindungen der Strukturformel :
EMI1.1     
 worin B Alkylen, z. B. ein Niederalkylenradikal der   Formel-CnH2r-,    worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von   1    bis 6 ist, wie Methylen, d. h.-CH2-, Äthylen, d.   h.-CH2-CH2-,    Athyliden, d. h.   =CHCH3,    Propyliden, d. h.   =CHC2H5, Isopropyliden,    d. h.   =C (CH3) 2,    Isobutyliden, d. h. =CHCH   (CH3)      2,      sec.-Pentyliden,    d. h.



  =C   (CH3)      (C3H7),    usw., Alkarylen, z. B. ein Niederalkylenphenylradikal der Formel
EMI1.2     
 worin m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-3 ist, z. B. 1,   4-Methylenphenyl,    1, 3-Methylenphenyl usw., und Arylen, z. B. ein   einkerniges    Arylen, wie Phenylen usw., ist. R steht für ein Alkylradikal mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Enanthyl usw., durch eine Trihalogenmethyl-substituiertes-alkyl, z. B. Trifluormethyl-substituiertes-niederalkyl, wie   1- (Trifluormethyl)-    äthyl, 2, 2,   2-Trifluoräthyl    usw., Cycloalkyl, z.

   B. mononukleares Niedercycloalkyl mit 5 bis etwa 6   Kern-Koh-    lenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl usw., Aralkyl, z. B. mononukleares Niederalkyl, wie Benzyl,   Phenyläthyl    usw., Aryloxy, z. B. mononukleares Aryloxy, wie Phenoxy, Naphthoxy usw., Arylthioalkyl, z. B. mononukleares Arylthio-niederalkyl, wie Phenylthiomethyl,   Phenylthioäthyl    usw., Aralkylthio, z. B. mononukleares Niederaralkylthio, wie Benzylthio, Phenethylthio usw., und Carboxyalkyl, z. B. Carboxy-niederalkyl, wie Carboxymethyl,   2-Carboxyäthyl,    3-Carboxypropyl usw.   RI    und R2 stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, z. B.

   Methyl, Äthyl, Propyl usw. und zusammen können sie mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-Ring mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. darstellen ;   XI    und X2 können gleich oder verschieden sein und bedeuten Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Brom usw., und Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl usw.



   Eine bevorzugte Ausfiihrungsform des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung der   Alkanoyl-naphthyloxy-alkan-carbonsäuren    der Formel :
EMI2.1     
 worin R Niederalkyl ist ;   X3    steht für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl, und n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-5. Die obige erfindungsgemäss erzeugte Klasse von Verbindungen weist eine besonders gute diuretische Wirksamkeit auf und stellt eine erfindungsgemäss bevorzugte hergestellte Untergruppe von Verbindungen dar.



   Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren betrifft auch die Herstellung von Additionssalzen der genannten Carbonsäuren, welche hergestellt werden durch Umsetzung der genannten Säuren mit einer Base, die ein nicht-toxisches, pharmakologisch annehmbares Kation hat.



   Im allgemeinen kann jede Base, welche ein Additionssalz mit den vorliegenden Carbonsäuren bilden und dessen pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung bei Einnahme in das Körpersystem hervorruft, bei der erfindungsgemässen Herstellung verwendet werden ; als geeignete Basen sind z. B. zu nennen die   Alkalimetall-und    Erdalkalimetallhydroxyde, Carbonate usw., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine, z. B. Piperidin usw.

   Die so erzeugten sauren Additionssalze sind die funktionellen Äquivalente der entsprechenden Säure und der Fachmann wird es sicherlich zu schätzen wissen, dass auf diese Weise die erfindungsgemäss erzeugten, in der Therapie   nütz-    lichen Carbonsäuren durch eine Vielfalt von genannten Additionssalzen erweitert wurden, wobei diese Additionssalze nur durch die verwendete Base begrenzt sind, welche Base sowohl nicht toxisch als auch physiologisch annehmbar sein muss.



   Das Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :
EMI2.2     
 mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3     
 worin B die obige Bedeutung besitzt, X ist eine Kohlen  wasserstoffgruppe    und X4 steht für Halogen, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Carboxylat Zwischenprodukt in die gewünschte Carbonsäure hydrolysiert.



   Die Reaktion des Naphthols mit einem Halogen-carboxylat erfolgt somit in Gegenwart eines basischen Reaktionsmittels, wie z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxyds, Alkalimetallcarbonats oder Natriums, und im allgemeinen wird auch ein Lösungsmittel, wie ein Niederalkanol oder N, N-Dimethylformamid, verwendet. Als geeignete basische Reaktionsmittel, die sich fur das genannte Verfahren eignen, können z. B. Natriummethoxy,   Natriumäthoxy,    Kaliumcarbonat, Kaliumhydrid usw. genannt werden.



   Das Carboxylatzwischenprodukt der Formel   :   
EMI2.4     
 wird auf übliche Weise zuerst mit einer Base, wie eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z. B.



  Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., verseift, und dann mit einer Säure behandelt, z. B. Chlorwasserstoffsäure, wobei die entsprechende Carbonsäure I erhalten wird.



   Die Ester-und Amid-Derivate der vorliegenden   Al-    kanoyl-substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren I   kön-    nen mit Hilfe üblicher, bekannter Verfahren erzeugt werden ; so z. B. können die genannten Ester-Derivate hergestellt werden durch Reaktion des erfindungsge  mässen    Säureproduktes mit einem Alkohol, wie z. B. mit einem Niederalkanol, wobei der entsprechende Ester erhalten wird, oder gemäss einer anderen Alternative   kön-    nen die Carbonsäureprodukte in ihre Säurehalogenide durch übliche Verfahren überführt werden und es   kön-    nen dann die so erhaltenen Säurehalogenide mit einem geeigneten Niederalkanol behandelt werden.

   In   ähn-    licher Weise können die Amid-Derivate der vorliegenden Carbonsäure-Produkte I durch Behandlung eines Säurehalogenids der vorliegenden Säuren mit   Ammo-    niak oder einem geeigneten Alkylamin oder Dialkylamin behandelt und dabei die entsprechenden Amide erzeugt werden. Die Ester-Derivate der erfindungsgemäss erzeugten   Alkan-carbonsäuren    können gleichfalls inhärent während dem Verfahren so erhalten werden, dass man die Ester-Analoge der entsprechenden Halogenalkancarbonsäure-Reaktionsmittel, die oben bei dem Herstellungsverfahren besprochen wurden, verwendet.

   Diese und andere gleichwertige Herstellungsverfahren der Ester-und Amid-Derivate der vorliegenden Carbonsäuren werden sicherlich dem Fachmann als bekannt erscheinen, wobei beachtet werden soll, dass die genannten Derivate dem Körpersystem sowohl nicht toxisch als auch physiologisch annehmbar sein müssen ; die so erhaltenen Ester und Amide sind als funktionelle Äquivalente der entsprechenden Carbonsäuren zu betrachten.



   Die erfindungsgemäss erzeugten, durch eine Acylgruppe substituierten   Naphthyloxy-carbonsäuren    werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel gereinigt werden. Als geeignete Lösungsmittel können Athanol, Isopropylalkohol, Cyclohexan, Hexan, Benzol und Gemische derselben, wie ein Gemisch von Athanol in Wasser, Benzol in Cyclohexan, Benzol und Hexan, Benzol und Methanol und Isopropylalkohol und Wasser, genannt werden.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte zeigen diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und sind deshalb als Heilmittel bei der Behandlung von Beschwerden nützlich, die aus einer übermässigen Retention von Elektrolyten im Körper, insbesondere Natrium, Chlorid oder Natrium-und Chloridionen herrühren. Neben ihrer Nützlichkeit als Diuretika verhin  dern einige    der erfindungsgemäss erzeugten Produkte die Bildung von Cholesterin im Blutserum.



   Bis jetzt besteht noch keine Klarheit über die Rolle der Cholesterinsynthese bei der Bildung von atherosklerotischen Plättchen ; viele Studien deuten aber daraufhin, dass Cholesterin eine Hauptrolle bei der Pathogenese von Atherosklerose spielt, da sich mit noch anderen Lipiden und dem Fibrin das Cholesterin in den Intima und den Subintima der Arterien akkumuliert und die arterielle Korrosion hervorruft.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte können oral als Teil der Nahrung unter guter Verdauung des Körpersystems verabreicht werden, sie können aber auch in Form von pharmakologisch annehmbaren Additionssalzen und in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger eingenommen werden.



   Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1 (5-Butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure
17,7 g (0,0825 Mol) 5-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0, 0867 Molen Natrium  äthoxyd    in 250 ml Athylalkohol zugesetzt. Es entsteht eine dunkle Lösung, zu welcher 16, 6 g (0, 099 Mol) Athylbromacetat zugefügt werden. Die Lösung wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt, und es werden dann 115 ml IN Natriumhydroxydlösung zufliessen gelassen. Die Behandlung bei Rückfluss wird während 20 Minuten fortgesetzt und dann wird Äthylalkohol unter Vakuumdestillation entfernt.

   Die zurückgebliebene   wässiige    Lösung wird dann mit   Entfärbungskohle    behandelt, das Filtrat wird mit IN Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die kristalline   (5-Butyryl-1-naphthyloxy)-    essigsäure gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 19, 0 g   (5-Butyryl-1-naphthyloxy)-essig-    säure erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergibt sich ein Material mit F von 156 bis 157,   5  C.   



   Analyse   für CisHO   
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 40 ; H 6, 07
Beispiel 2   Xthyl-(4-isovaleryl-1-naphthyloxy)-acetat   
9, 1 g (0, 04 Mol)   4-Hydroxy-1-isovaleronaphthon    wird zu einer Lösung von 130 ml absolutem   Athanol,    mit 0, 048 Molen Natriumäthoxyd, zugesetzt. Nach   Rüh-    ren während 10 Minuten werden 8 g   (0,    048 Mol) Athylbromacetat zugefügt. Das Gemisch wird dann während 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt, hernach zwecks Entfernung des Salzes filtriert und das Athanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt.

   Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und ergibt 8, 5 g   Athyl- (4-iso-      valeryl-1-naphthyloxy)-acetat    mit F von   57-59  C.   



   Analyse für   CtgH2204   
Berechnet : C 72, 59 ; H 7, 05
Gefunden : C 72, 29 ; H 7, 00
Das oben erhaltene   Athyl- (4-isovaleryl-l-naphthyl-    oxy)-acetat wird dann in die entsprechende Säure so umgewandelt, dass man den genannten   Athylester    in 100 ml 2N Natriumhydroxydlösung, die 30 ml Athanol enthält, suspendiert, das Gemisch während   1    Stunde bei Rückfluss erhitzt, kühlt und mit Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Der erhaltene Niederschlag wird dann filtriert und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei   (4-Isovaleryl-1-naphthyloxy)-essigsäure    mit F von 120-121,   5  C    erhalten wird.



   Beispiel 3   (S-Methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure   
1, 0 g (0, 0044 Mol) 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 35 ml absolutem Athanol, der 0, 0053 Mole Natriumäthoxyd enthält, zugefügt und dann werden 0, 88 g (0, 053 Mol) Athylbromacetat zugesetzt und die Lösung wird im wesentlichen auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise behandelt, wobei 1, 04 g eines braunen Feststoffes erhalten werden.



  Durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan ergibt sich (5-Me  thyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure    in Form eines weissen Feststoffes mit F von 152,   5-154  C.   



   Analyse für   Cl7HlssO4   
Berechnet : C 71, 31 ; H 6, 34
Gefunden : C 71, 06 ; H 6, 47
Beispiel 4   (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure   
2, 14 g (0, 01 Mol)   7-Hydroxy-1-butyronaphthon    werden in 35 ml absolutem Athanol, der 0, 012 Mole Na  triumäthoxyd    enthält, gelöst. Nach Behandlung bei Rückfluss dieser Lösung während 10 Minuten werden 3, 3 g (0, 02 Mol)   Athylbromacetat    zugegeben und die Lösung wird dann auf im wesentlichen im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei sich ein Öl niederschlägt, welches nach Kratzen und Erstarren 2, 6 g   (97 O/o)    an   (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure,    in Form eines hellgelben Feststoffes mit F von   109-115  C,    ergibt.

   Durch Umkristallisieren aus einem 2 :   1-Gemisch    von Benzol und Cyclohexan steigt F auf 118-120    C.   



   Analyse für   CiHi, 0   
Berechnet : C   70, 57    ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 82 ; H 6, 11
Beispiel 5 (4-Chlor-2-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch von   8 g    (0, 32 Mol)   4-Chlar-1-hydrory-    2-butyronaphthon, 10, 5 g (0, 076 Mol) Kaliumcarbonat, 6, 3 g (0, 038 Mol) Athylbromacetat und 100 ml N, N  Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur während 17 Stunden gerührt. Es wird Wasser hinzugefügt, bis sämtliche anorganische Salze gelöst sind, und die Lösung wird dann mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird abgeschieden und das Lösungsmittel entfernt. Das sich ergebende dunkle   ) l    wird in 100 ml 2N wässriger Kaliumhydroxydlösung suspendiert.

   Das Gemisch wird während 45 Minuten sieden gelassen, mit Chlorwasser  stoffsäure    angesäuert und mit Äther extrahiert. Die   Atherlösung    wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der Bicarbonatextrakt wird dann angesäuert, wonach sich ein Feststoff abscheidet.



  Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 4 g von (4-Chlor-2-butyryl-1naphthyloxy)-essigsäure mit F von 74-76  C.



   Analyse für C16H15ClO4
Berechnet : C 62, 65 ; H   4,    93
Gefunden : C 62, 38 ; H 5, 10
Beispiel 6   (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsaure   
Zu einer Lösung von 5 g (0,02 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-1-butyronaphthon in 100 ml absolutem Äthanol wird 0, 22 Mole Natriumhydrid zugefügt. Nach Rühren während 10 Minuten werden 3,33 g (0,022 Mol) Äthylbromacetat zur klaren Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch wird im wesentlichen gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wonach das Produkt ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3 g (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure mit F = 124-125    C.   



   Analyse für   CHtsCIO   
Berechnet : C 62, 65 ; H 4, 93
Gefunden : C 62, 77 ; H 5, 02
Beispiel 7   (S-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsiiure   
19,3 g (0,09 Mol) 6-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0,095 Molen Natriumäthoxyd in 300 ml Äthylalkohol zugesetzt. Es ergibt sich eine klare Lösung, welche mit 18,03 g (0,108 Mol) Äthylbromacetat versetzt wird. Die Lösung wird dann im wesentlichen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 17, 2 g (5-Butyryl-2-naph  thyloxy)-essigsäure    mit   F    = 113-115    C.   



   Analyse für   CHisO   
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 62 ; H   6,    06
Beispiel 8   (6-Propionyl-2-naphthyloxy)-essigsäure   
3 g (0, 015 Mol) 6-Hydroxy-2-propionaphthon werden in 100 ml warmem Isopropylalkohol gelöst und diese klare Lösung wird dann mit 0,019 Molen Natriumhydrid und hernach mit 0,019 Molen Äthylbromacetat versetzt. Diese Lösung wird dann im wesentlichen gemäss Beispiel 1 behandelt und liefert (6-Propionyl-2  naphthyloxy)-essigsäure,    welche filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach Umkristallisieren aus Alkohol hat das Produkt ein F von   175-177  C.   



   Analyse für   Cl6Hl404   
Berechnet : C 69, 75 ; H 5, 46
Gefunden : C 69, 45 ; H 5, 62
Beispiel 9 (4-Propionyl-1-naphthyloxy)-essigsäure
300 ml Isopropylalkohol werden mit 0,11 Molen Natriumhydrid und dann mit 20, 0 g (0, 1 Mol) 4-Hy  droxy-1-propionaphthon    versetzt. Es ergibt sich eine homogene Lösung, zu welcher 18,37 g (0,11 Mol) Äthylbromacetat zugegeben werden, worauf die Reaktion im wesentlichen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt wird; man erhält schliesslich 7,6 g (4-Propionyl-1-naphthyloxy)-essigsäure mit F von 189-191  C.



  Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhöht sich F auf   190-193  C.   



   Analyse für C15H14O4
Berechnet : C 69, 75 ; H 5, 46
Gefunden : C 69, 32 ; H 5, 69
Beispiel 10 (4-butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure
8, 35 g (0, 039 Mol)   3-Hydroxy-1-butyronaphthon    werden in 100 ml absolutem Athylalkohol, der 0, 043 Mole Natriumäthoxyd enthält, gelöst. Das Gemisch wird dann erhitzt und während 5 Minuten gerührt. Danach werden   7,    4 g (0, 044 Mol)   Athylbromacetat    zugefügt und die Reaktion wird im wesentlichen auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise geführt, wobei 9, 5 g (4-Butyryl-2  naphthyloxy)-essigsäure    mit F von   111-116  C    erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Isopropylalkohol ergibt sich eine analytische Probe mit F von 122-124    C.   



   Analyse für C16H16O4
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 26 ; H 5, 97
Beispiel   11      (6-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsaure   
13, 8 g (0, 065 Mol) 5-Hydroxy-2-butyronaphthon werden in 200 ml absolutem Athylalkohol, der 0, 078 Mole Natriumäthoxyd enthält, gelöst. Dieses Gemisch wird während 10 Minuten bei Rückfluss erhitzt und dann mit 21, 7 g (0, 13 Mol)   Athylbromacetat    versetzt, wonach das Gemisch im wesentlichen gemäss Beispiel   1    behandelt wird und einen Feststoff ergibt, der nach Umkristallisieren aus 50 ml eines 50%igen Gemisches von Äthanol und Wasser zu 5,8 g (6-Butyryl-1-naphthyloxy)essigsäure mit F von   130-133  C führt. Einmaliges    Umkristallisieren aus Benzol erhöht F auf 134-136    C.   



   Analyse für   Cl6Hl604   
Berechnet : C 70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 46 ; H   5, 78    
Beispiel 12   (3-Methyl-7-butyryl-1-naphthyloxyJ-essigsäure   
Zu einer Lösung von 2,0 g (0,009 Mol) 8-Hydroxy6-methyl-2-butyronaphthon in 50 ml absolutem Äthanol, der 0, 0091 Mole   NatriumäthÏxyd    enthält, werden nach 5 Minuten 1, 8 g (0, 011 Mol) Athylbromacetat zugefügt und das Gemisch wird dann während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt und gemäss dem im Beispiel   1    beschriebenen Verfahren behandelt, wonach 1, 53 g (3-Me  thyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure    in Form eines braungelben Feststoffes erhalten werden.

   Durch Umkristallisieren aus einem 50 : 50-Gemisch von Benzol und Cyclohexan ergibt sich das Produkt in Form eines weissen Feststoffs mit F von 141,   5-143  C.   



   Analyse für   Ct7Ht804   
Berechnet : C 71, 31 ; H 6, 34
Gefunden : C 71,   23 ;    H 6, 63
Beispiel 13 (4-Butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure
0,78 g (0,0034 Mol) 4-Butyryl-3-methyl-1-naphthol werden zu einer Lösung von 25 ml absolutem Äthanol, der 0, 0034 Mole Natriumäthoxyd enthält, zugesetzt und die Lösung wird dann mit 0, 68 g (0, 004 Mol)   Athyl-    bromacetat versetzt. Die Lösung wird im wesentlichen auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise behandelt und ergibt in   84 /oigerAusbeute      (4-Butyryl-3-methyl-1-naph-    thyloxy)-essigsäure in Form eines Öls, welches zu einem hellgelben Feststoff mit   F-von. 126-129  C erstarrt.   



  Nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man einen weissen Feststoff mit F von 131-132,   5  C.   



   Analyse für C17H16O4
Berechnet : C 71, 31 ; H 6, 34
Gefunden : C 71, 15 ; H 6, 56
Beispiel   14      [--Car6o.typrop!ony-7-napAyyJ-NaM?'ss   
0,   05    Mole   4-(ss-Carboxypropionyl)-l-naphthol    werden in 250 ml absolutem Athanol, das 0, 12 Mole Na  triumäthoxyd    enthält, gelöst.

   Nach Behandlung dieser Lösung während 10 Minuten bei Rückfluss werden 20 g (0, 12 Mol)   Athylbromacetat    zugegeben und die Lösung wird dann auf die im Beispiel   1    behandelte Weise behandelt, wobei ein Niederschlag entsteht, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol   undWas-    ser   [4-(ss-Carboxypropionyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure    mit F von   169-171  C    ergibt.



   Beispiel 15   a- (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-propionsaure   
4-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von Natriummethoxyd in Athylalkohol zugegeben und mit einem schwachen   Uberschuss    von Athyl-abrompropionat, auf die im Beispiel   1    beschriebene Weise, umgesetzt. Das so erhaltene Produkt besteht aus   a- (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-propionsäure.   



   Beispiel 16 4-(4-Butyryl-1-naphthyloxymethyl)-benzoesäure
0, 25 Mole 4-Hydroxybutyronaphthon werden in 500 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 0, 2 Molen   Natriummetall    versetzt. Nach Auflösen sämtlichen Natriums werden 0, 125 Mole Athyl-4  chlormethylbenzoat    zugefügt und das Gemisch wird während 19 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Volumen des Methanols wird auf 200 ml eingeengt und das Gemisch wird gekühlt, filtriert, es wird Wasser zugefügt und das Gemisch wird dann mit Ather exrahiert. Der Ätherextrakt wird mit   5 /oigem    Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet und, zwecks Entfernung des Athers, abgedampft. Der Rückstand wird in 10%igem Natriumhydroxyd aufgenommen und auf einem   Dampfbad    unter Rühren während 2 Stunden erhitzt.

   Nach Kühlen und Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure erhält man   4- (4-      Butyryl-l-naphthyloxymethyl)-benzoesäure.   



   Beispiel 17   Methyl-3- (butyryl-1-naphthyloxymethyl)-benzoat   
0,09 Mole 4-Hydroxybutyronaphthon werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 0, 075 Molen Natriummetall portionenweise versetzt. Nach Auflösen sämtlichen Natriums werden 0, 044 Mole Methyl-3-brommethylbenzoat zugefügt und das Gemisch wird während 24 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Volumen des Lösungsmittels wird dann auf etwa 50 ml eingeengt und es werden etwa 250 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird dann mit Ather extrahiert, mit   5 < '/oigem Natnumhydoxyd    und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei Methyl-3- (4-butyryl-l-naphthyloxy-methyl)-benzoat erhalten wird.



   0, 018 Mole Methyl-3-(4-butyryl-1-naphthyloxy-methyl)-benzoat werden auf   dem Dampfbad    erhitzt und während   1'/2    Stunden mit 25 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung gerührt. Nach Kühlen und Ansäuern erhält man 3-(4-Butyryl-1-naphthloxymethyl)-benzoesaure.



   Beispiel 18   a- (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-isovaleriansaure   
Unter Befolgung des im Beispiel   1    beschriebenen Verfahrens und nach Ersetzen von   5-Hydroxy-l-butyro-    naphthon und des Athyl-bromacetats durch gleichwertige Mengen von   4-Hydroxy-l-butyronaphthon    und Athyl-a-bromisovalerat und nach Durchführung des in Beispiel   1    beschriebenen Verfahrens erhält man   a- (4-      Butyryl-l-naphthyloxy)-isovaleriansäure.   



   Beispiel 19   (3-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsaure   
Zu einer Suspension von 10 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton werden 5, 5 g (0, 025 Mol) 3-Hydroxy-2butyronaphthon und 4, 3 g (0, 025 Mol) Äthylbromacetat zugefügt. Das Gemisch wird dann während 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt und die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird zu einem   bl    eingeengt. Das zurückgebliebene   bl    wird in 100 ml einer   15"/oigen    Kaliumhydroxydlösung suspendiert und bei   100  C während l/2    Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein Feststoff bildet, der dann mit Äther extra hiert wird.

   Die   Ätherlösung    wird mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und der alkalische Extrakt mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man einen Feststoff erhält. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 4, 5 g   (3-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure    mit F von 141 bis 142  C.



   Analyse für C16H16O4
Berechnet : C   70,    57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 87 ; H 6, 22
Beispiel 20   (2-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsaure   
21, 4 g (0, 1 Mol) Äthylbromacetat werden zu einer Suspension von 40 g Kaliumcarbonat in 1 Liter Aceton zugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt, während 17 Stunden gerührt und dann weitere 2 Stunden bei Rückfluss behandelt. Die abgeschiedenen anorganischen Salze werden dann filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich   ein 61    ergibt.

   Dieses   ) 1    wird 500 500 einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung sus  pendiert    und   1112    Stunden bei   lOQ  C erhitzt.    Die Lösung wird gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit   Ather    extrahiert. Die   Atherlösung    wird dann mit Natriumbicarbonat extrahiert und der basische Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein   Ol    ergibt, das hernach mit   Ather    extrahiert wird. Die   Ätherlösung    wird eingeengt und ergibt 14, 5 g (2-Butyryl  1-naphthyloxy)-essigsäure.    Das   Cyclohexylamin-Salz    hat ein F von 119 bis 120  C.



   Analyse für   C16H16O4#C6H15N   
Berechnet :   C    71,   13 ; H 7, 87    ; N   3, 77   
Gefunden : C 71, 02 ; H 8, 05 ; N 3, 67
Beispiel 21   (I-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure   
6,4 g (0,03 Mol) 2-Hydroxy-1-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0,036 Molen Natriumäthoxyd in 100 ml Äthanol zugegeben. Dann werden 6,0 g (0,036 Mol) Äthylbromacetat zugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und es werden 250 ml Wasser zum Rückstand zugesetzt.

   Die   wäss-    rige Lösung wird mit   Ather    extrahiert und der Atherextrakt eingeengt, wobei sich   Athyl- (l-hutyryl-2-naph-      thyloxy)-acetat    ergibt, welcher abgedampft wird und 5, 5 g eines Produktes mit Kp von 190 bis   200  C    bei 0, 6 mm Hg liefert.



   4 g   Athyl- (l-butyryl-2-naphthyloxy)-acetat    werden zu 50 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung zugegeben, was dann 1 Stunde bei 100  erhitzt wird. Die Lösung wird gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der erhaltene alkalische Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und liefert (1-Butyryl  2-naphthyloxy)-essigsäure.    Nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man 2,3 g (1-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäuremit F von 102 bis 103,5  C.



   Analyse für   C, 6H, s04   
Berechnet :   C    70, 57 ; H 5, 92
Gefunden : C 70, 71 ; H 6, 09

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel : EMI6.1 worin B Alkylen, Alkarylen oder Arylen ist, R Alkyl, durch eine Trihalogenmethylgruppe substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryloxy, Arylthioalkyl, Aralkylthio oder Carboxyalkyl bedeutet, RI und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen darstellen, und X, und X2 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 mit einer Verbindung der Formel : EMI6.3 worin X eine Kohlenwasserstoffgruppe ist und X4 für Halogen steht, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt zur Carbonsäure hydrolysiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI6.4 worin XI Halogen oder Niederalkyl und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist, mit einer Verbindung der Formel : EMI6.5 in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Carboxylat-Zwischenprodukt zur Carbonsäure hydrolysiert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor-4-hydroxy-1butyronaphthon mit Athylbromacetat in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt und das Carboxylat-Zwischenprodukt zur Carbonsäure hydrolysiert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von (4-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3-Hydroxy-l-butyronaph- thon ausgeht.
    4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von (4-Butyryl-3-methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 4-Butyryl-3-me thyl-1-naphthol ausgeht.
CH1340168A 1961-11-14 1965-08-18 Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von durch eine Acylgruppe substituierten Naphthyloxy-carbonsäuren CH480286A (de)

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