CH480343A

CH480343A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Info

Publication number: CH480343A
Application number: CH757269A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Anton Dr Ebnoether; Jean-Michel Dr Bastian
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1966-06-21
Filing date: 1966-06-21
Publication date: 1969-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin RI Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R2 Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel II, worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert, sowie die Verwendung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ia zur Herstellung von neuen Indenopyridinderivaten der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.

Die Reduktion kann z. B. mittels komplexer Alkalimetallhydride, wie Natriumborhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, wie Athanol, oder in einem Gemisch eines Alkohols mit Wasser, wie Athanol/Wasser, oder mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen oder offenkettigen Ather, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mittels katalytischer Hydrierung, wie gasförmiger Wasserstoff, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Raney Nickel, beispielsweise in Athanol ausgeführt werden.

Optisch active Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man die entsprechenden racemischen Verbindungen durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, z. B. Di-p-tolyl-weinsäure, in diastereoisomere Salze überführt, diese durch fraktionierte Kristallisation trennt und anschliessend die Basen mittels Alkali freisetzt.

Die Verbindungen der Formel I sind neu und dienen als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Heilmitteln der Indenopyridinreihe.

Die Ketone der Formel II sind nur zum Teil bekannt und können folgendermassen hergestellt werden :
Man setzt niedere Alkylester der Isonicotinsäure mit Verbindungen der Formel VI, worin Ri fur niederes Alkyl oder Benzyl und X für Brom oder Jod steht, zu den entsprechenden 4-Alkoxycarbonyl-l-Rt'-pyridinium- halogeniden um, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Athanol. Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel III, worin Rt'obige Bedeutung besitzt ; man setzt diese mit Magnesiumverbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, um und hydrolysiert die entstandenen Produkte zu Verbindungen der Formel V, worin Ri'und R2 obige Bedeutung besitzen.

Hieraus gewinnt man Ketone der Formel IIc, worin Rl'und R2 obige Bedeutung besitzen, entweder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säure- chloride und Behandlung des letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid. Am Stickstoff unsubstituierte Ketone der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, erhält man aus Verbindungen der Formel IIb, worin Ra obige Bedeutung besitzt und R3 für die Methyl-oder Benzylgruppe steht, durch Erhitzen mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane, z. B. mittels Salzsäure.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 20,0 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 150 ml Athanol wird bei 60 und 5 atü mit Wasserstoff und 0. 5 g Platinoxyd geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und kristallisiert den kristallinen Rückstand aus Isopropanol um. Smp. 143 bis 1459.

Beispiel 2 2-Methyl-1, 2, 3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 50,0 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 50 ml Atha- nol wird innerhalb von 10 Minuten unter gutem Rühren eine Lösung von 19 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser getropft, wobei die Temperatur auf etwa 40 steigt.

Man rührt noch 1 Stunde bei 40 , dann 2 Stunden unter Rückfluss und tropft anschliessend 60 ml Methanol zu. Nach einer weiteren Stunde wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat vollständig ein gedampft. Der Filterkuchen wird zusammen mit dem Eindampfrückstand des Filtrats mit Wasser und Chloroform geschüttelt, bis sich alles gelöst hat, und die wässrige Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert.

Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Isopropanol um. Man erhält die gleiche Verbindung wie unter 1 vom Smp. 143-145 .

Beispiel 3 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 20,0 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird mit 0, 4 g Platinoxyd und Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids der im Titel genannten Verbindung 200-202 (Zers.).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol kann nach einer der nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden : I. Zu einer Lösung von 20,0 g 2-Methyl-1, 2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 200 ml abs. Benzol tropft man unter gutem Rühren innerhalb von 2Q Minuten eine Lösung von 36,0 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Benzol. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden, kühlt dann ab und schüttelt zuerst mit 200 ml Wasser, hierauf 2mal mit je 100 ml ln Salzsäure und schliesslich wieder mit Wasser aus, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft ein.

Das zurückbleibende, rohe, viskose 01 wird unter Stickstoff mit 450 ml 5n Salzsäure während 17 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rück- stand aus Athanol ; Smp. des 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [l, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorids 235 bis 238 (Zers.).

Eine Lösung von 20, 0 g des obigen 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorids in 250 ml Methanol wird mit 0,4 g Platinoxyd und Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol ; Smp. des 1, 2, 3,4,4a, 9b Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol-hydrochlorids 200-202 (Zers.).

II. Zu einer Lösung von 20 g 1,2,3,4,4a, 9b-Hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorid (Herstellung siehe oben unter I) in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser und 4 ml Raney-Nickel und schüttelt 18 Stunden bei 20 Atü und 50 mit Wasserstoff. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, verreibt den festen Rückstand mit Wasser und filtriert ; der Filterrückstand wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.

Smp. des 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ols 182-184 .

III. Eine Lösung von 2 g 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol (Beispiel 3e) in 30 ml Athanol wird mit 3,4 ml 2n Salzsäure versetzt und dann in Gegenwart von 200 mg eines Palladium Katalysators (10 % auf Kohle) mit Wasserstoff geschüt- telt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt die Lösung alkalisch.

Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die über Kaliumcarbonat getrocknete organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Isopropanol. Das 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol wird in Form eines Isomerengemisches vom Smp. 152 bis 176 erhalten, welches aber ohne weiteres für die Wasserabspaltung eingesetzt werden kann.

Beispiel 4
7-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Wird analog wie in Beispiel 2 durch Reduktion von 7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-on mit Natriumborhydrid hergestellt.

Smp. 169-171 nach Kristallisation aus Äthanol.

Beispiel 5
2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei 10 eine Lösung von 29 g 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 75 mi abs. Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 0 abgekühlt und tropfenweise unter guter Kühlung mit 13 ml gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und noch zweimal mit je 100 ml siedendem Tetrahydrofuran extrahiert.

Man dampft die vereinigten Filtrate ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung als gelbes, zähes 01 bei 180-190 /0, 02 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen). Man löst das Destillat in 50 ml Athanol und gibt eine Lösung von 15,1 g Naphthalin-1, 5-disulfonsäure in 50 ml Atha- nol zu. Das sofort kristallisierende Salz wird nach einiger Zeit abfiltriert, mit Athanol gewaschen ; durch Verrühren mit ln Natronlauge und Methylenchlorid wird die Base wieder freigesetzt. Diese ist bei Zimmertemperatur ein farbloses, zähes Harz. Smp. des Hydrogenmaleinats 167-169 (Zers.), nach Kristallisation aus Athanol.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Benzyl-1, 2,3, 4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on wird folgendermassen hergestellt : a) 4-Athoxycarbonyl-1-benzyl-pyridinium-bromid
226 g Isonicotinsäureäthylester und 390 g Benzylbromid in 375 ml Athanol werden während 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther. Der Niederschlag wird nach mehreren Stunden abfiltriert und gründlich mit Äther nachgewaschen.

Man erhält die im Titel genannte Verbindung in Form hygroskopischer Kristalle, die bei 168 unter Zersetzung schmelzen. b) 1-Benzyl-1, 2,5,6-tetrahydroisonicotinsäure äthylester
Man versetzt eine Lösung von 326 g 4-Äthoxy- carbonyl-1-benzyl-pyridiniumbromid in 1,4 1 Methanol bei-5 bis 0 innerhalb von 2 Stunden portionenweise mit 40 g Natriumborhydrid und rührt das Gemisch während 31/o Stunden bei Zimmertemperatur. Hierauf destilliert man das Methanol im Vakuum vollständig ab, nimmt den Rückstand in 1 1 Benzol auf, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei 1-Benzyl-1, 2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester bei 115-118 /0, 03 mm Hg übergeht ; nD = 1,5337. c) l-Benzyl-3-phenyl-isonipecotinsäureäthylester
Isomerengemisch)
Man überschichtet 30,9 g Magnesiumspäne mit 120 ml abs. Tetrahydrofuran, gibt eine Spatelspitze Jod und etwa 30 ml einer Lösung von 209 g Brombenzol in 300 ml abs. Toluol zu und erwärmt, bis die Reaktion in Gang kommt. Hierauf tropft man den Rest der obigen Brombenzollösung so rasch zu, dal3 die Lösung ständig siedet (etwa 1 Stunde) und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss.

Zu dieser Phenylmagnesiumbromidlösung tropft man nun bei-15 unter gutem Rühren innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 149 g 1-Benzyl-1, 2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 150 ml abs. Benzol, rührt anschliessend noch eine Stunde bei-15 und giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren in 2 1 eiskalte 20 % wässrige Ammoniumchlorid- lösung. Man filtriert durch Diatomeenerde, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ather ; die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit insgesamt 1 1 10% wässriger Essigsäure extrahiert.

Man versetzt die sauren wässrigen Extrakte unter Eiskühlung bis zur alkalischen Reaktion mit Kalilauge und nimmt die abgeschiedenen Basen in Methylenchlorid auf ; die organische Phase wird mit ge sättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird mit 250 ml Hexan verrieben, worauf geringe Mengen von l-Benzyl-4-benzoyl-3-phenylpiperidin (Smp. 162 ) auskristallisieren.

Man filtriert vom Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 170-180 /0, 1 mm Hg übergeht. d) 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-on
Zu 700 g Polyphosphorsäure gibt man bei etwa 100 68 g 1-Benzyl-3-phenyl-isonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch), erwärmt in Stickstoffatmosphäre und unter gutem Rühren innerhalb von 1 Stunde langsam auf 180 und hält noch 3 Stunden bei dieser Temperatur.

Die dunkelbraune Reaktionslösung wird auf 100 abgekühlt und in 1 1 Wasser gegossen ; die Lösung wird in Stickstoffatmosphäre und gutem Kühlen mit 50 % wässriger Kaliumhydroxydlösung (etwa 1,4 1) alkalisch gestellt. Dann gibt man 1, 5 1 Ather zu, rührt gut durch, filtriert über Diatomeenerde, trennt die Ätherschicht ab und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Ather. Die Atherschichten werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft ; der Rück- stand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 180-200 /0, 03 mm Hg als gelbes, viskoses 01 übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).

Sie ist gegen Sauerstoff sehr empfindlich und wird daher sofort weiterverarbeitet. Smp. des Hydrochlorids 210 (Zers.), nach Kristallisation aus Isopropanol.

Beispiel 6
2,7-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei 10-20 tropfen- weise mit einer Lösung von 12,7 g 2,7-Dimethyl-1,2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss und tropft dann bei 20 unter Kühlung vorsichtig gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung zu, bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt ; dieser wird filtriert und zweimal mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert.

Man dampft die vereinigten Filtrate ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. 2,7 Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyri- din-5-ol schmilzt bei 148-150 .

Beispiel 7 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c]- pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 20 g 1, 2.3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 3) in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser und 4 ml Raney-Nickel und schüttelt 18 Stunden bei 20 atü und 50 mit Wasserstoff. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein, verreibt den festen Rückstand mit Wasser und filtriert ; der Filterrückstand wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. der im Titel genannten Verbindung 182-184 .

Beispiel 8 (+)-7-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
22,6 g 7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol und 23,8 g (+)-Campfer- 10-sulfonsäuremonohydrat werden in 120 ml abs. Äthanol gelöst. Das beim Stehen bei 0 auskristallisierte Salz wird abfiltriert und aus 50 ml abs. Athanol umkristallisiert. Das erhaltene Campfersulfonat schmilzt bei 205-207 (Zers.) ; [al206 = +108, 0 ; (c = 1,0 ; Methanol).

17 g dieses Campfersulfonats werden mit 300 ml 10% iger Sodalösung und 500 ml Methylenchlorid geschüttelt, bis alles gelöst ist. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert noch zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält (+)-7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol vom Smp. 158-160 ; [a] 3s = +144, 9 (c-1, 0 ; Methanol).

Beispiel 9 (-)-7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Aus der bei der Herstellung von (+)-7-Chlor-2 methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indenotl, 2-c] pyridin-5-ol erhaltenen äthanolischen Mutterlauge kann durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol das Campfersulfonat-monohydrat des anderen Antipoden erhalten werden. Smp. 159-161 ; [a] 20 + 7, 5' ; (c = 1,0 ; Methanol).

Das dabei erhaltene Campfersulfonat wird nach der für den ersten Antipoden bereits beschriebenen Weise weiterverarbeitet. Man erhält dabei (-)-7-Chlor-2-methyl 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol vom Smp. 158-160 ; M =-144, 9 ; (c = 1,0 ; Methanol).

Beispiel 10 (-)-2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 40 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol (Racemat vom Smp. 143-145 , Herstellung siehe Beispiel 1) in 100 ml warmem Athanol gibt man eine Lösung von 76 g Dip-tolyl-d-weinsäuremonohydrat in 200 ml Athanol. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und während 30 Minuten bei 0 stehengelassen ; der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus etwa 1 1 95 % Athanol umkristallisiert.

Das erhaltene Di-p-tolyl-d-tartrat kristallisiert mit einem Mol Kristalläthanol und schmilzt bei 144-145 unter Zersetzung ; [a] 2436 =-247 =
1,0 ; Methanol). Das obige Salz wird mit 250 ml 10% wässriger Natriumkarbonatlösung und Ather geschüttelt, bis vollständige Lösung eintritt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Äther aus, trocknet die vereinigten Ätherschichten über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält (-)-2 Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol vom Smp. 135-136 ; [a] 436--98, 5 =
1,0 ; Methanol).

Beispiel 11 (+)-2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung wird die nach Beispiel 10 erhaltene äthanolische Mutterlauge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml 10% wässriger Natriumkarbonatlösung und Ather geschüttelt, bis vollständige Lösung eintritt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, schüttelt die wässrige Phase noch zweimal mit Äther aus, trocknet die vereinigten Ätherschichten über Natriumsulfat und dampft ein.

Die als Rückstand verbleibende rohe Base 436-+70') wird in 50 ml Athanol gelöst und mit einer Lösung von 31 g Di-p-tolyl-l-weinsäure-mono- hydrat in 100 ml Athanol versetzt, worauf bereits nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt. Man kühlt das Gemisch während 30 Minuten im Eisbad, filtriert und kristallisiert den Filterrückstand aus 500 ml 95 % Athanol. Das erhaltene Di-p-tolyl-1-tartrat kristallisiert mit einem Mol Kristalläthanol und schmilzt unter Zersetzung bei 144-145 ; [a] 24 346 = +248 ; (c = 1,0 ; Methanol).

Aus diesem Salz wird-in analoger Weise wie in Beispiel 10 für das Di-p-tolyl-d-tartrat beschriebendie freie Base hergestellt. (+)-2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol schmilzt bei 135-136 ; [a] 436 =-I-97 (c = 1,0 ; Methanol).

Beispiel 12 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Man versetzt eine Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran bei 20 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20,1 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 100 ml Tetrahydrofuran, erhitzt das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden, tropft dann nach Abkühlen auf 10 8 ml ge sättigte, wässrige Natriumsulfatlösung zu und filtriert vom Niederschlag ab, welcher mehrmals mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert wird.

Man dampft die vereinigten Filtrate ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol ; Smp. des 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ols 143-145 .

Beispiel 13 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 20 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 150 ml Athanol wird in einem Schüttelautoklav bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 Atü während 18 Stunden in Gegenwart von 2 ml Raney-Nickel hydriert. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Isopropanol ; Smp. des 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ols 143-145 .
EMI4.1

EMI5.1

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<tb> PATENTANSPRtSCHE
I.

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und Ra Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel II, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert.

II. Verwendung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ia, zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.

Claims

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Reduktion mittels komplexer Alkalimetallhydride ausführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung ausführt.