Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin RI Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R2 Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel II, worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert, sowie die Verwendung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ia zur Herstellung von neuen Indenopyridinderivaten der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Reduktion kann z. B. mittels komplexer Alkalimetallhydride, wie Natriumborhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, wie Athanol, oder in einem Gemisch eines Alkohols mit Wasser, wie Athanol/Wasser, oder mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen oder offenkettigen Ather, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mittels katalytischer Hydrierung, wie gasförmiger Wasserstoff, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Raney Nickel, beispielsweise in Athanol ausgeführt werden.
Optisch active Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man die entsprechenden racemischen Verbindungen durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, z. B. Di-p-tolyl-weinsäure, in diastereoisomere Salze überführt, diese durch fraktionierte Kristallisation trennt und anschliessend die Basen mittels Alkali freisetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind neu und dienen als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Heilmitteln der Indenopyridinreihe.
Die Ketone der Formel II sind nur zum Teil bekannt und können folgendermassen hergestellt werden :
Man setzt niedere Alkylester der Isonicotinsäure mit Verbindungen der Formel VI, worin Ri fur niederes Alkyl oder Benzyl und X für Brom oder Jod steht, zu den entsprechenden 4-Alkoxycarbonyl-l-Rt'-pyridinium- halogeniden um, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Athanol. Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel III, worin Rt'obige Bedeutung besitzt ; man setzt diese mit Magnesiumverbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, um und hydrolysiert die entstandenen Produkte zu Verbindungen der Formel V, worin Ri'und R2 obige Bedeutung besitzen.
Hieraus gewinnt man Ketone der Formel IIc, worin Rl'und R2 obige Bedeutung besitzen, entweder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säure- chloride und Behandlung des letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid. Am Stickstoff unsubstituierte Ketone der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, erhält man aus Verbindungen der Formel IIb, worin Ra obige Bedeutung besitzt und R3 für die Methyl-oder Benzylgruppe steht, durch Erhitzen mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane, z. B. mittels Salzsäure.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 20,0 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 150 ml Athanol wird bei 60 und 5 atü mit Wasserstoff und 0. 5 g Platinoxyd geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und kristallisiert den kristallinen Rückstand aus Isopropanol um. Smp. 143 bis 1459.
Beispiel 2 2-Methyl-1, 2, 3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 50,0 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 50 ml Atha- nol wird innerhalb von 10 Minuten unter gutem Rühren eine Lösung von 19 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser getropft, wobei die Temperatur auf etwa 40 steigt.
Man rührt noch 1 Stunde bei 40 , dann 2 Stunden unter Rückfluss und tropft anschliessend 60 ml Methanol zu. Nach einer weiteren Stunde wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat vollständig ein gedampft. Der Filterkuchen wird zusammen mit dem Eindampfrückstand des Filtrats mit Wasser und Chloroform geschüttelt, bis sich alles gelöst hat, und die wässrige Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Isopropanol um. Man erhält die gleiche Verbindung wie unter 1 vom Smp. 143-145 .
Beispiel 3 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 20,0 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird mit 0, 4 g Platinoxyd und Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids der im Titel genannten Verbindung 200-202 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol kann nach einer der nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden : I. Zu einer Lösung von 20,0 g 2-Methyl-1, 2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 200 ml abs. Benzol tropft man unter gutem Rühren innerhalb von 2Q Minuten eine Lösung von 36,0 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Benzol. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden, kühlt dann ab und schüttelt zuerst mit 200 ml Wasser, hierauf 2mal mit je 100 ml ln Salzsäure und schliesslich wieder mit Wasser aus, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft ein.
Das zurückbleibende, rohe, viskose 01 wird unter Stickstoff mit 450 ml 5n Salzsäure während 17 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rück- stand aus Athanol ; Smp. des 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [l, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorids 235 bis 238 (Zers.).
Eine Lösung von 20, 0 g des obigen 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorids in 250 ml Methanol wird mit 0,4 g Platinoxyd und Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol ; Smp. des 1, 2, 3,4,4a, 9b Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol-hydrochlorids 200-202 (Zers.).
II. Zu einer Lösung von 20 g 1,2,3,4,4a, 9b-Hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorid (Herstellung siehe oben unter I) in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser und 4 ml Raney-Nickel und schüttelt 18 Stunden bei 20 Atü und 50 mit Wasserstoff. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, verreibt den festen Rückstand mit Wasser und filtriert ; der Filterrückstand wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. des 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ols 182-184 .
III. Eine Lösung von 2 g 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol (Beispiel 3e) in 30 ml Athanol wird mit 3,4 ml 2n Salzsäure versetzt und dann in Gegenwart von 200 mg eines Palladium Katalysators (10 % auf Kohle) mit Wasserstoff geschüt- telt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt die Lösung alkalisch.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die über Kaliumcarbonat getrocknete organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Isopropanol. Das 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol wird in Form eines Isomerengemisches vom Smp. 152 bis 176 erhalten, welches aber ohne weiteres für die Wasserabspaltung eingesetzt werden kann.
Beispiel 4
7-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Wird analog wie in Beispiel 2 durch Reduktion von 7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-on mit Natriumborhydrid hergestellt.
Smp. 169-171 nach Kristallisation aus Äthanol.
Beispiel 5
2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei 10 eine Lösung von 29 g 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 75 mi abs. Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 0 abgekühlt und tropfenweise unter guter Kühlung mit 13 ml gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und noch zweimal mit je 100 ml siedendem Tetrahydrofuran extrahiert.
Man dampft die vereinigten Filtrate ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung als gelbes, zähes 01 bei 180-190 /0, 02 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen). Man löst das Destillat in 50 ml Athanol und gibt eine Lösung von 15,1 g Naphthalin-1, 5-disulfonsäure in 50 ml Atha- nol zu. Das sofort kristallisierende Salz wird nach einiger Zeit abfiltriert, mit Athanol gewaschen ; durch Verrühren mit ln Natronlauge und Methylenchlorid wird die Base wieder freigesetzt. Diese ist bei Zimmertemperatur ein farbloses, zähes Harz. Smp. des Hydrogenmaleinats 167-169 (Zers.), nach Kristallisation aus Athanol.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Benzyl-1, 2,3, 4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on wird folgendermassen hergestellt : a) 4-Athoxycarbonyl-1-benzyl-pyridinium-bromid
226 g Isonicotinsäureäthylester und 390 g Benzylbromid in 375 ml Athanol werden während 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther. Der Niederschlag wird nach mehreren Stunden abfiltriert und gründlich mit Äther nachgewaschen.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung in Form hygroskopischer Kristalle, die bei 168 unter Zersetzung schmelzen. b) 1-Benzyl-1, 2,5,6-tetrahydroisonicotinsäure äthylester
Man versetzt eine Lösung von 326 g 4-Äthoxy- carbonyl-1-benzyl-pyridiniumbromid in 1,4 1 Methanol bei-5 bis 0 innerhalb von 2 Stunden portionenweise mit 40 g Natriumborhydrid und rührt das Gemisch während 31/o Stunden bei Zimmertemperatur. Hierauf destilliert man das Methanol im Vakuum vollständig ab, nimmt den Rückstand in 1 1 Benzol auf, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei 1-Benzyl-1, 2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester bei 115-118 /0, 03 mm Hg übergeht ; nD = 1,5337. c) l-Benzyl-3-phenyl-isonipecotinsäureäthylester
Isomerengemisch)
Man überschichtet 30,9 g Magnesiumspäne mit 120 ml abs. Tetrahydrofuran, gibt eine Spatelspitze Jod und etwa 30 ml einer Lösung von 209 g Brombenzol in 300 ml abs. Toluol zu und erwärmt, bis die Reaktion in Gang kommt. Hierauf tropft man den Rest der obigen Brombenzollösung so rasch zu, dal3 die Lösung ständig siedet (etwa 1 Stunde) und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss.
Zu dieser Phenylmagnesiumbromidlösung tropft man nun bei-15 unter gutem Rühren innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 149 g 1-Benzyl-1, 2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 150 ml abs. Benzol, rührt anschliessend noch eine Stunde bei-15 und giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren in 2 1 eiskalte 20 % wässrige Ammoniumchlorid- lösung. Man filtriert durch Diatomeenerde, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ather ; die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit insgesamt 1 1 10% wässriger Essigsäure extrahiert.
Man versetzt die sauren wässrigen Extrakte unter Eiskühlung bis zur alkalischen Reaktion mit Kalilauge und nimmt die abgeschiedenen Basen in Methylenchlorid auf ; die organische Phase wird mit ge sättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird mit 250 ml Hexan verrieben, worauf geringe Mengen von l-Benzyl-4-benzoyl-3-phenylpiperidin (Smp. 162 ) auskristallisieren.
Man filtriert vom Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 170-180 /0, 1 mm Hg übergeht. d) 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-on
Zu 700 g Polyphosphorsäure gibt man bei etwa 100 68 g 1-Benzyl-3-phenyl-isonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch), erwärmt in Stickstoffatmosphäre und unter gutem Rühren innerhalb von 1 Stunde langsam auf 180 und hält noch 3 Stunden bei dieser Temperatur.
Die dunkelbraune Reaktionslösung wird auf 100 abgekühlt und in 1 1 Wasser gegossen ; die Lösung wird in Stickstoffatmosphäre und gutem Kühlen mit 50 % wässriger Kaliumhydroxydlösung (etwa 1,4 1) alkalisch gestellt. Dann gibt man 1, 5 1 Ather zu, rührt gut durch, filtriert über Diatomeenerde, trennt die Ätherschicht ab und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Ather. Die Atherschichten werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft ; der Rück- stand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 180-200 /0, 03 mm Hg als gelbes, viskoses 01 übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Sie ist gegen Sauerstoff sehr empfindlich und wird daher sofort weiterverarbeitet. Smp. des Hydrochlorids 210 (Zers.), nach Kristallisation aus Isopropanol.
Beispiel 6
2,7-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei 10-20 tropfen- weise mit einer Lösung von 12,7 g 2,7-Dimethyl-1,2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss und tropft dann bei 20 unter Kühlung vorsichtig gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung zu, bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt ; dieser wird filtriert und zweimal mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert.
Man dampft die vereinigten Filtrate ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. 2,7 Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyri- din-5-ol schmilzt bei 148-150 .
Beispiel 7 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c]- pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 20 g 1, 2.3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on-hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 3) in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser und 4 ml Raney-Nickel und schüttelt 18 Stunden bei 20 atü und 50 mit Wasserstoff. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein, verreibt den festen Rückstand mit Wasser und filtriert ; der Filterrückstand wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. der im Titel genannten Verbindung 182-184 .
Beispiel 8 (+)-7-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
22,6 g 7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol und 23,8 g (+)-Campfer- 10-sulfonsäuremonohydrat werden in 120 ml abs. Äthanol gelöst. Das beim Stehen bei 0 auskristallisierte Salz wird abfiltriert und aus 50 ml abs. Athanol umkristallisiert. Das erhaltene Campfersulfonat schmilzt bei 205-207 (Zers.) ; [al206 = +108, 0 ; (c = 1,0 ; Methanol).
17 g dieses Campfersulfonats werden mit 300 ml 10% iger Sodalösung und 500 ml Methylenchlorid geschüttelt, bis alles gelöst ist. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert noch zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält (+)-7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol vom Smp. 158-160 ; [a] 3s = +144, 9 (c-1, 0 ; Methanol).
Beispiel 9 (-)-7-Chlor-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Aus der bei der Herstellung von (+)-7-Chlor-2 methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indenotl, 2-c] pyridin-5-ol erhaltenen äthanolischen Mutterlauge kann durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol das Campfersulfonat-monohydrat des anderen Antipoden erhalten werden. Smp. 159-161 ; [a] 20 + 7, 5' ; (c = 1,0 ; Methanol).
Das dabei erhaltene Campfersulfonat wird nach der für den ersten Antipoden bereits beschriebenen Weise weiterverarbeitet. Man erhält dabei (-)-7-Chlor-2-methyl 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol vom Smp. 158-160 ; M =-144, 9 ; (c = 1,0 ; Methanol).
Beispiel 10 (-)-2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 40 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol (Racemat vom Smp. 143-145 , Herstellung siehe Beispiel 1) in 100 ml warmem Athanol gibt man eine Lösung von 76 g Dip-tolyl-d-weinsäuremonohydrat in 200 ml Athanol. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und während 30 Minuten bei 0 stehengelassen ; der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus etwa 1 1 95 % Athanol umkristallisiert.
Das erhaltene Di-p-tolyl-d-tartrat kristallisiert mit einem Mol Kristalläthanol und schmilzt bei 144-145 unter Zersetzung ; [a] 2436 =-247 =
1,0 ; Methanol). Das obige Salz wird mit 250 ml 10% wässriger Natriumkarbonatlösung und Ather geschüttelt, bis vollständige Lösung eintritt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Äther aus, trocknet die vereinigten Ätherschichten über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält (-)-2 Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol vom Smp. 135-136 ; [a] 436--98, 5 =
1,0 ; Methanol).
Beispiel 11 (+)-2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung wird die nach Beispiel 10 erhaltene äthanolische Mutterlauge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml 10% wässriger Natriumkarbonatlösung und Ather geschüttelt, bis vollständige Lösung eintritt. Hierauf trennt man die organische Phase ab, schüttelt die wässrige Phase noch zweimal mit Äther aus, trocknet die vereinigten Ätherschichten über Natriumsulfat und dampft ein.
Die als Rückstand verbleibende rohe Base 436-+70') wird in 50 ml Athanol gelöst und mit einer Lösung von 31 g Di-p-tolyl-l-weinsäure-mono- hydrat in 100 ml Athanol versetzt, worauf bereits nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt. Man kühlt das Gemisch während 30 Minuten im Eisbad, filtriert und kristallisiert den Filterrückstand aus 500 ml 95 % Athanol. Das erhaltene Di-p-tolyl-1-tartrat kristallisiert mit einem Mol Kristalläthanol und schmilzt unter Zersetzung bei 144-145 ; [a] 24 346 = +248 ; (c = 1,0 ; Methanol).
Aus diesem Salz wird-in analoger Weise wie in Beispiel 10 für das Di-p-tolyl-d-tartrat beschriebendie freie Base hergestellt. (+)-2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol schmilzt bei 135-136 ; [a] 436 =-I-97 (c = 1,0 ; Methanol).
Beispiel 12 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Man versetzt eine Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran bei 20 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20,1 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 100 ml Tetrahydrofuran, erhitzt das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden, tropft dann nach Abkühlen auf 10 8 ml ge sättigte, wässrige Natriumsulfatlösung zu und filtriert vom Niederschlag ab, welcher mehrmals mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert wird.
Man dampft die vereinigten Filtrate ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol ; Smp. des 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ols 143-145 .
Beispiel 13 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 20 g 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-on in 150 ml Athanol wird in einem Schüttelautoklav bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 Atü während 18 Stunden in Gegenwart von 2 ml Raney-Nickel hydriert. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Isopropanol ; Smp. des 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ols 143-145 .
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I.
Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und Ra Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel II, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert.
II. Verwendung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ia, zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Process for the preparation of new indenopyridine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new indenopyridine derivatives of the formula I (see formula sheet), in which RI is hydrogen, lower alkyl or benzyl and R2 is hydrogen, chlorine or lower alkyl, characterized in that a keto compound of the formula II, in which Ri and R2 have the above meaning, reduced in a solvent which is inert under the reaction conditions, and the use of the new indenopyridine derivatives of the formula Ia for the preparation of new indenopyridine derivatives of the formula Ib, characterized in that the benzyl group is split off hydrogenolytically.
The reduction can e.g. B. by means of complex alkali metal hydrides, such as sodium borohydride, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in an alcohol, such as ethanol, or in a mixture of an alcohol with water, such as ethanol / water, or by means of lithium aluminum hydride in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a cyclic or open-chain ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, or by means of catalytic hydrogenation, such as gaseous hydrogen, in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum or Raney nickel, for example in ethanol.
Optically active compounds of the formula I are obtained by reacting the corresponding racemic compounds with optically active acids, e.g. B. Di-p-tolyl-tartaric acid, converted into diastereoisomeric salts, these separated by fractional crystallization and then the bases liberated by means of alkali.
The compounds of the formula I are new and serve as valuable intermediates in the manufacture of medicinal products from the indenopyridine series.
The ketones of the formula II are only partially known and can be produced as follows:
Lower alkyl esters of isonicotinic acid are reacted with compounds of the formula VI in which Ri is lower alkyl or benzyl and X is bromine or iodine, to give the corresponding 4-alkoxycarbonyl-1-Rt'-pyridinium halides, e.g. B. by heating the components in ethanol for several hours. From this, by means of sodium borohydride, tetrahydroisonicotinic acid esters of the formula III are obtained, in which Rt 'has the above meaning; they are reacted with magnesium compounds of the formula IV, in which R2 has the above meaning, and the resulting products are hydrolyzed to give compounds of the formula V, in which R 1 and R2 have the above meaning.
From this, ketones of the formula IIc are obtained, in which R1 'and R2 have the above meaning, either by heating with polyphosphoric acid or by hydrolysis to give the free carboxylic acids, preparation of the acid chlorides and treatment of the latter with anhydrous aluminum chloride. Ketones of the formula IIa unsubstituted on the nitrogen, in which R2 has the above meaning, are obtained from compounds of the formula IIb in which Ra has the above meaning and R3 stands for the methyl or benzyl group, by heating with a lower alkyl ester of chloroformic acid and subsequent hydrolysis of the resulting Urethanes, e.g. B. by means of hydrochloric acid.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 2-Methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 20.0 g of 2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one in 150 ml of ethanol is at 60 and 5 atmospheres with Hydrogen and 0.5 g of platinum oxide are shaken until the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered off, the solution is evaporated and the crystalline residue is recrystallized from isopropanol. M.p. 143 to 1459.
Example 2 2-Methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
To a solution of 50.0 g of 2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one in 50 ml of ethanol is added within 10 A solution of 19 g of sodium borohydride in 50 ml of water was added dropwise for minutes with thorough stirring, the temperature rising to about 40.
The mixture is stirred for a further 1 hour at 40, then for 2 hours under reflux and then 60 ml of methanol are added dropwise. After a further hour, the mixture is cooled, the precipitate is filtered off and the filtrate is completely evaporated. The filter cake is shaken together with the evaporation residue of the filtrate with water and chloroform until everything has dissolved, and the aqueous phase is extracted twice more with chloroform.
The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated, and the residue is recrystallized several times from isopropanol. The same compound is obtained as under 1 with melting point 143-145.
Example 3 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
A solution of 20.0 g of 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-one hydrochloride in 250 ml of methanol is shaken with 0.4 g of platinum oxide and hydrogen until no more hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol. M.p. of the hydrochloride of the compound 200-202 mentioned in the title (decomp.).
The 1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol required as the starting product can be prepared by one of the methods described below: I. To a solution of 20, 0 g of 2-methyl-1, 2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one in 200 ml of abs. Benzene is added dropwise to a solution of 36.0 g of ethyl chloroformate in 50 ml of benzene over the course of 20 minutes with thorough stirring. The mixture is refluxed for 3 hours, then cooled and shaken first with 200 ml of water, then twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid each time and finally again with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated.
The crude, viscous oil that remains is refluxed under nitrogen with 450 ml of 5N hydrochloric acid for 17 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from ethanol; M.p. des 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-one hydrochloride 235 to 238 (dec.).
A solution of 20.0 g of the above 1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one hydrochloride in 250 ml of methanol is mixed with 0.4 g of platinum oxide and hydrogen shaken until no more hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from isopropanol; M.p. des 1, 2, 3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol hydrochloride 200-202 (dec.).
II. To a solution of 20 g of 1,2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-one hydrochloride (preparation see above under I) in 300 ml A solution of 4 g of sodium hydroxide in 10 ml of water and 4 ml of Raney nickel is added to methanol and the mixture is shaken for 18 hours at 20 atmospheres and 50 with hydrogen. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated, the solid residue is triturated with water and filtered; the filter residue is washed well with water, dried and recrystallized from isopropanol.
M.p. des 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1,2-c] pyridin-5-ols 182-184.
III. A solution of 2 g of 2-benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol (Example 3e) in 30 ml of ethanol is treated with 3.4 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is then shaken with hydrogen in the presence of 200 mg of a palladium catalyst (10% on carbon). After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation comes to a standstill. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in water and the solution is made alkaline.
It is extracted with methylene chloride, the organic phase, dried over potassium carbonate, is evaporated and the residue is crystallized from a little isopropanol. The 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol is obtained in the form of an isomer mixture of melting point 152 to 176, which, however, is readily available for the elimination of water can be used.
Example 4
7-chloro-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
Is prepared analogously to Example 2 by reducing 7-chloro-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-one with sodium borohydride .
M.p. 169-171 after crystallization from ethanol.
Example 5
2-Benzyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1,2-c] pyridin-5-ol
To a suspension of 3 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise at 10 a solution of 29 g of 2-benzyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one in 75 ml of abs. Tetrahydrofuran. The mixture is heated to boiling under reflux for 1 hour, cooled to 0 and 13 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution are added dropwise with good cooling. The precipitate is filtered off and extracted twice more with 100 ml of boiling tetrahydrofuran each time.
The combined filtrates are evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the compound mentioned in the title passing over as a yellow, viscous oil at 180-190 / 0.02 mm Hg (temperature measured in an air bath). The distillate is dissolved in 50 ml of ethanol and a solution of 15.1 g of naphthalene-1,5-disulfonic acid in 50 ml of ethanol is added. The salt which crystallizes immediately is filtered off after some time, washed with ethanol; the base is released again by stirring with ln sodium hydroxide solution and methylene chloride. This is a colorless, tough resin at room temperature. M.p. of the hydrogen maleate 167-169 (decomp.), After crystallization from ethanol.
The 2-benzyl-1, 2,3, 4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-one used as the starting material is prepared as follows: a) 4-ethoxycarbonyl-1-benzyl pyridinium bromide
226 g of ethyl isonicotinate and 390 g of benzyl bromide in 375 ml of ethanol are refluxed for 18 hours. The cooled reaction mixture is mixed with ether until crystallization begins. The precipitate is filtered off after several hours and washed thoroughly with ether.
The compound mentioned in the title is obtained in the form of hygroscopic crystals which melt at 168 with decomposition. b) 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester
40 g of sodium borohydride are added in portions to a solution of 326 g of 4-ethoxycarbonyl-1-benzyl-pyridinium bromide in 1.4 l of methanol at -5 to 0 over the course of 2 hours, and the mixture is stirred for 31 / o hours at room temperature. The methanol is then completely distilled off in vacuo, the residue is taken up in 1 liter of benzene, the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum, 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester passing over at 115-118 / 0.03 mm Hg; nD = 1.5337. c) ethyl l-benzyl-3-phenyl-isonipecotinate
Mixture of isomers)
30.9 g of magnesium shavings are covered with 120 ml of abs. Tetrahydrofuran, add a spatula tip of iodine and about 30 ml of a solution of 209 g of bromobenzene in 300 ml of abs. Toluene is added and heated until the reaction starts. The remainder of the above bromobenzene solution is then added dropwise so quickly that the solution boils continuously (about 1 hour) and then refluxed for a further 2 hours.
A solution of 149 g of ethyl 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydroisonicotinate in 150 ml of abs is then added dropwise to this phenylmagnesium bromide solution at -15 with thorough stirring over the course of 1 hour. Benzene, then stir for a further hour at -15 and then pour the reaction mixture into 2 liters of ice-cold 20% aqueous ammonium chloride solution with stirring. It is filtered through diatomaceous earth, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with ether; the combined organic phases are extracted three times with a total of 1 1 10% aqueous acetic acid.
The acidic aqueous extracts are mixed with potassium hydroxide solution while cooling with ice until they have an alkaline reaction, and the bases which have separated out are taken up in methylene chloride; the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is triturated with 250 ml of hexane, whereupon small amounts of 1-benzyl-4-benzoyl-3-phenylpiperidine (melting point 162) crystallize out.
The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the compound mentioned in the title passing over at 170-180 / 0.1 mm Hg. d) 2-Benzyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1,2-c] pyridin-5-one
68 g of ethyl 1-benzyl-3-phenyl-isonipecotinate (mixture of isomers) are added to 700 g of polyphosphoric acid at about 100 g, heated slowly to 180 in a nitrogen atmosphere and with thorough stirring within 1 hour and kept at this temperature for 3 hours.
The dark brown reaction solution is cooled to 100 and poured into 1 l of water; the solution is made alkaline with 50% aqueous potassium hydroxide solution (about 1.4 l) in a nitrogen atmosphere and good cooling. Then 1.5 liters of ether are added, the mixture is stirred well, filtered through diatomaceous earth, the ether layer is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with ether. The ether layers are combined, dried over potassium carbonate and evaporated; the residue is distilled in a high vacuum, the compound mentioned in the title passing over as a yellow, viscous oil at 180-200/0, 03 mm Hg (temperature measured in an air bath).
It is very sensitive to oxygen and is therefore processed immediately. Mp. Of the hydrochloride 210 (decomp.), After crystallization from isopropanol.
Example 6
2,7-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A suspension of 1.1 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise at 10-20 with a solution of 12.7 g of 2,7-dimethyl-1,2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridine-5 -on added in 60 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated under reflux for 1 hour and then saturated aqueous sodium sulfate solution is carefully added dropwise at 20 ° C. with cooling until a precipitate that can be easily filtered is deposited; this is filtered and extracted twice with boiling tetrahydrofuran.
The combined filtrates are evaporated and the residue is crystallized from acetone. 2.7 Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridine-5-ol melts at 148-150.
Example 7 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1,2-c] -pyridin-5-ol
A solution of 4 g is added to a solution of 20 g of 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-one hydrochloride (preparation see Example 3) in 300 ml of methanol Sodium hydroxide in 10 ml of water and 4 ml of Raney nickel and shake for 18 hours at 20 atmospheres and 50 with hydrogen. The catalyst is then filtered off, the solution is evaporated, the solid residue is triturated with water and filtered; the filter residue is washed well with water, dried and recrystallized from isopropanol. M.p. of compound 182-184 mentioned in the title.
Example 8 (+) - 7-chloro-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
22.6 g of 7-chloro-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol and 23.8 g (+) - camphor 10-sulfonic acid monohydrate are abs in 120 ml. Dissolved ethanol. The salt which crystallizes out on standing at 0 is filtered off and extracted from 50 ml of abs. Ethanol recrystallized. The camphor sulfonate obtained melts at 205-207 (dec.); [a1206 = +108.0; (c = 1.0; methanol).
17 g of this camphor sulfonate are shaken with 300 ml of 10% sodium carbonate solution and 500 ml of methylene chloride until everything has dissolved. The organic phase is separated off, extracted twice more with methylene chloride, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from acetone. (+) - 7-Chloro-2-methyl-1, 2,3,4, 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol with a melting point of 158-160; [a] 3s = +144.9 (c-1, 0; methanol).
Example 9 (-) - 7-Chloro-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
From the ethanolic mother liquor obtained in the preparation of (+) - 7-chloro-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indenotl, 2-c] pyridin-5-ol, by fractionated Crystallization from isopropanol the camphor sulfonate monohydrate of the other antipode can be obtained. M.p. 159-161; [a] 20 + 7, 5 '; (c = 1.0; methanol).
The camphor sulfonate obtained in this way is processed further in the manner already described for the first antipode. This gives (-) - 7-chloro-2-methyl 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol with a melting point of 158-160; M = -144.9; (c = 1.0; methanol).
Example 10 (-) - 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
To a solution of 40 g of 2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol (racemate of melting point 143-145, preparation see example 1) A solution of 76 g of dip-tolyl-d-tartaric acid monohydrate in 200 ml of ethanol is added to 100 ml of warm ethanol. The resulting solution is cooled and left to stand at 0 for 30 minutes; the deposited precipitate is filtered off and recrystallized from about 1 liter of 95% ethanol.
The di-p-tolyl-d-tartrate obtained crystallizes with one mole of crystal ethanol and melts at 144-145 with decomposition; [a] 2436 = -247 =
1.0; Methanol). The above salt is shaken with 250 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution and ether until complete dissolution occurs. The organic phase is then separated off, the aqueous phase is extracted twice with ether, the combined ether layers are dried over sodium sulphate and evaporated, and the residue is crystallized from acetone. (-) - 2 methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol of melting point 135-136; [a] 436-98, 5 =
1.0; Methanol).
Example 11 (+) - 2-Methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
To prepare the compound mentioned in the title, the ethanolic mother liquor obtained according to Example 10 is evaporated in vacuo. The residue is shaken with 250 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution and ether until complete dissolution occurs. The organic phase is then separated off, the aqueous phase is extracted twice more with ether, the combined ether layers are dried over sodium sulfate and evaporated.
The crude base 436- + 70 ') remaining as a residue is dissolved in 50 ml of ethanol and a solution of 31 g of di-p-tolyl-1-tartaric acid monohydrate in 100 ml of ethanol is added, whereupon after a short time Precipitation precipitates. The mixture is cooled in an ice bath for 30 minutes, filtered and the filter residue is crystallized from 500 ml of 95% ethanol. The di-p-tolyl-1-tartrate obtained crystallizes with one mole of crystal ethanol and melts with decomposition at 144-145; [a] 24,346 = +248; (c = 1.0; methanol).
The free base is prepared from this salt in a manner analogous to that described in Example 10 for the di-p-tolyl-d-tartrate. (+) - 2-Methyl-1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol melts at 135-136; [a] 436 = -I-97 (c = 1.0; methanol).
Example 12 2-Methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A suspension of 1.9 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of abs is added. Tetrahydrofuran at 20 with stirring dropwise with a solution of 20.1 g of 2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one in 100 ml Tetrahydrofuran, the mixture is refluxed for 2 hours, then, after cooling to 10 8 ml, saturated aqueous sodium sulfate solution is added dropwise and the precipitate is filtered off, which is extracted several times with boiling tetrahydrofuran.
The combined filtrates are evaporated and the residue is crystallized from isopropanol; M.p. des 2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ols 143-145.
Example 13 2-Methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 20 g of 2-methyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-one in 150 ml of ethanol is in a shaking autoclave at room temperature and hydrogenated at a pressure of 50 atmospheres for 18 hours in the presence of 2 ml of Raney nickel. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is crystallized twice from isopropanol; M.p. des 2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexa hydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ols 143-145.
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<tb> PATENT CLAIMS
I.
Process for the preparation of new indenopyridine derivatives of the formula I, in which Ri is hydrogen, lower alkyl or benzyl and Ra is hydrogen, chlorine or lower alkyl, characterized in that a keto compound of the formula II, in which Ri and R2 have the above meaning, is in one of the Reduced reaction conditions inert solvent.
II. Use of the new indenopyridine derivatives of the formula Ia for the preparation of new indenopyridine derivatives of the formula Ib, characterized in that the benzyl group is split off hydrogenolytically.