CH480350A

CH480350A - Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH480350A
Application number: CH1363366A
Authority: CH
Inventors: Wilfried Dr Graf
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-09-21
Filing date: 1966-09-21
Publication date: 1969-10-31
Also published as: US3590043A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
Dr. Wilfried Graf, Binningen, ist als Erfinder genannt worden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Ri und R2 je Wasserstoffatome, niedere Alkyloder Alkoxygruppen oder Halogenatome, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 und Rs Benzylgruppen, wovon eine im Phenylkern substituiert sein kann, durch insgesamt höchtsens zwei der folgenden Gruppen, niedere Alkyl-und/oder Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-od. die Methylendioxygruppen, od. 1, 2 od. 3 bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen, ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säu- ren, ihre quaternären Salze, sowie ihre N-Oxide, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzün- dungshemmende, analgotische, hypotensive, spasmolytische, sedative und antitussive Wirksamkeit. Sie können oral, rektal oder in Form wässriger Lösungen auch parenteral, z. B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten, zur Linderung und Behebung von Schmerzen, von Hustenreizen oder Erregungszuständen verschiedener Genese verabreicht werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Zwischenprodukten können Ri und Ra durch
Benzyl-, o-Fluorbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, p-Fluorbenzyl-, m-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, m-Methylbenzyl-, p-Propylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Athoxybenzyl-,
3, 4-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, m-tHydroxybenzyL-oder
3-Methoxy-4-hydroxybenzylgruppen verkörpert sein.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R1, R2, R3 und n die unter Formel I angege- bene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, einen Arensulfonsäure-oder Methansulfonsäureester, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in welcher R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindeaden Mitteis um, und fiihrt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.

Die Umsetzungen werden beispielsweise bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis etwa 120 in geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, wie überschüssigem Amin, Wasser, Alkanolen, Dialkyläthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durchgeführt Als säurebindendes Mittel dient vorzugsweise ein Überschuss an Amin der allgemeinen Formel III, ferner kann z. B. auch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, Verwendung finden.

Die heterocyclischen Ausgangsstoffe, das heisst die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allge- meinen Formel II, sind ihrerseits z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
EMI2.1
in welcher R, R.. und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, oder mit Anhydriden von niedern a-Halogen-, a-Arensulfonyl-oder a-Methansulfonyloxy- alkansäuren in An-oder Abwesenheit geeigneter Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Chlorbenzol oder Dimethylformamid, in der Wärme, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, herstellbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen z.

B. beim Erhitzen von o-Benzoylbenzoesäuren der allge- meinen Formel V,
EMI2.2
mit Alkandiaminen der allgemeinen Formel VI,
H2H-CH2-(CH2)n-NH2 (VI) wobei R1, R2 und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise auf Temperaturen von 120 bis 180 , in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Amylalkohol.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.

Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstandene Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthanol, Methanol/Diäthyläther oder Äthanol/Diäthyläther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan sulfonsäure, ltthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonr säure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht.

Die täglichen Dosen der freien Basen, von nichttoxischen Säreadditionssalzen, quaternären Salzen oder N-Oxiden derselben bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10 bis 200 mg eines erfindungs- gemässen Wirkstoffs. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Appli- kationsformen, wie Sirups, in Betracht.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen l bis 90 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I, eines nichttoxischen Säureadditionssalzes, quaternären Salzes oder N-Oxids einer solchen. Zu ihrer Herstellung kom biniert man den Wirkstoff, z.

B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zur Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemi- schen gelösten Lack.

Diesen Uberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff- dosen.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

AmpuRen zur parenteralen, insbesondere intramusku lären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und PuffersubstanL zen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 1000 g 1-(N-Athyl-N-benzylglycyl)-9b-phenyl- 1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on werden mit 351, 60 g Lactose und 339, 40 g Kartoffelstärke e vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 20 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 320 g Kartoffelstärke, 400 g Talk, 5, 00 g Magnesiumstearat und 64 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 250 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 1- (N-Methyl-N-benzylglycyl)-9b-phe- nyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, 175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst.

Diese werden anschliessend mit einem konzentrier- ten Sirup aus 502, 28 g kristallisierter Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
32, 7 g 1-Chloracetyl-9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahy- dro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on werden mit 40, 5 g N-Athylbenzylamin und 40 ml Dioxan auf 100 erhitzt.

Nach 15 Minuten lässt man erkalten und schüttelt mit 20 ml Wasser und 300 ml Ather aus. Aus der Atherschicht kristallisiert beim Einengen das
1-(N-Äthyl-N-benzylglycyl)-9b-phenyl 1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol
5-on vom Smp. 126 bis 128 (aus Athylacetat und Hexan).

Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chloracetyl- Verbindung kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
22, 6 g o-Benzoylbenzoesäure werden in 7, 2 g Athylendiamin eingetragen und die Mischung allmählich auf 140 erhitzt, wobei das überschüssige Athylendiamin und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestil- lieren. Nach zweistündigem Rühren bei 140 wird die Schmelze erkalten gelassen und durch Zugabe von wenig Benzol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine
9b-Phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on vom Smp. 150 bis 151 .

25 g des vorgenannten Produktes werden mit 34, 2 g Chloressigsäureanhydlrid in 100 ml Chlorbenzol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Athylacetat umkristallisiert, wobei man das 1-Chloracetyl-9b-phenyl1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on vom Smp. 156 bis 158 erhält.

Strukturformel des ersten Endstoffs von Beispiel 1 :
EMI3.1

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden hergestellt : a) l- (N-Methyl-N-benzylglycyl)-9b-pheny !-
1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on, Smp. 157 bis 159 ; b) 1-[N-Äthyl-N-(p-chlorbenzyl)-glycyl]-9b-phenyl
1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on ; c) 1- [N-Methyl-N- (p-chlorbenzyl)-glycyl]-9b-phenyl- 1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on vom Smp. 112 bis 115 ;

d) l-[N-Methyl-N-(p-methoxybenzyl)-glycyl]-
9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2, 1-a] isoindol-5-on vom Smp. 117 bis 120 ; e) 1-[N-Äthyl-N-(p-methoxybenzyl)-glycyl]
9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, l-au isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 254 unter Zersetzung ; f) l-(N-Propyl-N-benlzylglycyl)-9b-phenyl-
1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on vom Smp. 117 bis 119 ;

g) l-(N-Athyl-N-benzylglycyl)-9b-(p-chlorphenyl3- 1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol vom Smp. 95 bis 100 ; h) l-(N-Methyl-N-benzylglycyl)-9b-(3, 4-dimethoxy- phenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a]- isoindol-5-on-hydrochlorid ;

i) 1- (N-Athyl-N-benzylglycyl)-9b- (3, 4-dimethoxy phenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2, 1-a] isoindol-5-on hydrochlorid ; k) l-[N-Methyl-N-(p-methoxybenzyl)-glycyl]-9b- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazo [2, 1-a] isodndol-5-on-hydrochlorid ; 1) 1- [N-Athyl-N- (p-methoxybenzyl)-glycyl]-9b- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazo [2, 1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 179 bis 180 ;

m) 1-[N-Methyl-N-(p-chlorbenzyl)-glycyl]-9b (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 197 bis 198 ; n) l-[N-Athyl-N-(3, 4-dimethoxybenzyl3-glycyl]-9b- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid ; o) 1- (N-Propyl-N-benzylglycyl)-9b- (3, 4-dimethoxy phenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 175 ;

p) l- [N-Methyl-N- (3, 4-dimethoxybenzyl)-glycyl]
9b-(3,4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid ; q) 1- [N-Athyl-N- (3, 4-methylendioxybenzyl)-glycyl]- 9b-(3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid ; r) 1- (N-Athyl-N-benzylalanyl)-9b-phenyl- 1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 196 bis 198 ;

s) 1- [N-Athyl-N- (3, 4-dimethoxybenzyl)-glycyl]-
9b-phenyl-1, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2, 1-a] isoindol-5-on ; t) l- [N-Methyl-N- (p-methoxyphenyl)-glycyl]- 9b-(p-methoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro
5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on vom Smp. 130 bis 131 ; u) 1-fN-Methyl-N- (3, 4-methylendioxybenzyl)- 9b- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2, 3, 9b-tetrahydro 5H-imidazof2, 1-a] isoindol-5-on-hydrochlorid vom Smp. 192 bis 193 .

Beispiel 3
34, 0 g 1-Chloracetyl-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on (Herstellung siehe Beispiel 4) werden in 40 ml Dioxan gelost und mit 36, 3 g N-Methylbenzylamin während 10 Minuten auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Wasser und 300 ml Äther geschüttelt. Aus der Ätherphase isoliert man beim Einengen das
1- (N-Methyl-N-benzylglycyl)-10b-phenyl 1, 3, 4, 1 0b-tetrahydro-pyrimido [2, 1-a] isoindol-
6 (2H)-on vom Smp. 126 bis 127, 5 (aus Athylacetat und Hexan).

Analog wird hergestellt :
1-(N-Äthyl-N-benzylglycyl)-10b-phenyl
1,3,4,10b-tetrahydro-pyrimido[2,1-a]isoindol
6 (2H)-on vom Smp. 141 bis 144 .

Die 1-Chloracetyl-Verbindung zur Herstellung obiger Endstoffe werden z. B. wie folgt erhalten :
22, 6 g o-Benzoylbenzoesäure und 8, 9 g 1, 3-Propandiamin werden innerhalb einer Stunde auf 140 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt aus etwa 300 ml Athylacetat umkristallisiert. Man erhält so das lOb-Phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyrimido- [2, 1-a] isoindol-6 (2H)-on vom Smp. 176 bis 177 .

26, 4 g dieser Verbindung werden mit 100 ml Dimethylformamid und 34, 2 g Chloressigsäureanhydrid 30 Minuten auf 90 bis 95 erhitzt. Hierauf wird die Lösung mit viel Wasser versetzt und das amorph ausfallende Rohprodukt in Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird aus einem Gemisch von je etwa 40 ml Methanol und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das l-Chloracetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro pyrimido [2, 1-a] isoindolL6 (2H)-on vom Smp. 157 .

Strukturformel des ersten Endstoffs von Beispiel 3 :
EMI4.1

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI4.2 in welcher R1 und R2 je Wasserstoffatome, niedere Alkyloder Alkoxygruppen oder Halogenatome, R3 ein Wasser stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 und R5 Benzylgruppen, wovon eine im Phenylkern substituiert sein kann, durch insgesamt höchstens zwei der folgenden Gruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder durch die Methylendioxygruppe, und n 1, 2 oder 3 bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.3 in welcher RI, Ra,

R3 und n die e unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI5.1 in welcher R4 und RÏ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.