CH626056A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Oximätherverbindungen, die antidepressive Wirkung aufweisen.
io In der GB-PS 1205665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehemmung beruhen.
Verbindungen, die Monoaminooxydase hemmen, lassen sich be-15 sonders schwer hantieren. Sie ergeben oft ernste Nebeneffekte, während sie häufig mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind.
Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, dass nur noch diejenigen Verbin-20 düngen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente besitzen und ausserdem weitgehend frei von Nebenwirkun-25 gen sind.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I
in welcher R die Gruppe (CH)2)pCN, die Gruppe (CH2)pO(CH2)q CH3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)2OCH3 darstellt, wobei p = 1,2 oder 3, q = l, wennp = l undq=0, wenn p=2 oder 3 undr=0,1 35 oder 2, und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze diese Anforderungen erfüllen.
Die antidepressive Wirkung der erfmdungsgemäss erhaltenen Verbindungen macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung von Noradrenalin als auch durch eine starke Serotoninpotenzierung be-40 merkbar. Die Verbindungen weisen aber keine Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmwirkung auf.
Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patentschrift bekannt sind, rufen die neuen Verbindungen überraschenderweise keine Magenulceration 45 und Bronchostriktur hervor.
Die neuen Verbindungen weisen eine sehr geringe Toxizität und Neurotoxizität auf.
In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten bekannten Verbin-50 dung, 3',4'-Dichlorhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim.HCl, angegeben.
Verbindung der Formel I
Noradr. Pot.
Serot. Pot.
MAO-Hemming
Magenulcer.
Bronchostriktur
R
Salz von
(ch2),cn
HCl
5,5
8,4
215
—
—
(ch2)2cn
HCl
10,0
14,0
215
-
-
(ch2)3cn
HCl
4,3
31
215
—
-
ch2-o-ch2ch3
HCl
3,6
12
215
—
-
(ch2)2-0-ch3
HCl
2,9
25
215
—
-
(CH2)3-0-CH3
HCl
2,8
28
215
—
-
0(CH2)2—o—CH3
Maleins. 1:1
7,9
20
215
-
-
CH2 — O—(CH2)2OCH3
Fumars. 1:1
7,7
35
215
—
—
(CH2)20(CH2)20CH3
Fumars. 1:1
7,1
37
215
-
—
(CH2)2CH3
HCl
2,5
10
215
+
+
Die Zahlen in dieser Tabelle sind ED50-Werte, in mg/kg ausgedrückt. Die obenstehenden Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt.
3
626056
Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert bestimmt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunden vor der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan oral verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.
Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei den Tieren, denen die Testverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.
Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, Arzneimittelforschung 13,1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.
Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195,71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.
Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen. Die Verbindungen können denn auch bei der Behandlung depressiver Patienten angewendet werden.
Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein. Dies hängt auch von der Art und dem Ernst der Störungen ab. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.
Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Injektionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern und dergleichen Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu derartigen Präparaten verarbeitet werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure; organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden erfin-dungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II
ci.
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben aufweist und Rj ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formell III
H2N-0-CH2-CH2-NH2 [III]
oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, sowie Gemischen davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, durchgeführt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.
Beispiele:
1) 3';4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-0-(2-amino-äthyl)-oximhydro-chlorid
Ein Gemisch von 6,9 Millimol (1,67 g) 3',4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon (Schmelzpunkt: 53 bis 54°C), 6,9 Millimol (1,03 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid, 6,9 Millimol (0,56 ml) Pyridin und 5 ml absolutem Äthanol wurden 3,5 Stunden am Rück-fluss gekocht.
Nach Abdampfen des Alkohols im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand in 15 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 10 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht und dann dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der nach Trocknung der gesammelten Methylenchloridextrakte über Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und danach wurde eine äquivalente Menge alkoholische Salzsäure zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde mit 50 ml Isopropanol zur Trockne eingedampft und dann in 15 ml Isopropa-nol gelöst. Nach Zusatz von 35 ml Äther kristallisierte die in der Überschrift genannte Verbindung aus. Der Schmelzpunkt war 129 bis 130°C.
2) 3',4'-Dichlor-5-cyanvalerophenon-0- (2-aminoäthyl) -oximhydro-chlorid
Ein Gemisch von 7,2 mmol (1,85 g) 3',4'-Dichlor-5-cyanvalero-phenon (Schmelzpunkt 49 bis 51°C), 7,2 mmol (1,08 g) 2-Aminooxy-äthylamindihydrochlorid, 1,0 ml Pyridin und 7 ml absolutem Äthanol wurde 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise weiterverarbeitet. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135°C erhalten.
3) 3',4'-Dichlor-6-cyanhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydro-chlorid
Ein Gemisch von 8,1 mmol (2,19 g) 3',4'-Dichlor-6-cyanhexano-phenon, 8,1 mmol (1,21 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid, 8,1 mmol (0,65 ml) Pyridin und 5 ml absolutem Äthanol wurde 3,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum erhaltene Rückstand war kristallin. Er wurde in 10 ml warmem absolutem Äthanol gelöst. Nach Verdünnung dieser Lösung mit 25 ml Äther kristallisierte die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132°C aus.
4) 3',4'-Dichlor-4-äthoxybutyrophenon-0- (2-aminoäthyl) -oximhydro-chlorid
Ein Gemisch von 4,6 mmol (1,20 g) 3',4'-Dichlor-4-äthoxy-butyrophenon (Schmelzpunkt 52 bis 54° C), 4,7 mmol (0,70 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid, 2,5 ml Pyridin und 5 ml absolutem Äthanol wurde 2,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit 15 ml Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) gewaschen, mit 10 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht und dann dreimal mit 20 ml Äther extrahiert. Nachdem die gesammelten Ätherextrakte mit 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet waren, wurde der Äther im Vakuum abgedampft. Die so erhaltene Base wurde danach dreimal mit 20 ml Toluol zur Trockne eingedampft. Anschliessend wurde mit Hilfe alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid her5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
626056
4
gestellt. Dieses Hydrochlorid wurde aus einem Äther/Petroläther Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Überschrift genannten Verbindung war 92 bis 94' C.
5) 3',4'-Dichlor-5-methoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthylj-oxim-hydrochlorid
Ein Gemisch von 14 mmol (3,65 g) 3',4'-Dichlor-5-methoxy-valerophenon, 14 mmol (2,1 g) 2-Aminooxyäthylamindihydro-chlorid, 7 ml Pyridin und 14 ml absolutem Äthanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise weiterverarbeitet. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 C) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94 C erhalten.
6) 3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 3',4'-Dichlor-6-methoxy-hexanophenon und 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 84 C (Äther-Petroläther) erhalten.
7) 3',4'-Dichlor-3- (2-methoxyäthoxy ) -propiophenon-0- (2-amino-äthyli-oximmaleat (1:1)
Auf entsprechende Weise wurde 10 mmol (2,8 g) 3',4'-Dichlor-3-(2-methoxyäthoxy)-propiophenon mit 10 mmol (1,5 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid umgewandelt. Die daraus erhaltene Base wurde mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die als Harz erhalten wurde.
8) 3',4'-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxyj-butyrophenon-0-(2-aminoäthylj-oximJumarat (1:1)
Auf entsprechende Weise wurde 3',4'-Dichlor-4-(2-methoxy-äthoxy)-butyrophenon mit einer äquimolaren Menge 2-Aminooxy-äthylamindihydrochlorid umgewandelt. Die daraus erhaltene Base wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Acetonitril (2/3) war der Schmelzpunkt 142 bis 143 C.
5 9) 3' ,4'-Dichlor-5- (2-methoxyäthoxy) valerophenon-0- (2-aminoäthyl) -oximfumarat (1:1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 3',4'-Dichlor-5-(2-(methoxy-äthoxy)-valerophenon und 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt io von 141 bis 143Verhalten.
10) 3',4'-Dichlor-4- (2-methoxyäthoxy)-butyrophenon-0- (2-amino-äthyl)-oximfumarat (1:1)
10 mmol (3,4 g) 3',4'-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxy)-butyro-15 phenonäthylenketal, 10mmol(l,49g)2-Aminooxyäthylamindi-hydrochlorid und 10 ml Methanol wurden 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach Abdampfen des Methanols erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Äther gewaschen. Die wäss-rige Lösung wurde, nachdem sie mit Natronlauge alkalisch gemacht 20 worden war, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdampfen des Methylenchlorids wurde die freie Base erhalten. Diese wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure in 25 Äthanol in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Nach Kristallisation aus Äthanol/Acetonitril 2/3 war der Schmelzpunkt 141 bis 143°C.
11) 3',4'-Dichloro-4-äthoxybutyrophenon-0-( 2-aminoäthyl)-oxim-30 hydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde 3',4'-Dichlor-4-äthoxybutyro-phenonäthylenketal mit 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid umgewandelt. Die nach Aufarbeiten erhaltene freie Base wurde mit alkoholischer Salzsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung 35 umgewandelt. Nach Kristallisation aus Äther/Petroläther war der Schmelzpunkt 92 bis 94° C.
R
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I
und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R die Gruppe (CH2)pCN, die Gruppe (CH2)pO(CH2)qCH3 oder die Gruppe (CH2)r0(CH2)20CH3 darstellt, wobei p= 1,2 oder 3, q= 1, wenn p= 1 und q=0, wenn p = 2 oder 3 und r=0,1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben aufweist und ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formell III
H2N-0-CH2-CH2-NH2 [III]
oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3', 4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3', 4'-Dichlor-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3', 4'-Dichlor-6-cyanhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-4-äthoxybutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximund Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-5-methoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximund Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximund Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-3-(2-methoxyäthoxy)-propiophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxy)-butyrophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salzen davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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