CH481108A - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrochinolinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Tefrahydrochinolinderivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydrochinolinderivate.



   Tetrahydrochinolinderivate der Formel I,
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 in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, R2 eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder einen niedern, gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwas serstoffrest und R3 Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Trifluor methyl- oder Nitrogruppe bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. Sie potenzieren bei peroraler und parenteraler Verabreichung die Wirkung von Tryptamin und Dopa   [p-(3 ,4-Dihydroxy-phenyl) -L-alanin].    Ferner hemmen sie die Monoaminooxydase. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Depressionen, pectanginöser Beschwerden und Hypertonien.



   Die neuen Verbindungen können auch mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden.



   In den Tetrahydrochinolinderivaten der Formel 1 nimmt   R8    vorzugsweise die 6- oder 7-Stellung ein.   Rl,    R2 und   R5    sind als niedere Alkylgruppen z.B. die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe und R1 und   R.    als niedere Alkenylgruppen z.B. die Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-,   l-Methyl-    -prop-2-enyl-, 2-Methyl-prop-2-enyl-, 2-, 3-, 4-Pentenyloder 3-Methyl-pent-2-enyl-gruppe.



   Ferner ist R2 als niederer, gesättigter cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest z. B. eine niedere Cycloalkylgruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder eine niedere Cycloalkylmethylgruppe, wie die   Cyclopropylmethyl- oder    Cyclohexylmethylgruppe, und   R3    als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe. Als Halogenatom ist   R3    Chlor, Brom oder Fluor.



   Zur Herstellung der neuen Tetrahydrochinolinderivate der Formel I setzt man ein Tetrahydrochinolinderivat der Formel II,
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 in welcher R1,   R    und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Propin-l-ol um und führt gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.



   Reaktionsfähige Ester des 2-Propin-l-ol, die als Reaktionskomponenten eingesetzt werden können, sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, niedere Alkansulfonsäureester, wie Methansulfonsäureester, und ferner Arylsulfonsäureester, wie   o- oder    p Toluolsulfonsäureester.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem  Lösungsmittel vorgenommen. Als säurebindende Mittel eignen sich beispielsweise Erdalkalicarbonate, wie z.B.



  Calciumcarbonat, Alkalicarbonate, insbesondere Natriumcarbonat, ferner auch tertiäre organische Basen, wie z.B. Triäthylamin,   2, 456-Trimethyl-pyridin,    Chinolin oder Chinaldin, und als Lösungsmittel z.B. Kohlenwasserstoffe. wie Benzol oder Toluol, Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Äther, wie der Diäthyläther, und ferner Carbonsäureamide, wie das   N,N-Dimethyl-    acetamid. Die Umsetzungen können bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei der Siedetemperatur des venvendeten Lösungsmittels vorgenommen werden.



   Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind z.B.



  Verbindungen, deren Gruppen   Rl,      R-.    und R3 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Eine solche Verbindung, die unter die    allgemeine Formel II fällt, ist das l-Methyl-l 1,2,3,4-tetra-    hydro-4-methylamino-7-chlorchinolin, das ausgehend vom   1 -Methyl-4-dimethylamino-7- chlor-carbostyril    beispielsweise wie folgt hergestellt werden kann: Man reduziert das genannte Carbostyrilderivat mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum   I-Methyl-1,2-    -dihydro-4-dimethylamino-7-chlor-chinolin, welches 2-n.



  Schwefelsäure in Äther zum 1-Methyl-2,3   -dihydro-7-      -chlor-4(1H)-chinolon    hydrolysiert; dieses Chinolonderivat liefert mit Methylamin in Methanol rohes   1 -Methyl-      -l    ,2,3,4-tetrahydro-4-methylimino   - 7- chlor-chinolin,    das von Natriumborhydrid unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff reduziert wird. Weitere Ausgangsstoffe vom Ty   pus II können analog wie das l-Methyl-1, 1,2,3 ,4-tetrahy-    dro-4-methylamino-7-chlor-chinolin hergestellt werden.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.



  Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen   pharmazeutisch    annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar u. nicht oder wenig hygroskopisch sind.

   Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   B-Hydroxyäthansulfonsäure.    Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Sali  cylsäure,    Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden,
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten.

   Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

   Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden,   z.B.    zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat,   z.B.    in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (Na < S2Oó)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Poly  äthylenglykolen    enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung, enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise   0,5-5%,    gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.



   Die nachfolgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g   (1 -Methyl- 1      ,2,3,4-tetrahydro-4-(N-methyl-N-    -2-propinyl-amino)-7-chlor-chinolin-hydrochlorid) werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von
10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250   g (1 -Methyl- 1,2,3    ,4-tetrahydro-4-(N-me   thyl-N-2-propinyl-amino)-7-chlor-chinolin - hydrochlorid),   
175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid,
165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000   Dragee-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.

   Saccharose, 6 g Schellack, 10   g arabischem    Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I a) Zu einer gut gerührten Mischung von 4,2 g   1-Me-      thyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-4-methylamino-7-chlor-chinolin    u.



  2,2 g Natriumcarbonat in 40 ml Aceton setzt man tropfenweise 2,4 g Propargylbromid zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschlies send abgekühlt und unter 11 Torr bei 400 zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in 40 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingeengt. Der Rückstand, ein öl, wird unter Hochvakuum destilliert. Das erhaltene   l-Methyl-1      ,2,3,4-tetra-      hydro-4-(N-methyl-N-2-propinyl-amino) -7-chlor-chinolin    siedet bei   130-1340/0,001    Torr. Um diese Base in das Hydrochlorid überzuführen, setzt man zu 2,5 g Base, in 30 ml Methanol gelöst, 10 ml 1-n. Salzsäure zu. Diese Lösung wird unter 11 Torr bei 400 zur Trockene eingeengt.

   Den Rückstand löst man in 30 ml wasserfreiem Benzol und dampft die Benzollösung unter 11 Torr ein.



  Das Rohprodukt kristallisiert man aus Methanol-Äther, wonach das reine Hydrochlorid bei 139-1400 schmilzt.   



   Das Ausgangsprodukt, das 1-Methyl-1, 1,2,3 ,4-tetrahy-    dro-4-methylamino-7-chlor-chinolin wird wie folgt hergestellt: b) Zu einer Suspension von 15,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei
100 eine Lösung von 32,7 g   g 1-Methyl-4-dimethylamino-    -7-chlor-carbostyril in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugetropft. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss und lässt es dann 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf kühlt man die Mischung auf 100 ab und setzt unter gutem Rühren nacheinander 16 ml Wasser,
16 ml   15% ige    Natronlauge und 48 ml Wasser zu. Während 30 Minuten wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man es und wäscht das Filtergut mit Tetrahydrofuran nach.

   Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 400 eingedampft. Das   1-Methyl-1,      ,2-dihydro-4-dime-    thylamino-7-chlor-chinolin bleibt als oranges öl zurück. c) Eine Lösung des nach b) erhaltenen Chinolinderivates in 300 ml Äther wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 150 ml 2-n. Schwefelsäure und 150 g Eis zugesetzt. Man mischt gut durch und setzt nochmals 150 g Eis zu. Hierauf stellt man die Lösung mit konz. Natronlauge alkalisch (pH 9). Das Gemisch wird im Scheidetrichter durchgeschüttelt. Dann trennt man die Ätherschicht ab und extrahiert die wässerige Lösung nochmals mit 300 ml Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und unter 11 Torr bei 400 eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Petroläther.

   Das   1-Me-      thyl.2,3.dihydro-7.chlor.4(1H)-chinolon    schmilzt bei 85870. d) Eine Lösung von 8,5 g des nach c) erhaltenen Chinolons und 21,3 g wasserfreiem Methylamin in 85 ml wasserfreiem Methanol wird im Stahlautoklaven 7 Stunden bei 1000 unter 100 Atm. Stickstoff gehalten.



   Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und engt es un ter 11 Torr auf 50 ml ein. Hierauf setzt man zu dem Konzentrat, welches das rohe   1 -Methyl-1      ,2,3,4-tetrahy-    dro-4-methylimino-7-chlorchinolin enthält, bei 150 portionenweise unter Rühren 2,6 g Natriumborhydrid zu.



  Die Mischung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, kurz unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand löst man in
100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hoch  vakuum. Das 1-Methyl-1,2,3 ,4-tetrahydro-4-methylamino-    -7-chlor-chinolin siedet bei   105-1100/0,001    Torr.



   Beispiel 2 a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend vom   1 -Methyl- 2, 3, 4-tetrahydro-4-methylamino"6-chlor-chino-    lin mit Propargylbromid das   1-Methyl-1, 2,      ,2,3,4-tetrahydro-      -4-(N-methyl-N-2-propinylamino)- 6 -chlor-chinolin    vom Kp.   130-1350/0,001    Torr, das in das Hydrochlorid vom Smp. 127-1290 übergeführt wird. Die Ausgangsverbin  dung, das 1 1-Methyl-1,2,3 ,4-tetrahydro-4-methylamino-6-    -chlor-chinolin, wird wie folgt hergestellt: b) In einer Mischung aus 52 g   2,3-Dihydro-6-chlor-      .4(lH)-dinolon    [vgl. R. Elderfield et al. Am. Chem.



  Soc. 71, 1906 (1949)] und 79 g Methyljodid lässt man unter Rühren 121 ml   40%ige    methanolische Triton B-Lösung zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 48 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt und bei 400 zur Trockne eingedampft. Den Rückstand suspendiert man in 500 ml Wasser, setzt zur Suspension konz. Natronlauge zu, bis das pH 9 beträgt und extrahiert sie dann mit 600 ml Äther.



  Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, ein oranges Öl, destilliert man unter Hochvakuum. Man erhält das   1-Methyl-2, 3-dihydro-6-chlor-4 (1H)-chinolon    als gelbes Öl vom Kp.   130-1350/0,001    Torr. c) Das nach b) erhaltene Chinolon wird anschliessend analog Beispiel ld) mit Methylamin in das   1-Methyl-1, 2,      3,4-tetrahydro-4 -      methylimino-6-chlor      - chinolin    übergeführt, das vom Natriumborhydrid zum   1 -Methyl- 12,3,4-      -tetrahydro-4- methyl-amino-6- chlor-chinolin    reduziert wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, R. eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder einen niedern, gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwas serstoffrest und R Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Trifluor methyl- oder Nitrogruppe bedeuten, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydrochinolinderivat der Formel II, EMI4.1 in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

   mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Propin-l-ol umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.