CH481116A - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazinoaten oder -pyrazinoylguanidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazinoaten oder -pyrazinoylguanidinen

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CH481116A
CH481116A CH1806267A CH1806267A CH481116A CH 481116 A CH481116 A CH 481116A CH 1806267 A CH1806267 A CH 1806267A CH 1806267 A CH1806267 A CH 1806267A CH 481116 A CH481116 A CH 481116A
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Description


  Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazinoaten oder -pyrazinoylguanidinen    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellung von     3-Amino-6-X-pyrazinoat-          oder    pyrazinoylguanidin-Verbindungen der Formel  
EMI0001.0002     
    und deren Salze, worin X Wasserstoff, ein Halogen,     Tri-          fluormethyl,    ein Niederalkyl, Niedercycloalkyl, ein sub  stituiertes oder ein unsubstituiertes mononukleares Aryl,  Anilino, Z-Thio oder Z-Sulfonyl, worin Z ein Niederal  kyl oder Phenylniederalkyl ist, R Wasserstoff, Amino,  Mono- oder Di-nieder-alkylamino, Niederalkoxy, Nieder  alkyl,

   unsubstituiertes oder ein oder mehrere     Substituen-          ten    enthaltendes Cycloalkyl mit 3-6 Ring-C-Atomen,     un-          substituiertes    Aryl- oder mit Niederalkyl oder Halogen  substituiertes Aryl, ein Niederalkenyl, Amidino, substi  tuiertes Amidino, Cycloalkylalkyl, Phenyl-niederalkyl,     Al-          kylphenylalkyl,    Halogenphenylalkyl, Halogenniederalkyl,  Hydroxy-niederalkyl, Aminoalkyl, Dialkyaminoalkyl,     Py-          ridylalkyl,    Furylalkyl oder einen heterocyclischen Rest  und R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet oder R  und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches  sie gebunden sind, den 1-Pyrralidinyl-, Piperidin-,

       He-          xahydro-l-azepin-    oder Octamethylenimin-Rest darstel  len; und Z1-O-alkyl oder der Rest  .,  r  l  l  
EMI0001.0015     
    ,  ist, worin R2 für Wasserstoff oder ein Niederalkyl steht  ist, worin R  und R3 und R4 Wasserstoff, Niederalkyl,     Hydroxy-nie-            deralkyl,    Phenyl-niederalkyl,     (Halogenphenyl)-niederal-          deralkyl,    Phenyl-niederalkyl,     (Halogenphenyl)-neideral-            kyl,    (Niederalkylphenyl)niederalkyl, (Niederalkoxyphe-    nyl)niederalkyl, Pyridyl, Pyridyl-niederalkyl sind oder  zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel  R3 und R  ches sie gekettet sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,

    Morpholino- und eine 4-Niederalkyl-piperazinyl-Gruppe  darstellen und überdies R3 für Phenyl steht.  



  Dieses erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0022     
    mit einer Verbindung der Formel NHRR1 zur Umset  zung bringt, in welchen Formeln X, R, R1 und Z1 die  zung bringt, in welchen Formeln X, R, R1 und Z1 die  obige Bedeutung besitzen.  



  Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem Lösungs  mittel, wie Dimethylformamid, sekundären Alkoholen,  tertiären Alkoholen oder Dimethylsulfoxyd. Das ge  wünschte Produkt wird gewöhnlich aus dem gekühlten  Reaktionsgemisch, durch Zerreiben mit Wasser gewon  nen. Die Reinigung dieses Produktes erfolgt dann auf  diese Weise, dass man das Produkt in ein Salz, welches  dann umkristallisiert werden kann, überführt oder die  Base kann durch Zugabe von wässerigem Alkali rege  neriert werden.  



  Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind  wegen ihrer diuretischen und natriuretischen Eigenschaf  ten nützlich. Diese unterscheiden sich von den meisten  bekannten, wirksamen diuretischen Mitteln dadurch, dass  die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen die Aus  scheidung der Natriumionen, ohne eine Erhöhung der  Ausscheidung der Kaliumionen hervorzurufen, selektiv  steigern. Der Verlust an Kalium, welcher durch die be  kannten     Diuretica    verursacht wird, führt oft zu einer  starken Muskelschwäche. Da nun die erfindungsgemäss  erzeugten Verbindungen im wesentlichen frei von dieser       Kalium-Erschöpfung    sind, besitzen sie somit als Diure-      tica einen entscheidenden Vorteil.

   Als diuretische Mittel  können sie für die Behandlung von Ödem,     Hypertension     und andere Leiden, die auf diese Therapie mit diesen  Mitteln ansprechen, benützt werden.  



  Es wurde aber auch eine andere Eigenschaft der vor  liegenden,     erfindungsgemäss    erzeugten Verbindungen  festgestellt, und zwar falls dieselben mit andern diureti  schen Mitteln, die dafür bekannt sind, dass sie die Aus  scheidung der Kaliumionen zugleich mit den Natrium  ionen stören, mit verabreicht werden, die vorliegenden  neuen, erfindungsgemäss erzeugten Pyrazinylguanidine  die Ausscheidung an Kaliumionen herabsetzen und so  die unerwünschte Eigenschaft der andern diuretischen  Mittel     überwinden.    Die vorliegenden, erfindungsgemäss  erzeugten Verbindungen sind deshalb in Kombination mit  andern Klassen der diuretischen Mitteln dazu nützlich,  um den Verlust an Kalium, welchen die andern     Diure-          tica    sonst verursachen würden,

   zu verhindern. Überdies  sind die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen selbst  als diuretische und/oder saluretische Mittel nützlich.  



  In manchen Fällen ist es wünschenswert, ein Salz die  ser Verbindungen unter Verwendung einer pharmazeu  tisch annehmbaren Säure zu erzeugen, wobei die Her  stellung dieser Salze gleichfalls von der vorliegenden Er  findung umfasst wird.    <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch bestehend aus 2,6g, d.s. 0,01 Mole,  Methyl-3-amino-5-chlor-6-phenylpyrazinoat, 8 g     Dime-          thylamin    und 40 ml Methanol wird während 16 Stunden  bei Zimmertemperatur gerührt. Das sich gebildete feste  Produkt liefert 1,4 g     Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-          -phenylpyrazinoat    mit F ist = 167,5-169,5 C.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein 1-Liter-Einhalsrundkolben, der mit einem was  sergekühlten Kondensator, mit einem     Calciumchlorid-          Trockenrohr    und einem magnetischen Rührer versehen  war, wird mit 11,1 g, d.s. 0,05 Mole,     Methyl-3-amino-          -5,6-dichlor-pyrazinoat    mit 500 ml 2-Propanol, 14,4 g,  d.s. 0,155 Mole, Anilin und 12,8 g, d.s. 0,10 Mole,     Ani-          lin-hydrochlorid    gefüllt.

   Das Reaktionsgemisch wird  dann gerührt und auf einem Dampfbad bei Rückfluss  während 24 Stunden erhitzt, filtriert und gekühlt; man  erhält 10,0 g, d.i. in 71%iger Ausbeute,     Methyl-3-amino-          -5-anilino-6-chlorpyrazinoat,    welches nach Umkristalli  sieren aus 2-Propanol ein F = 171,5-173 C aufweist.

    
EMI0002.0017     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C12H11ClN4O2:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> <B>51,71</B> <SEP> H <SEP> 3,98 <SEP> N <SEP> 20,10
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 51,33 <SEP> H <SEP> 4,12 <SEP> N <SEP> 20,30       <I>Beispiel 3</I>  Ein Kolben von in Beispiel 2 beschriebener Art wird  mit 11,1 g, d.s. 0,05 Mole     Methyl-3-amino-5,6-dichlor-          pyrazinoat    mit 19,7 g, d.s. 0,155 Mole, p-Chloranilin,  17,9 g, d.s. 0,11 Mole, p-Chloranilin-hydrochlorid und  500 ml 2-Propanol gefüllt. Die Reaktion und die Isolie  rung erfolgt auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 be  schrieben, wobei 13,9 g, d.i. in 89%iger Ausbeute,     Me-          thyl-3-amino-5-(p-chloranilino)-6-chlorpyrazinoat    erhal  ten werden.

   Nach Umkristallisieren aus Acetonitril wur  de ein F von 207-208 C festgestellt.  
EMI0002.0022     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C12H10N4O2Cl2:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 46,02 <SEP> H <SEP> 3,22 <SEP> N <SEP> <B>17,89</B>
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 45,96 <SEP> H <SEP> 3,10 <SEP> N <SEP> 17,86       <I>Beispiel 4</I>  In einen 5-Liter-Dreihalskolben, der mit einem me  chanischen Rührer und einem mit einem Trockenrohr  geschützten Rückflusskondensator versehen war, werden  178 g, d.s. 0,8 Mole,     Methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazi-          noat    und 1,1 Liter 2-Propanol gegeben.

   Unter Rühren  wird die Suspension mit 200 g, d.s. 4,44 Mole     Dimethyl-          amin    in 2 Litern 2-Propanol behandelt und das Gemisch  dann während 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt. Hernach  wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und das sich  ausgeschiedene kristalline Produkt filtriert und getrock  net. Man erhält 177,2 g, d.i. in 97%iger Ausbeute,     Me-          thyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat    mit  F = 145-146,5 C. Nach Umkristallisieren aus Methanol  erhielt das Material ein F = 145,5-146,5 C.

    
EMI0002.0029     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C8H11ClN4O2:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 41,66 <SEP> H <SEP> 4,81 <SEP> N <SEP> 24,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 41,73 <SEP> H <SEP> 4,52 <SEP> N <SEP> 24,24       Andere auf dieselbe im obigen Beispiel beschriebene  Weise hergestellte Methyl-3-amino-5-substituiertes     ami-          no-6-chlorpyrazinoate    werden in nachfolgender Tabelle  angeführt. In jedem Falle wird ein Amin der     Formel     NHRR1 mit Methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazinoat um  gesetzt.  



  Die Radikale R und R, im Ausgangsamin werden  in jedem Falle im Endprodukt zurückbehalten und sind  in den Kolonnen 2 und 3 der Tabelle bezeichnet. Das       molare    Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist gewöhnlich  dasselbe wie im Beispiel 4,     d.h.    ein Verhältnis von 1     Mol     des Esters zu 5 Molen des Amins. Die Reaktion kann  auch mit so kleinen Mengen wie 2 Molen Amin durch  geführt werden. Die Reaktionsteilnehmer und die Reak  tionsdauer, sowie die Angaben betreffend jedes Produkt,       d.h.    das     Kristallisationslösungsmittel,    der Ertrag, der  Schmelzpunkt und die Elementaranalyse sind gleichfalls  in der genannten Tabelle angeführt.

   Alle andern Reak  tionsbedingungen sind, falls nicht anders angegeben, die  selben wie in Beispiel 4 angeführt.    
EMI0003.0000     
  
     
EMI0004.0000     
  
     
EMI0005.0000     
  
       <I>Beispiel 34</I>  100 mg     (3-Amino-5,6-dichlorpyrazinoyl)guanidin-hy-          drochlorid    werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, zu  welcher Lösung 1 ml handelsübliches     25%iges        wässeri-          Qes    Dimethylamin zugesetzt wird. Das Gemisch wird  1 Stunde am Dampfbad erhitzt und dann mit 25 ml Was  ser verdünnt, wobei     (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlor-          pyrazinoyl)guanidin    erhalten wird. F = 216-217 C.

    
EMI0006.0007     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C8H12ClN7O:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 37,28 <SEP> H <SEP> 4,69 <SEP> N <SEP> 38,05 <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 13,76
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 37,24 <SEP> H <SEP> 4,49 <SEP> N <SEP> 37,83 <SEP> Cl <SEP> 13,78       2,0g, d.s. 0,0775 Mole     (3-Amino-5-dimethylamino-          -6-chlorpyrazinyl)guanidin,    werden in 70 ml Wasser sus  pendiert und mit zum Auflösen der freien Base genü  gender Menge 6-n Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die  Lösung wird filtriert und mit 5 ml konzentrierter Chlor  wasserstoffsäure behandelt. Es fallen 2,2 g, d.s. 97%     Hy-          drochlorid-Salz    aus und werden aus 50 ml Wasser, die  3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure enthalten, um  kristallisiert.

   Das erhaltene     (3-Amino-5-dimethylamino-          -6-chlorpyrazinoyl)guanidin-hydrochlorid    schmilzt bei  298 C unter     Zersetzung.     
EMI0006.0015     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> CH8H12ClN7O <SEP> ³ <SEP> HCl:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 32,66 <SEP> H <SEP> 4,45 <SEP> N <SEP> 33,33 <SEP> Cl <SEP> 24,11
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 33,03 <SEP> H <SEP> 4,43 <SEP> N <SEP> 33,10 <SEP> Cl <SEP> 23,80

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-6-X-pyra- zinoaten oder 3-Amino-6-X-pyrazinoylguanidinen der Formel: EMI0006.0018 mit und deren Salze, worin X Wasserstoff, ein Halogen, Tri- fluormethyl, ein Niederalkyl, Niedercycloalkyl, ein sub stituiertes oder ein unsubstituiertes monokuleares Aryl, Anilino, Z-Thio oder Z-Sulfonyl, worin Z ein Niederal kyl oder Phenylniederalkyl ist;
    R Wasserstoff, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkoxy, Nieder- alkyl, unsubstituiertes oder ein oder mehrere Substituen- ten enthaltendes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ring-C-Atomen, unsubstituiertes Aryl- oder mit Niederalkyl oder Halo gen substituiertes Aryl, ein Niederalkenyl, Amidino, sub stituiertes Armdino, Cycloalkyl-alkyl, Phenylniederalkyl, Alkylphenylalkyl, Halogenphenylalkyl, Halogenniederal kyl, Hydroxy-niederalkyl, Aminoalkyl, Dialkylaminoal- kyl, Pyridylalkyl, Furylalkyl oder einen heterocyclischen Rest und R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidin-,
    Hexahydro-l-azepin- oder Octamethylenimin-Rest dar stellen: Z1-O-Alkyl oder der Rest , " , EMI0006.0026 ist, worin R2 für Wasserstoff oder ein Niederalkyl steht, und R3 und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-nie- deralkyl, Phenylniederalkyl, (Halogenphenyl)-niederal- ky1, (Niederalkylphenyl)-niederalkyl, (Niederalkoxyphe- nyl)niederalkyl, Pyridyl-niederalkyl sind oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge kettet sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,
    Morpholi- no- oder eine 4-Niederalkyl-piperazinyl-Gruppe darstel len und überdies R3 für Phenyl steht, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0006.0036 mit einer Verbindung der Formel NHRRl zur Reaktion bringt. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Amin verwendet, in welchem mindestens eines von R und R1 ein anderes als Wasser stoff ist.
CH1806267A 1962-10-30 1963-10-29 Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazinoaten oder -pyrazinoylguanidinen CH481116A (de)

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