CH481133A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von eine Nitrogruppe enthaltenden, 11-basisch substi  tuierten      Dibenz- [b, f]-1, 4-oxazepinen    und Dibenzo- [b, f]1,   4-thiazepinen der Formel   
EMI1.1     
 sowie von Säureadditionssalzen davon. In Formel 1 stellt Z ein   Sauerstoff-oder    Schwefelatom dar, Ri ist Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hydroxyalkyl, welches acyliert sein kann, oder Alkoxyalkyl mit   höch-    stens 5 C-Atomen. Unter   niedrigem   Alkyl usw. wird solches mit 1 bis 3 C-Atomen verstanden.



   Die genannten Verbindungen werden erhalten, wenn man ein   Nitrilium-bzw. Imonium-Kationen    der Formeln
EMI1.2     
 worin Z die genannte Bedeutung hat, enthaltendes   Reak-      tionsgemisch    mit Piperazin bzw. einem   Piperazinderivat    der Formel
EMI1.3     
 worin   Ri    die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   Die   Nitriliumw bzw. Imonium-Kationn der Formeln    II können   aIs    Dissoziationsprodukte von Verbindungen der Formel
EMI1.4     
 aufgefasst werden, worin Z die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, die   Sulfhydrylgruppe    oder eine gegebenenfalls aktivierte   Alkoxy-oder    Alkylthiogruppe, z. B. eine   p-Nitrobenzylthiogruppe,    darstellt. Derartige Verbindungen (IV) erhält man z.

   B. durch Überführen von Lactamen der Formel
EMI2.1     
 worin Z die genannte Bedeutung hat, in die   Thiolactame,    gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder   Dimethyl-    formamid. Die Lactame (V) sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender   o-Isocyanatodiphenyläther    bzw. o-Isocyanatodiphenylsulfide mit Aluminiumchlorid erhältlich.

   Je nach der chemischen Natur des Restes X sind die Verbindungen IV in den erhaltenen   Reaktions-    gemischen mehr oder weniger stark in die Nitriliumbzw.   Imonium-Kationen    dissoziiert, so   dlass    die Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung mit dem Piperazin bzw. Piperazinderivat der Formel III verwendet werden können.

   Zum Teil lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der Formel IV in undissoziierter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen und in Gegenwart von Piperazin bzw. des Piperazinderivats der Formel III, welches auch als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten   Nitrilium-bzw.      Imonium-    Kationen   (II).    Kationen der Formeln II enthaltende Reaktionsgemische können ferner z.   B.    durch intramolekulare   Ritter-Reaktion    (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phenyl-Kation) bei nitrierten   o-Cyanodiphenyl-    oxiden bzw.

     o-Cyanodiphenylsulfiden,    durch   Beck-    mannsche Umlagerung von   nitriertem      Xanthonoxim    bzw. Thioxanthonoxim oder durch   Schmidt-Reaktion    von nitriertem Xanthon bzw. Thioxanthon mit   Stickstoff-    wasserstoffsäure erzeugt werden. Als   anionoide    Komponenten können in den genannten Reaktionsgemischen ausser denjenigen, welche sich vom Substituenten X der Formel IV herleiten, je nach der   Bildungsweise    der Kationen   (II)    zum Beispiel auch Anionen der   Schwefel-    säure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flusssäure, Borfluorwasserstoffsäure usw. auftreten.



   Soweit nach diesem Verfahren Verbindungen gemäss Formel I erhalten wurden, in welchen Ri Wasserstoff ist, kann ein nicht Wasserstoff bedeutender Rest   Rl    nachträglich   eingeführt werden, indem man das sekun-    däre Amin mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Rl-OH umsetzt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder   Metallisierungsmittels,    wie Natriumamid,   Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyl-    lithium, Phenylnatrium,   Natriumäthylat    oder   KaliumLt-    butylat. Als Ester kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, insbesondere Halogen  wasserstoffsäureester.   



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen   kristallisierbar,    sonst im Hochvakuum unzersetzt   destillierbar,    und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sal    petersäure,    Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Wein säure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser be ständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.



   Die in der beschriebenen-Weise erhaltenen Basen und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Ve-rwendung finden. Sie üben eine günstige Wirkung auf das Zentral nervensystem aus und fallen insbesondere als Analgetika, Neuroleptika und Sedativa in Betracht. Einzelne Produkte besitzen eine wachstumshemmende Wirkung auf verschiedene Bakterien, Protozoen und Pilze und können daher als Chemotherapeutika Verwendung finden.



   Das gemäss Beispiel,   1    erhaltene    2-Nitro-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz-     [b,   f]-1,      4-oxazepin    ; zeigt das für   Neuroleptika    typische Wirkungsbild,   näm-    lich   Motilitätsdämpfung    und kataleptische Wirkung. Die   Motilitätsdämpfung    wird durch Messung der Laufaktivität von Mäusen nach der Methode von Caviezel und   Baillod    [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfasst.



  Die kataleptische Wirkung wird dadurch ermittelt, dass man mit der Testsubstanz vorbehandelte Ratten mit den   Vorderpfoten    auf eine 7 cm hohe Säule legt und die Zeit bestimmt, während der die Tiere in dieser anomalen Stellung verharren. Das erwähnte    2-Nitro-11-(4-methyl-1-piperazinyl3-dibenz-     [b, f]-1,   4-oxazepin    vermag bei einer akuten Toxizität an der Maus von 52 mg/kg   p.    o. (LD 50) in einer oralen Dosis von 0, 04   mg/kg    die   Laufaktivität    der Mäuse aus 50% der Kontrollen herabzusetzen und bewirkt in einer oralen Dosis von 0, 1   mg/kg,    dass 50% der behandelten Ratten während 30 Sekunden in ihrer anomalen Stellung ver  harren.   



   Beispiel 1
4, 9 g 2-Nitro-10,   11-dihydro-11-oxo-dibenz-[b, f]-1,    4oxazepin werden mit einer Mischung von 2 ml N, N Dimethylanilin und 60 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Entfernung des   überschüssi-    gen   Phosphoroxychlorids    wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis/ Wasser zersetzt und sofort mit Chloroform ausgeschüttelt. Die   Chloroformauszüge    werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte Rückstand, bestehend aus rohem    2-Nitro-1l-chlor-dibenz- [b, f]-1, 4-oxazepin,    wird mit 6 ml N-Methylpiperazin in 200   ml    Xylol während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

   Die organische Phase wird hierauf mit Wasser und verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, worauf die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.



  Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Chloro  form/Äther    4, 7 g   2-Nitro-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-      dibenz- [b, f]-1, 4-oxazepin    in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis   193  C.   



   Beispiel 2
2, 0 g   2-Nitro-10,    ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo- [b, f]1,   4-thiazepin    werden mit 15   ml Phosphoroxychlorid und    1 ml N,   N-Dimlethylanilin während    5 Stunden auf Rück fluss erhitzt, worauf man, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne einengt. Der Rückstand wird mit Xylol nachgetrocknet und anschliessend mit 15 ml N Methylpiperazin und 10 ml Dioxan während 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Einengen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand zwischen Äther und Ammoniakwasser verteilt. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Aus den essigsauren Extrakten wird die Base mit konzentrierter Ammoniaklösung freigesetzt und in Äther aufgenommen.

   Die Ätherphase wird viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der   erhaltene harzige Rückstand    wird in Äther gelöst, und die   Ätherlösung    wird durch Alu  miniumoxid    filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus   Aceton/Petroläther    kristallisiert, wobei man 1, 7 g 2-Nitro   11-(4-methylel-pipeázinyl)-dibenzo-[b, f]    1,   4-thiazepin    in Form von gelben, verfilzten Nadeln vom Schmelzpunkt 141 bis   142  C erhält.   



   Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsprodukten weiterhin z. B. die nachfolgend angegebenen Verbindungen entsprechend Formel   I    :    2-Nitro-ll- (l-piperazinyl)-dibenz- [b,    f]
1,   4-oxazepin    vom Schmelzpunkt 190 bis   192  C     (aus Aceton/Petroläther);
2-Nitro-11-(4-ss-hydroxyäthyl-1-piperazinyl) dibenz-[b,f]-1,4-oxazepin-Maleat vom Schmelz punkt 155 bis   156  C    (aus   Methanol/Aceton)    ;

      2-Nitro-l l-(l-piperazinyl)-dibenz-[b,    f]    1,      Sthiazepin    vom Schmelzpunkt 153 bis 155  C  (aus Aceton/Petroläther) ;    2-Nitro-11-(4-ss-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-       dibenzo- [b, f]-1, 4-thiazepin    vom Schmelzpunkt
130 bis 134  C (aus   Aceton/Petroläther)    ;
2-Nitro-11-(4-ss-methoxyäthyl-1-piperazinyl) dibenz-[b,f]-1, 4-oxazepin vom Schmelzpunkt 102 bis   104  C    (aus Äther/Petroläther).

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von eine Nitrogruppe enthaltenden, 11-basisch substituierten Dibenz- [b, f]-1, 4oxazepinen und Dibenzo- [b, f]-1, 4-thiazepinen der Formel EMI3.1 worin Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom darstellt und Ri Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hydroxyalkyl, welches acyliert sein kann, oder Alkoxyalkyl mit höch- stens 5 C-Atomen bedeutet, sowie von Säureadditions- salzen dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilium-bzw.

   Imonium-Kationen der Formeln EMI3.2 worin Z die genannte Bedeutung hab, enthaltendes Reaktionsgemisch mit Piperazin bzw. einem Piperazinderivat der Formel EMI3.3 worin Ri die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder ge eigneter Säureadditionssalze gewonnen werden.

   II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 eine niedrige Alkyl-, Hydroxyalkylgruppe, welche acyliert sein kann, oder Alkoxyalkylgruppe mit miximal 5 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erstge- nannten Verbindungen mit einem Ester eines Alkohols der Formel Ri-OH, worin Ri die letztgenannte Bedeutung hat, umsetzt. ¯ ¯ ¯¯)