CH481894A

CH481894A - Process for the preparation of sulfonamides

Info

Publication number: CH481894A
Application number: CH1786668A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Grassmayr Klaus; Dr Gruessner; Hohenlohe-Oehringen Kraft Prof
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1966-10-28
Publication date: 1969-11-30

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in der R Wasserstoff oder Methyl, und   Rl    Phenyl, das durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, oder Niederalkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino- oder Diacylamidogruppen substituiert sein kann, bedeutet.



   Unter niederen Alkylgruppen sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl.



  Eine Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phtalimidophenylgruppe. Als Ketal kommen beispielsweise Dialkylketale, wie das Dimethyl- oder Di  äthylketal;    oder Alkylenketale, wie das Äthylenketal, in Betracht. Die Verseifung solcher Ketale kann mit sauren Agenzien, z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, durchgeführt werden.



   Das erfindugsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz des Amids einer Sulfonsäure der Formel    RI-SO,H (11)    mit einem Isocyanat der Formel
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 oder mit einem entsprechenden Ketal umsetzt und ein erhaltenes Ketal verseift. Zweckmässig wird ein Salz einer starken Base, z. B. ein Alkalisalz, wie das Natriumsalz, eingesetzt. Als Reaktionsmedium eignen sich inerte organische Lösungsmittel, z. B. wasserfreie, nicht hydrooxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B.



  Kohlenwasserstoffe wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder Dimethylformamid.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   I    können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialen der Formel III abhängen, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel III sind solche, in denen R eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL- oder D-Campher ableiten.



   Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Aminoketonen oder -ketalen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden. 



   Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enhalten.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel    1, 06 g    p-Toluolsulfonamid-Natrium werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,97 g D-Camphoryl-(3)-isocyanat bei 200 unter Rühren versetzt, wobei alles in Lösung geht. Es wird noch 15 Stunden bei 200 gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf abgedampft, der ölige Rückstand in   20ml    0,5 Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene   1- (p-Toluol-    sulfonyl)-3-(3'-endo-D-camphoryl)-harnstoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g   (88 O/o    d. Th.), Zersetzungspunkt   190 .  



  



  Process for the preparation of sulfonamides
The present invention relates to a process for the preparation of new sulfonylurea derivatives of the general formula
EMI1.1
 in which R is hydrogen or methyl, and Rl is phenyl which can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio, amino, acetyl, halogen, acylamino or diacylamido groups.



   Lower alkyl groups are to be understood as meaning straight-chain or branched alkyl groups with 1-6 carbon atoms. Examples are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and their isomers. Halophenyl is preferably chlorophenyl.



  An acylaminophenyl group can contain aliphatic or aromatic acyl radicals. Examples of such groups are acetaminophenyl or benzoylaminophenyl. A diacylimidophenyl group is, for example, the phthalimidophenyl group. As a ketal, for example, dialkyl ketals, such as the dimethyl or diethyl ketal; or alkylene ketals, such as the ethylene ketal, into consideration. The saponification of such ketals can be carried out with acidic agents, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, preferably in the presence of an organic solvent such as acetone.



   The process according to the invention is characterized in that a salt of the amide of a sulfonic acid of the formula RI-SO, H (11) with an isocyanate of the formula
EMI1.2
 or reacted with a corresponding ketal and saponified a ketal obtained. A salt of a strong base, e.g. B. an alkali salt such as the sodium salt is used. Inert organic solvents, eg. B. anhydrous, non-hydrooxyl-containing organic solvents, e.g. B.



  Hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, or dimethylformamide.



   The compounds of the formula I obtainable according to the invention can be present in various configurations which depend on the stereochemistry of the starting materials of the formula III, e.g. B. as a racemate or in optically active form. Preferred starting compounds of the formula III are those in which R represents a methyl group, and of these in particular those which are derived from DL- or D-camphor in terms of configuration.



   The starting materials for the process according to the invention can, if they are not known, be prepared by methods known per se. Starting compounds of the formula III can be obtained from the corresponding amino ketones or ketals by reaction with phosgene.



   The compounds of the formula I are distinguished by an exceptional blood sugar-lowering activity when administered orally. They can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material.



   In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.



   EXAMPLE 1, 06 g of sodium p-toluenesulfonamide are suspended in 30 ml of absolute dimethylformamide and 0.97 g of D-camphorl (3) isocyanate are added at 200 ° C., with everything dissolving. The mixture is stirred at 200 for a further 15 hours. The solvent is then evaporated, the oily residue is dissolved in 20 ml of 0.5 sodium hydroxide solution and the alkaline solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated 1- (p-toluenesulfonyl) -3- (3'-endo-D-camphoryl) urea is isolated, washed with water and recrystallized from methanol / water. Yield 1.6 g (88 O / o of theory), decomposition point 190.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of sulfonylurea derivatives of the formula EMI2.1 in which R is hydrogen or methyl and Rt is phenyl, which can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, amino, acetyl, halogen, acylamino or diacylimido groups, characterized in that one is a salt of the amide a sulfonic acid of the formula R1-SO5H (II) with an isocyanate of the formula EMI2.2 or reacted with a corresponding ketal and saponified a ketal obtained.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that compounds of the formulas II and III are used in which R is methyl and R3 is p-tolyl.

2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that D-camphoryl-3-isocyanate is reacted with sodium p-toluenesulfonamide.