Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo[b,f,]azépine La présente invention concerne un procédé de pré paration de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine de formule générale
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Dans la formule générale (I) représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou un radical phénylalcoyle dont le noyau phé nyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyle, alcoyloxy au trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les partions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, phényle ou phénylalcoyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle étant éventuellement substi tué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radi caux alcoyles à 1 à 5 atomes de carbone, alcoyloxyle à I à 5 atomes de carbone,
amino ou trifluorométhyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou phé- nylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyle, alcoyloxyle, amino ou trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone.
Selon l'invention, les nouveaux composés de formule générale (I) sont préparés par action simultanée d'un composé de formule générale R2 -CHO (II) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et d'hydrogène sur un produit de formule générale RI ,
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dans laquelle R1 et R4 sont définis comme précédem ment, en opérant en présence d'un catalyseur d'hydrogé nation.
Par application de ce procédé aux produits de for mule générale (III) pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, et selon les quantités d'aldéhyde de formule générale (II) et d'hydrogène utilisées, an obtient les pro duits de formule générale (I) pour lesquels
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représente soit le groupement - NH - CH2 - R2 soit le groupement - N(CH2 - R2)2.
Dans tous les cas il est avantageux d'opérer au sein d'un alcool aliphatique primaire saturé inférieur tel que l'éthanol et d'utiliser le nickel de Raney ou le platine Adams comme catalyseur d'hydrogénation.
Eventuellement, lorsque Ri est un atome d'hydrogène il peut y avoir avantage à faire agir l'aldéhyde de formule générale (II) et l'hydrogène sur un composé de formule générale.
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dans laquelle Ac représente un radical acyle aisément éliminable par hydrolyse acide et R4 est défini comme précédemment, puis à éliminer ensuite le radical Ac par hydrolyse.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle R1 étant défini comme précédemment et R4 a l'une des significations données précédemment à l'exception de l'atome d'hydrogène peuvent être préparés par applica tion du présent procédé à un produit de formule géné rale
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R4- X dans laquelle RI est défini comme précédemment.
Ils peuvent également être préparés selon l'une des méthodes suivantes a) par réduction d'un composé de formule générale
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RI , dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédem ment, par application de tout procédé susceptible de réduire un groupe carbonamide en groupe méthylène- amino.
Les produits de formule générale (V) dans laquelle RI et R2 sont définis comme précédemment peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (IV) par application de toute méthode d'acylation connue en soi.
b) par action d'un composé de formule générale (VI) dans laquelle R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène et X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique (par exemple un reste méthanesulfonyloxyle ou p.toluènesulfonyloxyle) sur un composé de formule générale (IV).
c) par coupure d'un dérivé de formule générale
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dans laquelle Ri est défini comme précédemment, R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène et Y représente un radical cyano, alcoyloxy- carbonyle, alcanoyle, alcane-sulfonyle ou arylsulfonyle.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes - par action du bromure de cyanogène, d'un chlorofor- miate d'alcoyle, d'un sulfochlorure aliphatique ou aro matique sur un produit de formule générale
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dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène, - par alcoylation d'un produit de formule générale
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dans laquelle RI et Y sont définis comme précédemment au moyen d'un ester réactif de formule générale (VI)
dans laquelle R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène et X est défini comme précédemment, en présence d'un agent alcalin de con densation.
Les produits de formule générale (IX) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle RI est défini comme précédemment par action du bromure de cyanogène, d'un chloroformiate d'alcoyle, d'un halogénure d'acide ou d'un sulfochlorure aliphatique ou aromatique.
d) lorsque R4 représente un radical méthyle, par réduc tion d'un uréthane de formule générale
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est défini comme précédemment et R; dans laquelle représente un radical alcoyle contenant l à 5 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (X) dans laquelle et R; sont définis comme précédemment peuvent être préparés par application de toute méthode de prépara tion des uréthanes connue en soi à des composés de formule générale (IV).
Les produits de formule générale (IV) dans laquelle est défini comme précédemment peuvent être préparés par réduction d'un produit de formule générale
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dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par action du sodium dans un alcool aliphatique primaire saturé comportant 2 à 6 atomes de carbone. ou par action de l'amalgame de sodium.
Les produits de formule générale (XI), qui sont des produits nouveaux, peuvent être préparés à partir des cétones correspondantes de formule générale
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dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par application de toute méthode de préparation des oximes connue en soi.
Les produits de formule générale (XII) où R1 a l'une des significations données ci-avant à l'exception de atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le brevet allemand N 1142870.
Les nouveaux produits de formule générale (I) pré parés par le procédé selon l'invention peuvent être éven tuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chi miques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisé ment cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et en sels d'ammonium quaternaires.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des sol vants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être obte nus par action des nouveaux composés sur des esters éventuellement dans un solvant organique, à la tempéra ture ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux produits obtenus par le procédé selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires, présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ils sont très actifs sur le système nerveux central comme antidépresseurs et ils ont également une bonne activité com me anticonvulsivants et tranquillisants. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à des doses de 5 à 50 mg par kg de poids d'animal.
Les produits les plus intéressants sont ceux de for mule (I) où R et R2 et R4, identiques ou différents, re présentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. 11 faut tout spécialement mentionner la méthyl-5 méthyl- amino-10 dihydro-10, 11 dibenzo [b, f] azépine.
Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nou veaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharma- ceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutique- ment acceptables, peuvent être cités des sels d'acides mi néraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phos phates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinctes, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, bis-b-oxynaphtoates) ou des dérivés de substi tution de ces acides.
Comme exemples de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo-, ou iodométhylates, -éthylates, -allylates ou benzylates, les méthyl- ou éthylsulfates, les ben- zènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces com posés.
L'exemple suivant montre comment l'invention peut mise en pratique <I>Exemple</I> Une solution de 6,7- de méthyl-5 amino-10, 11 dibenzo [b,f] azépine dans 360 cm3 d'éthanol et 40 g de formol aqueux à 30% (en poids) est hydrogénée en pré sence de 18 g de nickel de Raney, à la température ordi naire, sous une pression de 50 bars, pendant 7 heures. Après filtration du catalyseur et lavage de celui-ci par de l'éthanol, le filtrat limpide est évaporé sous pression ré duite (14 mm de mercure). Le résidu est traité par 150 cm3 d'éther. L'insoluble qui apparaît est filtré et lavé à l'éther. La solution éthérée obtenue est extraite 4 fois par 200 cm:, au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 N glacée. Les solutions acides réu nies sont alcalinisées à froid par 45 cm3 de lessive de soude 10 N.
L'huile qui relargue est extraite 3 fois par 300 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du carbonate de potassium anhydre et éva porées. Le résidu (6,3 g) est dissous à ébullition dans 14 cm,- d'éthanol et 3 cm3 d'eau distillée. En refroidissant vers 500 C et en amorçant, des cristaux apparaissent. La cristallisation est ensuite poursuivie à 30 pendant 2 heu res. Les cristaux sont essorés, lavés par 11 cm3 d'étha nol aqueux à 80 % glacé, et séchés sous pression réduite (14 mm de mercure). On obtient 5 g de méthyl-5 dimé- thylamino-10 dihydro-10, Il dibenzo [b,f] azépine fon dant à 65() C.
La méthyl-5 amino-10 dihydro-10, 11 dibenzo [b,f] azépine de départ peut être préparée de la façon sui vante - Préparation de la méthyl-5 oxo-10 dihydro-10, 11 dibenzo [b,f] azépine (P. F. = 1040 C) selon le brevet allemand No 1142870.
- Préparation de 53,3 g de méthyl-5 hydroximino- 10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine (P.F. = 196C. C) par action d'un excès d'hydroxylamine sur 60 g de mé- thyl-5 oxo-10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine, en milieu hydroéthanolique au reflux.
- Préparation de 11,5g de méthyl-5 amino-10 di- hydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine fondant à 960C par réduction de 19g de méthyl-5 hydoximino-10 di- hydro 10,1l dibenzo [b,f] azépine au moyen de 13 g de sodium dans le butanol à 100(l C.
Process for preparing novel 10,11-dihydro-dibenzo [b, f,] azepine derivatives The present invention relates to a process for preparing novel 10,11-dihydro-dibenzo [b, f] azepine derivatives of general formula
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In general formula (I) represents a hydrogen atom or an alkyl radical or a phenylalkyl radical whose phenyl ring is optionally substituted by one or more halogen atoms and / or alkyl, alkyloxy or trifluoromethyl radicals, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 5 atoms of R2 represents a hydrogen atom or an alkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, phenyl or phenylalkyl radical, the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals having from 1 to 4 carbon atoms and the phenyl nucleus being optionally substituted by one or more halogen atoms and / or alkyl radiocarbons with 1 to 5 carbon atoms, alkyloxyl with I to 5 carbon atoms,
amino or trifluoromethyl; R4 represents a hydrogen atom or an alkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl or phenylalkyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms and / or alkyl, alkyloxyl, amino or trifluoromethyl radicals, the alkyl radicals and the alkyl portions of the others radicals containing 1 to 5 carbon atoms.
According to the invention, the new compounds of general formula (I) are prepared by the simultaneous action of a compound of general formula R2 -CHO (II) in which R2 is defined as above, and of hydrogen on a product of general formula RI,
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in which R1 and R4 are defined as above, by operating in the presence of a hydrogenation catalyst.
By applying this process to the products of general formula (III) for which R4 represents a hydrogen atom, and depending on the amounts of aldehyde of general formula (II) and of hydrogen used, an obtains the products of formula general (I) for which
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represents either the group - NH - CH2 - R2 or the group - N (CH2 - R2) 2.
In all cases, it is advantageous to operate in a lower saturated primary aliphatic alcohol such as ethanol and to use Raney nickel or Adams platinum as a hydrogenation catalyst.
Optionally, when R 1 is a hydrogen atom, there may be an advantage in causing the aldehyde of general formula (II) and hydrogen to act on a compound of general formula.
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in which Ac represents an acyl radical which can be easily removed by acid hydrolysis and R4 is defined as above, then in subsequently removing the Ac radical by hydrolysis.
The products of general formula (III) in which R1 being defined as above and R4 has one of the meanings given above with the exception of the hydrogen atom can be prepared by applying the present process to a product of formula general
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R4- X in which RI is defined as above.
They can also be prepared according to one of the following methods a) by reduction of a compound of general formula
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RI, in which R1 and R2 are defined as above, by applying any process capable of reducing a carbonamide group to a methylene-amino group.
The products of general formula (V) in which R1 and R2 are defined as above can be prepared from a product of general formula (IV) by application of any acylation method known per se.
b) by the action of a compound of general formula (VI) in which R4 is defined as above with the exception of a hydrogen atom and X represents a reactive ester residue such as a halogen atom or a residue of sulfuric or sulfonic ester (for example a methanesulfonyloxyl or p.toluenesulfonyloxyl residue) on a compound of general formula (IV).
c) by cleavage of a derivative of general formula
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in which R 1 is defined as above, R 4 is defined as above with the exception of a hydrogen atom and Y represents a cyano, alkyloxycarbonyl, alkanoyl, alkanesulfonyl or arylsulfonyl radical.
The products of general formula (VII) can be obtained according to one of the following methods - by the action of cyanogen bromide, of an alkyl chloroformate, of an aliphatic or aromatic sulphochloride on a product of general formula
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in which R1 is defined as above and R4 is defined as above with the exception of the hydrogen atom, - by alkylation of a product of general formula
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in which RI and Y are defined as above by means of a reactive ester of general formula (VI)
in which R4 is defined as above with the exception of the hydrogen atom and X is defined as above, in the presence of an alkaline condensing agent.
The products of general formula (IX) can be obtained from a product of general formula (IV) in which RI is defined as above by the action of cyanogen bromide, of an alkyl chloroformate, of a halide of acid or an aliphatic or aromatic sulfochloride.
d) when R4 represents a methyl radical, by reduction of a urethane of general formula
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is defined as above and R; in which represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms.
The products of general formula (X) in which and R; are defined as above can be prepared by applying any method for preparing urethanes known per se to compounds of general formula (IV).
The products of general formula (IV) in which is defined as above can be prepared by reduction of a product of general formula
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in which R1 is defined as above, by the action of sodium in a saturated primary aliphatic alcohol comprising 2 to 6 carbon atoms. or by the action of sodium amalgam.
The products of general formula (XI), which are new products, can be prepared from the corresponding ketones of general formula
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in which R1 is defined as above, by application of any method for preparing oximes known per se.
The products of general formula (XII) where R1 has one of the meanings given above with the exception of a hydrogen atom can be prepared according to German patent N 1142870.
The new products of general formula (I) prepared by the process according to the invention can optionally be purified by physical (such as distillation, crystallization, chromatography) or chemical (such as formation of salts, crystallization of these methods). ci then decomposition in an alkaline medium). In these operations, the nature of the anion of the salt is irrelevant, the only condition being that the salt is well defined and easily crystallizable. The new products prepared according to the invention can be converted into addition salts with acids and into quaternary ammonium salts.
The addition salts can be obtained by the action of the new compounds on acids in solvents such as organic solvents, for example alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents; the salt formed precipitates after possible concentration of its solution and is separated by filtration or decantation.
The quaternary ammonium salts can be obtained by the action of the new compounds on esters optionally in an organic solvent, at room temperature or more rapidly by gentle heating.
The new products obtained by the process according to the invention, as well as their addition salts and their quaternary ammonium salts, exhibit advantageous pharmacodynamic properties; they are very active on the central nervous system as antidepressants and they also have good activity as anticonvulsants and tranquilizers. They have given good results in physiological tests on animals at doses of 5 to 50 mg per kg of animal weight.
The most interesting products are those of formula (I) where R and R2 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical. Special mention should be made of methyl-5-methyl-amino-10-dihydro-10,11 dibenzo [b, f] azepine.
For medicinal purposes, use is made of the new compounds, either in the form of bases, or in the form of addition salts or of pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts, that is to say. say non-toxic at doses of use.
As examples of pharmaceutically acceptable addition salts, there may be mentioned salts of mineral acids (such as hydrochlorides, sulphates, nitrates, phos phates) or organic (such as acetates, propionates, succincts, benzoates, fumarates. , maleates, tartrates, theophyllineacetates, salicylates, phenolphthalinates, bis-b-oxynaphthoates) or substitute derivatives of these acids.
As examples of pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts, there may be mentioned derivatives of inorganic or organic esters such as chloro-, bromo-, or iodomethylates, -ethylates, -allylates or benzylates, methyl- or ethylsulphates, ben - zenesulfonates or substitute derivatives of these compounds.
The following example shows how the invention can be put into practice <I> Example </I> A solution of 6,7- of 5-methyl-10, 11-amino-dibenzo [b, f] azepine in 360 cm3 of ethanol and 40 g of 30% aqueous formalin (by weight) is hydrogenated in the presence of 18 g of Raney nickel, at ordinary temperature, under a pressure of 50 bars, for 7 hours. After filtration of the catalyst and washing of the latter with ethanol, the clear filtrate is evaporated under reduced pressure (14 mm of mercury). The residue is treated with 150 cm3 of ether. The insoluble matter which appears is filtered off and washed with ether. The ethereal solution obtained is extracted 4 times with 200 cm 3 in total of an ice-cold aqueous 2N methanesulfonic acid solution. The combined acid solutions are cold alkalized with 45 cm3 of 10 N sodium hydroxide solution.
The oil which releases is extracted 3 times with 300 cm3 in total of ether. The combined ethereal solutions are washed twice with 200 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated. The residue (6.3 g) is dissolved at boiling point in 14 cm 3 of ethanol and 3 cm 3 of distilled water. By cooling to 500 C and starting, crystals appear. Crystallization is then continued at 30 for 2 hours. The crystals are drained, washed with 11 cm3 of ice-cold 80% aqueous ethanol, and dried under reduced pressure (14 mm of mercury). 5 g of 5-methyl-10-dimethylamino dihydro-10, Il dibenzo [b, f] azepine, melting at 65 () C.
The starting 5-methyl-10-amino dihydro-10, 11 dibenzo [b, f] azepine can be prepared as follows - Preparation of 5-methyl-oxo-10-dihydro-10, 11 dibenzo [b, f] azepine (PF = 1040 C) according to German patent No. 1142870.
- Preparation of 53.3 g of 5-methylhydroximino-10,11-dihydro-10.11 dibenzo [b, f] azepine (mp = 196C. C) by the action of an excess of hydroxylamine on 60 g of methyl- 5 oxo-10 dihydro-10,11 dibenzo [b, f] azepine, in a hydroethanolic medium at reflux.
- Preparation of 11.5g of 5-methyl-10-amino di-10,11 dibenzo [b, f] azepine melting at 960C by reduction of 19g of 5-methyl-10-hydoximino di-10,1l dibenzo [b , f] azepine by means of 13 g of sodium in butanol at 100 (l C.