CH481920A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo(b,f,)azépine - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo(b,f,)azépineInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo[b,f,]azépine La présente invention concerne un procédé de pré paration de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine de formule générale
EMI0001.0001
.
Dans la formule générale (I) représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou un radical phénylalcoyle dont le noyau phé nyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyle, alcoyloxy au trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les partions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, phényle ou phénylalcoyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle étant éventuellement substi tué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radi caux alcoyles à 1 à 5 atomes de carbone, alcoyloxyle à I à 5 atomes de carbone,
amino ou trifluorométhyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou phé- nylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyle, alcoyloxyle, amino ou trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone.
Selon l'invention, les nouveaux composés de formule générale (I) sont préparés par action simultanée d'un composé de formule générale R2 -CHO (II) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et d'hydrogène sur un produit de formule générale RI ,
EMI0001.0014
dans laquelle R1 et R4 sont définis comme précédem ment, en opérant en présence d'un catalyseur d'hydrogé nation.
Par application de ce procédé aux produits de for mule générale (III) pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, et selon les quantités d'aldéhyde de formule générale (II) et d'hydrogène utilisées, an obtient les pro duits de formule générale (I) pour lesquels
EMI0001.0022
représente soit le groupement - NH - CH2 - R2 soit le groupement - N(CH2 - R2)2.
Dans tous les cas il est avantageux d'opérer au sein d'un alcool aliphatique primaire saturé inférieur tel que l'éthanol et d'utiliser le nickel de Raney ou le platine Adams comme catalyseur d'hydrogénation.
Eventuellement, lorsque Ri est un atome d'hydrogène il peut y avoir avantage à faire agir l'aldéhyde de formule générale (II) et l'hydrogène sur un composé de formule générale.
EMI0002.0000
dans laquelle Ac représente un radical acyle aisément éliminable par hydrolyse acide et R4 est défini comme précédemment, puis à éliminer ensuite le radical Ac par hydrolyse.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle R1 étant défini comme précédemment et R4 a l'une des significations données précédemment à l'exception de l'atome d'hydrogène peuvent être préparés par applica tion du présent procédé à un produit de formule géné rale
EMI0002.0004
R4- X dans laquelle RI est défini comme précédemment.
Ils peuvent également être préparés selon l'une des méthodes suivantes a) par réduction d'un composé de formule générale
EMI0002.0006
RI , dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédem ment, par application de tout procédé susceptible de réduire un groupe carbonamide en groupe méthylène- amino.
Les produits de formule générale (V) dans laquelle RI et R2 sont définis comme précédemment peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (IV) par application de toute méthode d'acylation connue en soi.
b) par action d'un composé de formule générale (VI) dans laquelle R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène et X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique (par exemple un reste méthanesulfonyloxyle ou p.toluènesulfonyloxyle) sur un composé de formule générale (IV).
c) par coupure d'un dérivé de formule générale
EMI0002.0019
dans laquelle Ri est défini comme précédemment, R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène et Y représente un radical cyano, alcoyloxy- carbonyle, alcanoyle, alcane-sulfonyle ou arylsulfonyle.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes - par action du bromure de cyanogène, d'un chlorofor- miate d'alcoyle, d'un sulfochlorure aliphatique ou aro matique sur un produit de formule générale
EMI0002.0026
dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène, - par alcoylation d'un produit de formule générale
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dans laquelle RI et Y sont définis comme précédemment au moyen d'un ester réactif de formule générale (VI)
dans laquelle R4 est défini comme précédemment à l'exception de atome d'hydrogène et X est défini comme précédemment, en présence d'un agent alcalin de con densation.
Les produits de formule générale (IX) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle RI est défini comme précédemment par action du bromure de cyanogène, d'un chloroformiate d'alcoyle, d'un halogénure d'acide ou d'un sulfochlorure aliphatique ou aromatique.
d) lorsque R4 représente un radical méthyle, par réduc tion d'un uréthane de formule générale
EMI0003.0006
est défini comme précédemment et R; dans laquelle représente un radical alcoyle contenant l à 5 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (X) dans laquelle et R; sont définis comme précédemment peuvent être préparés par application de toute méthode de prépara tion des uréthanes connue en soi à des composés de formule générale (IV).
Les produits de formule générale (IV) dans laquelle est défini comme précédemment peuvent être préparés par réduction d'un produit de formule générale
EMI0003.0012
dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par action du sodium dans un alcool aliphatique primaire saturé comportant 2 à 6 atomes de carbone. ou par action de l'amalgame de sodium.
Les produits de formule générale (XI), qui sont des produits nouveaux, peuvent être préparés à partir des cétones correspondantes de formule générale
EMI0003.0016
dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par application de toute méthode de préparation des oximes connue en soi.
Les produits de formule générale (XII) où R1 a l'une des significations données ci-avant à l'exception de atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le brevet allemand N 1142870.
Les nouveaux produits de formule générale (I) pré parés par le procédé selon l'invention peuvent être éven tuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chi miques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisé ment cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et en sels d'ammonium quaternaires.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des sol vants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être obte nus par action des nouveaux composés sur des esters éventuellement dans un solvant organique, à la tempéra ture ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux produits obtenus par le procédé selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires, présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ils sont très actifs sur le système nerveux central comme antidépresseurs et ils ont également une bonne activité com me anticonvulsivants et tranquillisants. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à des doses de 5 à 50 mg par kg de poids d'animal.
Les produits les plus intéressants sont ceux de for mule (I) où R et R2 et R4, identiques ou différents, re présentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. 11 faut tout spécialement mentionner la méthyl-5 méthyl- amino-10 dihydro-10, 11 dibenzo [b, f] azépine.
Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nou veaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharma- ceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutique- ment acceptables, peuvent être cités des sels d'acides mi néraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phos phates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinctes, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, bis-b-oxynaphtoates) ou des dérivés de substi tution de ces acides.
Comme exemples de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo-, ou iodométhylates, -éthylates, -allylates ou benzylates, les méthyl- ou éthylsulfates, les ben- zènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces com posés.
L'exemple suivant montre comment l'invention peut mise en pratique <I>Exemple</I> Une solution de 6,7- de méthyl-5 amino-10, 11 dibenzo [b,f] azépine dans 360 cm3 d'éthanol et 40 g de formol aqueux à 30% (en poids) est hydrogénée en pré sence de 18 g de nickel de Raney, à la température ordi naire, sous une pression de 50 bars, pendant 7 heures. Après filtration du catalyseur et lavage de celui-ci par de l'éthanol, le filtrat limpide est évaporé sous pression ré duite (14 mm de mercure). Le résidu est traité par 150 cm3 d'éther. L'insoluble qui apparaît est filtré et lavé à l'éther. La solution éthérée obtenue est extraite 4 fois par 200 cm:, au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 N glacée. Les solutions acides réu nies sont alcalinisées à froid par 45 cm3 de lessive de soude 10 N.
L'huile qui relargue est extraite 3 fois par 300 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du carbonate de potassium anhydre et éva porées. Le résidu (6,3 g) est dissous à ébullition dans 14 cm,- d'éthanol et 3 cm3 d'eau distillée. En refroidissant vers 500 C et en amorçant, des cristaux apparaissent. La cristallisation est ensuite poursuivie à 30 pendant 2 heu res. Les cristaux sont essorés, lavés par 11 cm3 d'étha nol aqueux à 80 % glacé, et séchés sous pression réduite (14 mm de mercure). On obtient 5 g de méthyl-5 dimé- thylamino-10 dihydro-10, Il dibenzo [b,f] azépine fon dant à 65() C.
La méthyl-5 amino-10 dihydro-10, 11 dibenzo [b,f] azépine de départ peut être préparée de la façon sui vante - Préparation de la méthyl-5 oxo-10 dihydro-10, 11 dibenzo [b,f] azépine (P. F. = 1040 C) selon le brevet allemand No 1142870.
- Préparation de 53,3 g de méthyl-5 hydroximino- 10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine (P.F. = 196C. C) par action d'un excès d'hydroxylamine sur 60 g de mé- thyl-5 oxo-10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine, en milieu hydroéthanolique au reflux.
- Préparation de 11,5g de méthyl-5 amino-10 di- hydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine fondant à 960C par réduction de 19g de méthyl-5 hydoximino-10 di- hydro 10,1l dibenzo [b,f] azépine au moyen de 13 g de sodium dans le butanol à 100(l C.
Claims (1)
- REVENDICATIONS I. Procédé de préparation de dérivés de la dihydro- 10,1 I dibenzo [b,f] azépine de formule générale EMI0004.0013 carbone, <U>.,</U> 4 dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou un radical phénylalcoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plu sieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyle, alcoyloxyle ou trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, phényle ou phénylalcoyle,les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle étant éventuel lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo gène et/ou radicaux alcoyles à I-5 atomes de carbone, alcoyloxyle à 1-5 atomes de carbone, amino ou tri- fluorométhyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou phénylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyle, alcoyloxyle, amino ou trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone,caractérisé en ce que l'on fait réagir simultanément un composé de formule R2 - CHO où R2 est défini comme précédemment, et de l'hydrogène, sur un produit de formule générale définis EMI0004.0017 dans laquelle R1 et R4 sont définis comme précédemment, en opérant en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, ou, lorsque RI représente un atome d'hydrogène,on fait réagir le composé de formule générale R2 - CHO et l'hydrogène sur un produit de formule générale EMI0004.0019 dans laquelle Ac représente un radical acyle aisément éli- minable par hydrolyse et R est défini comme précédem- ment, puis élimine le groupe Ac par hydrolyse. II.Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication 1 pour la préparation des sels d'ammonium quaternaires de ces composés. <B>SOUS-REVENDICATION</B> Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme la base obtenue en un sel d'addition d'acide.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| FR91646A FR1532301A (fr) | 1967-01-18 | 1967-01-18 | Nouveaux dérivés de la dibenzazépine et leur préparation |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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1968
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