CH482667A

CH482667A - Verfahren zur Herstellung von Rutinderivaten

Info

Publication number: CH482667A
Application number: CH466967A
Authority: CH
Inventors: Kono Shigeharu; Sugiyama Kunishige
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1967-04-03
Filing date: 1967-04-03
Publication date: 1969-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Rutinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Rutinderivate, nämlich der Rutin-tri(dihydroxypro- pyl)-äther gemäss der Formel (I)
EMI1.1

Rutin ist als ein Stoff bekannt, der eine bemerkenswerte Stärkungswirkung auf periphere Blutgefässe aus übt und gleichzeitig praktisch keinen toxischen Effekt im menschlichen Körper zeigt. Aus diesem Grunde wurde dieser Stoff allgemein in der Therapie als Stärkungsmittel für periphere Gefässsysteme verwendet, z. B. um Blutverlust aus dem peripheren Gefässsystem zu vermeiden, bzw. um hohen Blutdruck und zentrale Blutungen zu bekämpfen. Da Rutin in Wasser eine nur sehr geringe Löslichkeit aufweist, ist seine Verabreichung durch Injektion natürlich beschränkt.

Das nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche Produkt ermöglicht nun eine verbesserte Ausnützung der von sich aus ausgezeichneten pharmakologischen Wirksamkeit des Rutins durch Ausschaltung des oben erwähnten Nachteiles bezüglich seiner Unlöslichkeit in Wasser.

Das Verfahren der Erfindung führt zu einer Umwandlung des fast unlöslichen Rutins in den Rutin4ri- (dihydroxypropyl)-äther, der in Wasser eine praktisch unbegrenzte Löslichkeit aufweist und somit die nachteilige Wasserunlöslichkeit des Rutins vermeidet.

Die Stärkungswirkung auf die peripheren Vaskularsysteme des oben angegebenen Rutinderivates, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, wurde durch Bestimmung der Hemmungsfähigkeit auf die Blutpermeabilität kapillarer Blutgefässe wie folgt gemessen: Unterschiedliche Mengen der Verbindung der Formel (I) als Testmaterial wurden in die Bauchhöhle männlicher Mäuse eines DD-Stammes mit Körpergewichten von 17-23 g verabreicht. Nach 30 Min. wurden 0,1 ml Trypanblau pro jeweils 10 g des Körpergewichtes intraperitoneal injiziert. Unmittelbar darauf wurde ein Tropfen Xylol auf die rechte Ohrmuschel des Versuchstieres gebracht und die Zeit festgestellt, die bis zum Beginn der Ausschwitzung oder des Durchtritts von Farbstoff im Bereich des Xyloltropfens erforderlich war.

Der Dauerverhältniswert ( /o) der Zeit des Farbausschwitzvorganges kann durch folgende Gleichung ausgedrückt werden:
L= x 100
B
In dieser Gleichung bedeutet L den angestrebten Dauerverhältniswert (Prozent) der Zeitdauer in Sekunden für das Ausschwitzen des Farbstoffes, A die Zeitdauer in Sekunden, während welcher der Farbstoff aus dem Versuchstier austritt und B die Zeitdauer in Sekunden, während welcher der Farbstoff aus den Vergleichsversuchstieren austritt.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Zahl der Testverbindung Dosis Zeitdauer bis zum L(O/o)
Versuchstiere mg/kg Beginn der Farbaus schlitzung (sec)
15 Vergleich - 88,9 I 4,8
15 Rutin 100 103,0 + 10,5 15,8
15 Rutin 200 119,2 + 15,7 34,0
15 Rutin-tn-(-hydroxy-äthyl)äther 200 115,7 + 14,0 30,1
15 Methyl-hespyridin 100 108,5 I 13,6 22,0
15 Methyl-hespyridin 200 134,0 + 33,3 51,4
15 Rutin-tii-(dihydroxypropyl) äther 100 122,8 + 17,7 38,0
15 Rutin-tri-(dihydroxypropyl) äther 200 153,9 + 24,1 73,

0
Aus den Werten der obigen Tabelle ist zu erkennen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen im Vergleich zu Rutin als solchem und dem bekannten Rutin-tri(p-hydroxy-äthyl)- äther eine mehr als zweimal grössere Stärkungswirkung auf das geriphere Gefässsystem aufweisen.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit Vorteil so ausgeführt werden, dass Rutin in Wasser suspendiert und mit mindestens 3 Mol eines alkalischen Stoffes in wässriger Form für jedes Mol Rutin zugegeben werden, worauf die erhaltene Mischung in der Wärme mit mindestens 3 Mol Glycerin-a-monochlorhydrin behandelt wird. Natnium-oder, KaliumEydroxyA können mit Vorteil als alkalischer Stoff verwendet werden.

Ferner hat es sich als zweckmässig erwiesen, die oben angegebene Umsetzung unter Stickstoff und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 900 C durchzuführen. Die wässrige Lösung des Reaktionsproduktes wird zweckmässig unter Einperlung von Stickstoff angesäuert. Zur Entfernung von allfällig vorhandenen festen Anteilen kann die saure Lösung filtriert werden. Das Filtrat kann durch Verdampfen konzentriert und auf diese Weise zum Zielprodukt aufgearbeitet werden. Ein Produkt mit höherer Reinheit kann erhalten werden, wenn das Filtrat durch eine Reihe von Austauschersäulen geführt wird, die mit Anionenaustauscher und Kationenaustauscherharzen gefüllt sind.

Hierauf kann dann, wie oben angegeben, durch Eindampfen konzentriert werden.

Beispiel
61 g Rutin wurden in 250 ml Wasser suspendiert.

Die Suspension wurde unter Einperlen von Stickstoff 5 Std. gerührt. Dann wurde die Lösung mit 50 ml einer wässrigen Lösung versehen, die 12,5 g Ätznatron enthielt, um das suspendierte Rutin zu lösen. Nach Beendigung der Auflösung des Rutins wurden tropfenweise unter Rühren 35 g Glycerin-a-monochlorhydrin zugegeben. Das Ganze wurde dann 2 Std. bei 75" C reagieren gelassen. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit 0,1 N Salzsäure auf 5 eingestellt und die Mischung 2 Tage im Eisschrank stehen gelassen. Das nicht umgesetzte Rutin wurde abfiltriert und das Filtrat zur Reinigung jeweils durch eine Anoionenaustauscherharz- und eine Kationenaustauscherharz-Säule geführt.

Durch Einengen des gereinigten Filtrates wurden 52 g eines pulvrigen Feststoffes erhalten, der das Zielprodukt ist und einen Schmelzpunkt von 135 C aufweist. Die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Rutin beträgt 63 O/o.

Claims

Die Ergebnisse der Elementaranalyse des Produktes sind wie folgt: C36H4sO22 berechnet (ovo): 51,92 C 5,77 H gefunden: 51,84 C, 5,70 H PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Rutinderivaten der Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man Rutin mit Glycerina-monochlorhydrin umsetzt.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wässriger Suspension durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem wässrigen alkalischen Medium durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in der Wärme durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 3 Mol des Glycerinmonochlorhydrins mit 1 Mol Rutin behandelt werden.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von mindestens 3 Mol Alkali pro Mol Rutin durchgeführt wird.