CH482667A - Process for the preparation of rutin derivatives - Google Patents
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-
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Description
Verfahren zur Herstellung von Rutinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Rutinderivate, nämlich der Rutin-tri(dihydroxypro- pyl)-äther gemäss der Formel (I)
EMI1.1
Rutin ist als ein Stoff bekannt, der eine bemerkenswerte Stärkungswirkung auf periphere Blutgefässe aus übt und gleichzeitig praktisch keinen toxischen Effekt im menschlichen Körper zeigt. Aus diesem Grunde wurde dieser Stoff allgemein in der Therapie als Stärkungsmittel für periphere Gefässsysteme verwendet, z. B. um Blutverlust aus dem peripheren Gefässsystem zu vermeiden, bzw. um hohen Blutdruck und zentrale Blutungen zu bekämpfen. Da Rutin in Wasser eine nur sehr geringe Löslichkeit aufweist, ist seine Verabreichung durch Injektion natürlich beschränkt.
Das nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche Produkt ermöglicht nun eine verbesserte Ausnützung der von sich aus ausgezeichneten pharmakologischen Wirksamkeit des Rutins durch Ausschaltung des oben erwähnten Nachteiles bezüglich seiner Unlöslichkeit in Wasser.
Das Verfahren der Erfindung führt zu einer Umwandlung des fast unlöslichen Rutins in den Rutin4ri- (dihydroxypropyl)-äther, der in Wasser eine praktisch unbegrenzte Löslichkeit aufweist und somit die nachteilige Wasserunlöslichkeit des Rutins vermeidet.
Die Stärkungswirkung auf die peripheren Vaskularsysteme des oben angegebenen Rutinderivates, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, wurde durch Bestimmung der Hemmungsfähigkeit auf die Blutpermeabilität kapillarer Blutgefässe wie folgt gemessen: Unterschiedliche Mengen der Verbindung der Formel (I) als Testmaterial wurden in die Bauchhöhle männlicher Mäuse eines DD-Stammes mit Körpergewichten von 17-23 g verabreicht. Nach 30 Min. wurden 0,1 ml Trypanblau pro jeweils 10 g des Körpergewichtes intraperitoneal injiziert. Unmittelbar darauf wurde ein Tropfen Xylol auf die rechte Ohrmuschel des Versuchstieres gebracht und die Zeit festgestellt, die bis zum Beginn der Ausschwitzung oder des Durchtritts von Farbstoff im Bereich des Xyloltropfens erforderlich war.
Der Dauerverhältniswert ( /o) der Zeit des Farbausschwitzvorganges kann durch folgende Gleichung ausgedrückt werden:
L= x 100
B
In dieser Gleichung bedeutet L den angestrebten Dauerverhältniswert (Prozent) der Zeitdauer in Sekunden für das Ausschwitzen des Farbstoffes, A die Zeitdauer in Sekunden, während welcher der Farbstoff aus dem Versuchstier austritt und B die Zeitdauer in Sekunden, während welcher der Farbstoff aus den Vergleichsversuchstieren austritt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Zahl der Testverbindung Dosis Zeitdauer bis zum L(O/o)
Versuchstiere mg/kg Beginn der Farbaus schlitzung (sec)
15 Vergleich - 88,9 I 4,8
15 Rutin 100 103,0 + 10,5 15,8
15 Rutin 200 119,2 + 15,7 34,0
15 Rutin-tn-(-hydroxy-äthyl)äther 200 115,7 + 14,0 30,1
15 Methyl-hespyridin 100 108,5 I 13,6 22,0
15 Methyl-hespyridin 200 134,0 + 33,3 51,4
15 Rutin-tii-(dihydroxypropyl) äther 100 122,8 + 17,7 38,0
15 Rutin-tri-(dihydroxypropyl) äther 200 153,9 + 24,1 73,
0
Aus den Werten der obigen Tabelle ist zu erkennen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen im Vergleich zu Rutin als solchem und dem bekannten Rutin-tri(p-hydroxy-äthyl)- äther eine mehr als zweimal grössere Stärkungswirkung auf das geriphere Gefässsystem aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit Vorteil so ausgeführt werden, dass Rutin in Wasser suspendiert und mit mindestens 3 Mol eines alkalischen Stoffes in wässriger Form für jedes Mol Rutin zugegeben werden, worauf die erhaltene Mischung in der Wärme mit mindestens 3 Mol Glycerin-a-monochlorhydrin behandelt wird. Natnium-oder, KaliumEydroxyA können mit Vorteil als alkalischer Stoff verwendet werden.
Ferner hat es sich als zweckmässig erwiesen, die oben angegebene Umsetzung unter Stickstoff und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 900 C durchzuführen. Die wässrige Lösung des Reaktionsproduktes wird zweckmässig unter Einperlung von Stickstoff angesäuert. Zur Entfernung von allfällig vorhandenen festen Anteilen kann die saure Lösung filtriert werden. Das Filtrat kann durch Verdampfen konzentriert und auf diese Weise zum Zielprodukt aufgearbeitet werden. Ein Produkt mit höherer Reinheit kann erhalten werden, wenn das Filtrat durch eine Reihe von Austauschersäulen geführt wird, die mit Anionenaustauscher und Kationenaustauscherharzen gefüllt sind.
Hierauf kann dann, wie oben angegeben, durch Eindampfen konzentriert werden.
Beispiel
61 g Rutin wurden in 250 ml Wasser suspendiert.
Die Suspension wurde unter Einperlen von Stickstoff 5 Std. gerührt. Dann wurde die Lösung mit 50 ml einer wässrigen Lösung versehen, die 12,5 g Ätznatron enthielt, um das suspendierte Rutin zu lösen. Nach Beendigung der Auflösung des Rutins wurden tropfenweise unter Rühren 35 g Glycerin-a-monochlorhydrin zugegeben. Das Ganze wurde dann 2 Std. bei 75" C reagieren gelassen. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit 0,1 N Salzsäure auf 5 eingestellt und die Mischung 2 Tage im Eisschrank stehen gelassen. Das nicht umgesetzte Rutin wurde abfiltriert und das Filtrat zur Reinigung jeweils durch eine Anoionenaustauscherharz- und eine Kationenaustauscherharz-Säule geführt.
Durch Einengen des gereinigten Filtrates wurden 52 g eines pulvrigen Feststoffes erhalten, der das Zielprodukt ist und einen Schmelzpunkt von 135 C aufweist. Die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Rutin beträgt 63 O/o.
Process for the preparation of rutin derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new rutin derivatives, namely the rutin tri (dihydroxypropyl) ether according to the formula (I)
EMI1.1
Rutin is known as a substance that has a remarkable strengthening effect on peripheral blood vessels and at the same time shows practically no toxic effect in the human body. For this reason, this substance was generally used in therapy as a tonic for peripheral vascular systems, e.g. B. to avoid blood loss from the peripheral vascular system, or to combat high blood pressure and central bleeding. Since rutin has very low solubility in water, its administration by injection is of course limited.
The product obtainable by the process of the invention now enables improved utilization of the inherently excellent pharmacological activity of rutin by eliminating the above-mentioned disadvantage with regard to its insolubility in water.
The process of the invention leads to a conversion of the almost insoluble rutin into the rutin-tri (dihydroxypropyl) ether, which has practically unlimited solubility in water and thus avoids the disadvantageous insolubility of rutin in water.
The strengthening effect on the peripheral vascular systems of the above rutin derivative, which is obtained by the method according to the invention, was measured by determining the ability to inhibit the blood permeability of capillary blood vessels as follows: Different amounts of the compound of the formula (I) as test material were in the abdominal cavity of male mice of a DD strain with body weights of 17-23 g. After 30 minutes, 0.1 ml of trypan blue per 10 g of body weight were injected intraperitoneally. Immediately thereafter, a drop of xylene was placed on the right auricle of the test animal and the time was determined until the beginning of exudation or the penetration of dye in the area of the xylene drop.
The duration ratio value (/ o) of the time of the color exudation process can be expressed by the following equation:
L = x 100
B.
In this equation, L denotes the desired duration ratio value (percent) of the duration in seconds for the exudation of the dye, A the duration in seconds during which the dye emerges from the test animal and B the duration in seconds during which the dye emerges from the comparison test animals .
The results of these tests are summarized in the following table:
Number of Test Compound Dose Time to L (O / o)
Test animals mg / kg Start of color separation (sec)
15 comparison - 88.9 I 4.8
15 rutin 100 103.0 + 10.5 15.8
15 rutin 200 119.2 + 15.7 34.0
15 rutin-tn - (- hydroxy-ethyl) ether 200 115.7 + 14.0 30.1
15 methyl-hespyridine 100 108.5 I 13.6 22.0
15 methyl-hespyridine 200 134.0 + 33.3 51.4
15 rutin tii- (dihydroxypropyl) ether 100 122.8 + 17.7 38.0
15 rutin tri- (dihydroxypropyl) ether 200 153.9 + 24.1 73,
0
From the values in the table above it can be seen that the new compounds obtained by the process according to the invention have a strengthening effect on the peripheral vascular system that is more than twice as great as compared to rutin as such and the known rutin-tri (p-hydroxy-ethyl) -ether exhibit.
The process according to the invention can advantageously be carried out in such a way that rutin is suspended in water and added with at least 3 mol of an alkaline substance in aqueous form for each mole of rutin, whereupon the mixture obtained is treated with heat with at least 3 mol of glycerol-a-monochlorohydrin becomes. Sodium or potassium hydroxyA can be used with advantage as an alkaline substance.
It has also proven to be useful to carry out the above reaction under nitrogen and at a temperature between room temperature and 900.degree. The aqueous solution of the reaction product is expediently acidified while bubbling in nitrogen. The acidic solution can be filtered to remove any solid components that may be present. The filtrate can be concentrated by evaporation and in this way worked up to give the target product. A product of higher purity can be obtained if the filtrate is passed through a series of exchange columns filled with anion exchangers and cation exchange resins.
This can then, as indicated above, be concentrated by evaporation.
example
61 g of rutin were suspended in 250 ml of water.
The suspension was stirred for 5 hours while bubbling in nitrogen. Then, 50 ml of an aqueous solution containing 12.5 g of caustic soda was added to the solution to dissolve the suspended rutin. After the dissolution of the rutin was completed, 35 g of glycerol-α-monochlorohydrin were added dropwise with stirring. The whole was then left to react for 2 hours at 75 ° C. The pH of the reaction mixture was adjusted to 5 with 0.1 N hydrochloric acid and the mixture was left to stand in the refrigerator for 2 days. The unreacted rutin was filtered off and the filtrate was each time purified passed through an anion exchange resin and a cation exchange resin column.
By concentrating the purified filtrate, 52 g of a powdery solid, which is the target product and has a melting point of 135 ° C., were obtained. The yield, based on the rutin used, is 63%.
Claims (1)
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Country Status (1)
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| CH (1) | CH482667A (en) |
-
1967
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| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |