CH482707A

CH482707A - Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo(b,f)(1,4)oxazepinen

Info

Publication number: CH482707A
Application number: CH1918768A
Authority: CH
Inventors: Kuppuswamy Dr Nagarajan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1966-12-05
Publication date: 1969-12-15
Also published as: CH481936A

Description

Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Arrinoalyl-11-oxo-10, 11-dihydro-libenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10 -Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen, in denen die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoeringe durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B. 1, 2-Athylen-, 1-Me thyl-1, 2-äthylen-, 2-Methyl-1, 2-äthylen-, 1, 3-Propylen-, 2 -Methyl-1, 3-propylen-, 1, 3- oder 1, 4-Butylengruppen, so- wie 1, 5-Pentylen- oder 1, 6-Hexylengruppen.

Die Aminogruppe eines Amino-substituierten Alkylrestes kann unsubstituiert sein, ist aber in erster Linie substituiert und stellt daher insbesondere eine tertiaire oder eine sekundäre Aminogruppe dar. Substituenten einer substituierten Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten enthalten können. Solche COruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pen tyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B.

Allyloder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoff- atomen, z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppen ; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.

Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z. B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl-oder 2 -Phenyläthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkvl-, Hydroxy-, verätherte Hy- droxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Ami no-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B.

Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylaminob, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino-oder 4-Niederalkylpiperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor-oder Bromatome enthalten.

In tertiären Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen biva lenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2 -Methyl-piperidino-, 3-Athyl-piperidino-, Hexahydroazepino-oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkylenimi nogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z. B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4-ss-Hydroxyäthyl-piperazino-, 4-Phenyl-piperazino-, 4-Carbäthoxy-piperazino-, 4-Methyl-N, N-(3-aza-1,6-hexylen)-imino- oder 5-Methyl-N, N - (4-aza-1, 7-heptylen)-iminogruppe, eine Oxa-oder Thiaalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedern, z. B. eine Morpholino-oder Thiamorpholinogruppe bildet.

Zudem kann einer der Substituenten einer substituierten Aminogruppe einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeuten, der mit einem Koh lenstoffatom des die Aminogruppe tragenden Alkylrestes verbunden ist. Solche Gruppen sind z. B. 1-Methyl-oder 1-Äthyl-3-pyrrolidino-,-3-piperidino-oder-4-piperidino- gruppen, welche direkt oder tuber einen Alkylenrest, wie eine Methylen-oder 1, 2-Äthylengruppe, mit dem Ringstickstoffatom des 10, 11-Dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins verbunden sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vent- halten in den Benzoringen des tricyclischen 10, 11-Dihy drodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2-und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl-oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, Propionyl-oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z.

B. mono-oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wo- bei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demnach 10, 11-Dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepine der Formel I
EMI2.1
worin Am eine Aminogruppe, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff- atome trennenden Alkylenrest und mindestens eine der 1, 2-Phenylengruppen Ph1 und Ph2 durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetyl-cholin-, Anti-Serotonin-und Anti-Histamin Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalan ästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die anhand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden konnen, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften.-So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3, 4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.

Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidpressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindun ! zen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formeln la und Ib
EMI2.2
worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Keste Ph1 und Phi fur eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 1, 2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen R1, R2, R3 und R, Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitrooder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel Il
EMI3.1
worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere far eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am'für eine tertiaire Aminogruppe, besonders eine Di-niederalkyl-aminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamor pholinogruppe, aber auch far eine sekundäre Amino gruppe, besonders eine Niederalkylaminogruppe steht, A' einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am'durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt,

und jede der Gruppen R1, R2, R3 und R, die oben erwähnte Bedeutung hat. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIa und IIb Wasserstoffatome steht. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIa und IIb
EMI3.2
worin Am', A', R1, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der Formel III
EMI3.3
in welcher R, l, Rb, R1, R2, R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, wobei Rl, R, R3 und R4 in erster Linie fur Wasserstoffatome stehen, Am"für eine Di niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch fur eine Niederalkylaminogruppe steht und A" einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am"vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt.

Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIIa und IIIb viertem Wasserstoff oder Natriumborhydrid, bei Verwendung von Formaldehyd auch mit Ameisensäure, substituiert werden.

Ferrer kann in einer substituierten, insbesondere einer tertiären Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl-und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z. B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit ge
EMI4.1
worin Am", A", R1, R , R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.

Insbesondere ausgeprägte antidepressive Wirkungen haben das 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b,f][1,4]oxazepin und das 10-(3-Dimethylamino-propyl) -7-nitro-11-oxo-10, 1 l-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin ; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindun werden hergestellt, indem man ein entsprechendes N- (Amino- alkyl)-N- (o-Xoa-benzoyl)-o-X b-anilin, worin eine der Gruppen Xoa und Xob eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen mit dieser zusammen eine Äthergruppierung bildenden Rest darstellt, oder ein Salz davon durch intramolekulare Kondensation ringschliesst.

Die Gruppe lio 1St vorzugsweise die Hydroxygruppe, , Wdhrend Xa den zur Ätherbildung geeigneten Rest, in erster Linie eine reaktionsfahige veresterte Hydroxylgruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsaure, z. B. Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe, d. h. ein Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt. Ein Salz des Ausgangsmaterials ist insbesondere ein Metallsalz, wie ein Alkalimetall-, z. B. Natriumsalz. Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten Konden sations-und/oder Losungsmittels, wie z. B. von Dimethylformamid, vorgenommen, wobei man unter atmosphär ;- schem oder erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases arbeiten kann.

Das Überführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkyl ? huppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine primaire oder sekundäre Aminogrup pe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer sekun dären bzw. tertiären Aminogruppe, substituieren ; eine primaire Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Aldehyd oder einem Keton unter gleichzeitiger oder nachfolgender Reduktion, z.

B. mit katalytisch aktieigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlorid oder quecksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicar bonsäure, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest viner substituierten Aminogruppe, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden. In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer tertiären Aminogruppe einen der Substituenten, z. B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden des N-Oxyds, z.

B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal-oder p-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds z. B, mit einem geeigneten, z. B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten. Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen tert.-Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, mit einem Halo genameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-, tert. butyl-oder-benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carton- saure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.

B.

Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carb äthoxy-, Carbo-tert.-butoxy-oder Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen. Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lasst sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carboxylgruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspal tex,.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säuread- ditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Hydroxymalein-, Apfel-, Wein-, Zitro- nen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isba- nicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Athan- -1, 2-disulfon-, 2-Hydroxy-äthan-sulfon-, p-Toluolsulfonoder Naphthalinsulfonsäure.

Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdän- säure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure.

Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die frein Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium-oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdunnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Saure- additionssalze umgewandelt.

Infolge der engen Beziehun (Yen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, Racemate z. B. durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches aufgrund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfiihrungs- formen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen er lialtlichen rohen Gemisches einsetzt.

FUr die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sicle nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man N- (Aminoalkyl)-N- - (o-X -benzoyl)-o-Xo-aniline erhalten, indem man z. B. ein N-Aminoalkyl)-o-Xob-anilin mit einem reaktionsfähi- gen funktionellen Derivat einer O¯Xa-Benzoesdure, wie einem Ester oder einem Halogenid, besonders Chlorid davon, umsetzt, wobei mindestens einer der beiden Freak- tionsteilnehmer eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält.

Die obigen Reaktionen können vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebildenden Mittels, wie eines Alkalimetalcarbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. Na triumcarbonat oder-hydrogencarbonat, durchgefiihrt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.

In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 0, 38 g N- (2-Chlor-5-nitro-benzoyl)- -N-(3-dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin in 5, 2 ml 0, 2-n. wässriger Natronlauge wird während 75 Minuten bei 70 erhitzt ; die trübe Lösung wird mit Xther extrahiert und die Xtherl8sung mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit gasformiger Chlorwasserstoffsaure behandelt. Das 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11 -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlo- rid der Formel
EMI5.1
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Ather bei 227-229 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Zu einer Lösung von 7, 2 g N-(3-Dimethylamino-propyl)-2 -hydroxy-anilin-dihydrobromid in 50 ml Wasser, enthaltend 8, 4 g Natriumhydrogencarbonat, werden 100 ml Ather gegeben, das ganze in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren portionenweise mit einer Lösung von 4, 4 g 2-Chlor-5-nitro-benzoylchlorid in 20 ml Ather versetzt.

Nach 4 Stunden wird die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; nach dem Verdampfen wird das rückständige öl in Ather aufgenommen, die Ätherlösung vom gummiartigen Material abdekantiert und letzteres durch Behandeln mit Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das so erhaltene N-(2-Chlor-5-nitro- -benzoyl)-N- (3-dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin schmilzt bei 141-144 .

In gleicher Weise können bei Auswahl der geigneten Ausgangsstoffe folgende Verbiiidungen hergestellt werden : 2-Nitro-11-oxo-10-(2-piperidino-äthyl)-10, 11-dihydro-di- benzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 235238 schmilzt; 10- (2-Dimethylamino-athyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihy- dro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 250-252 schmilzt ; 10-(2-Diäthvlamino-äthyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 181 1840 schmilzt ;

10-(2-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihy- dro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 239-241 schmilzt ; 8-Chlor-10- (3-dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Ather als Hemihydrat bei 198-199 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)-8-methyl-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Athanol und Ather bei 125-127 schmilzt;

10-(3-Dimethylamino-propyl)-2, 8-dinitro-11-oxo-10, 11-di- hydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin ; sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 152-154 und schmilzt bei 195 mit Zersetzen ; 8-Acetyl-10- (3-dimethylamino-propyl)-2-nitra-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, fez [1, 4] oxazepin ;

sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 120-125 und schmilzt bei 205-207 (mit Zersetzen) ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-6, 8, 9-trichlor-11 -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im In frarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1635 cm-1 und keine NH-Bande aufweist ;
10-3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Ather und dann aus Athanol bei 246-249 schmilzt ;

10-3-Dimethylamino-propyl)-7-methoxy-2-nitro-11-oxo -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f) [1, 4] oxazepin, das im Infra rotspektrum eine charakteristische Bande bei 1640 cm- und keine NH-Bande aufweist ;
10-3-Dimethylamino-propyl)-11-oxo-2,7,9-trinitro-10, 11 dihydro-dihenzo [b, fez [1, 4] oxazepin, das bei 170-172 schmilzt, wobei es bei 150 zu zersetzen beginnt ;
10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro -dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Ather bei 215-217 schmilzt ;

10- (3-Dimethylamino-propyl)-7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essignsäureäthylester und Äther bei 198-200 schmilzt ; 10-(2-Morpholino-äthyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f][1. 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 254 2560 schmilzt ; 10-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthyl]-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Dihydrochlorid bei 265-268 schmilzt; und 10-(2-Thiamorpholino-äthyl)-2-nitro-11-koxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum u. a. charakteristische Banden bei 1630-1650 cm-1 und bei 1600 cm-1 aufweist.

Beispiel 2
Eine Lösung von 2, 56 g 10- (3-Dimethylamino-pro- pyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxaze- pin in 5 mI absolutem Athanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1, 86 g Oxalsäure-dihydrat erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Athanol und Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wäss- rigem Methanol erhält man das Oxalat des 10-(3-Dime- thylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b. f] [1, 4] oxazepin, F. 212-214 (mit Zersetzen).

Beispiel 3
Eine Losung von 2, 56 g 10- (3-Dimethylamino-pro- pyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxaze- pin in 5 ml absolutem Athanol wird in Gegenwart von
1, 7 g Maleinsäure auf dem Wasserbad erwarmt. Das Gemisch wird abgekuhlt und filtriert ; der Filterrückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Ather umkristallisiert und man erhält so das 10- (3-Dimethylamino -propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4]- oxazepin-maleat, F. 166-168 .

Beispiel 4
Eine Suspension von 3 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl- aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [bfj- [1, 4] oxazepin in 75 ml einer etwa 4-n. Salzsäure wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther geschüttelt und die einzelnen Phasen getrennt ; die wässerige Lösung wird mit flussigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11- -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.

Das Hydrochloridsalz wird durch Sati- gen der konzentrierten Methylenchloridlösung mit trokkenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man das 10- (3- -Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
EMI6.1
erhält, welches bei 215-217 schmilzt.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2, 6 g Bromcyan in 15 ml trockenem Äther wird tropfenweise tuber 15 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 5, 6 g 10-(3-Dimethylam, ino- -propyl)-2-nitro-11-oxo-10. 11-dihydro-dibenzo [b,f] [1, 4]oxazepin in 25 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt, das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline 10- (3-N- -Cyan-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10. 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin dar.

Die Ätherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser oewasclien, getrocknet und verdampft. Man erhält so eine weitere Menge der er wünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135 136 schmilzt.

Beispiel 5
Ein Gemisch von 2 g 10-(3-N-Cyan-N-methyl-amino -propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f] [1, 4]oxazepin und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 Minuten bei 1400 (Olbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 160 erhöht und während fast 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3-n. Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässrige Phase wird mit flüsigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene öl mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, tuber Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] [1, 4] oxazepins wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Athanol und itther umkristallisiert, F. 215-217 .

Beispiel 6
Ein Gemisch von 1, 4 g 10- (3-N-Carba. thoxy-N-me- thyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 12 ml einer 48% igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelasse.

Es wird mit 100 ml fither verdannt, abgekuhlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Das erwunschte 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro -dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid scheidet als kristalliner Niederschlag aus und wird aus einem Gemisch son Athanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3, 4 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b,f] [1, 4oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird tuber eine Periode von
10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4, 3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird es mit 50 ml Ather und 25 ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt.

Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der olige Ruckstand, welcher das 10- (3-N- -Carbathoxy-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro-di- benzo [b, f] [1, 4] oxazepinen, worin die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoringe eine Nitrogruppe enthält, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N- (Amino- alkyl)-N-(o-XOa-benzoyl)-o-XOb-anilin, worin eine der Gruppen Xoa und X"b eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen mit dieser zusammen eine Athergrup- pierung bildenden Rest darstellt, oder ein Salz davon durch intramolekulare Kondensation ringschliesst.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial Xoh die Hydroxy ,-huppe und Boa eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyl- gruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial X b die Hydroxygruppe und XOa eine mit einer Halogenwasserstoffsäure. insbesondere Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial in Form eines Natriumsalzes verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Ge misches einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 oder Salze davon herstellt, worin Am eine Aminogruppe darstellt, A fUr eine Alkylengruppe steht, welche Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und mindestens eine der zwei Gruppen Phl und Ph2, welche je eine 1, 2-Phenylengruppe darstellen, durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 11 EMI7.2 oder Salze davon herstellt, worin eine der Gruppen Ra und Rb eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, Am'für eine ter tiare oder sekundäre Aminogruppe steht, A'ein Niederalkylenradikal bedeutet, welches Am'vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und jede der Gruppen Rl, Rz, R3 und R4 ein Wasser stoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro-oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 11 des Unteranspruchs 8 oder Salze davon herstellt, worin Ra, Rb, A', R1, R2, R3, und R4 die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben und Am'für eine Niederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Piperazino ¯aruppe, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe > eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe steht.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.1 oder Salze davon herstellt, worin A', Ra, Rb, R1, R2, R3 und R4 die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben, Am"eine Niederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine 4-Niederalkyl -piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe bedeutet.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.2 oder Salze davon herstellt, worin A', R1, R2, R3 und R4 die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben und Am"die im Unteranspruch 10 gegebene Bedeutung hat.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.3 oder Salze davon herstellt, worin A', R1, R2, R3 und R4 die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben und Am"die im Unteranspruch 10 gegebene Bedeutung hat.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln III, IIIa und IIIb gemäss den Unteranspriiehen 8, 10, 11 bzw. 12 oder Salze davon herstellt, worin Ra und Rb die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben, jede der Gruppen R, R2, R3 und R4 fUr Wasserstoff steht, Am"die im Unteranspruch 10 gegebene Bedeutung hat und A'ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am"vom Ringstickstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin oder Salze davon herstellt.