CH483428A - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)chinolizinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo    [a]     chinolizinen       Es wurde gefunden, dass     2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,-          6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizine    der Formel I  
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    worin     R1    und     R2    H oder     Alkyl    mit     1-4        C-Atomen     bedeuten und die     Benzolringe    ein- oder mehrfach durch  F, Cl,     Br,

          Alkyl    mit 1 bis 4     C-Atomen    und/oder     Al-          koxy    mit 1 bis 3     C-Atomen    oder durch     Methylendioxy     substituiert sein können, sowie deren     Säureadditions-          und        quartäre        Ammoniumsalz2    sehr wertvolle pharma  kologische Eigenschaften besitzen.

   Insbesondere zeich  nen sie sich bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit durch  eine     bemerkenswerte    Wirkung auf das Zentralnerven  system aus, die sie zu     wertvollen        Depressiva    und     Thy-          moanaleztica    macht. Ferner können die Verbindungen  der Formel I als Zwischenprodukte für die Herstellung  weiterer     wertvoller    Verbindungen verwendet werden.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-          11bH-benzol[a]chinolizinen    der Formel I sowie von de  ren     Säureadditionssalzen,    das dadurch gekennzeichnet  ist, dass man einen Ester der Formel     1I     
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    worin R     Alkyl    mit     1-4        C-Atomen    und     R3    H oder     COOR     bedeutet und worin die     Benzolringe    in der angegebenen  Weise substituiert sein können,

   einer     intramolekularen          Esterkondensation    in einem     inerten    Lösungsmittel in  Gegenwart eines     Cyclisierungsmittels    unterzieht und den  erhaltenen     Ketoester        anschliessend    verseift und     decar-          boxyliert.    Gegebenenfalls kann man die erhaltene Ver  bindung durch Behandeln mit Säuren in physiologisch       unbedenkliche        Säureadditionssalze    bzw.

   durch Behan  deln mit     Alkylierungsmitteln,    die 1 bis 8     C-Atome    ent  halten, in physiologisch     unbedenkliche        quartäre    Am  moniumsalze überführen, bzw. eine Base der Formel I  aus ihrem     Säureadditionssalz    in Freiheit setzen.  



  In den vorstehenden Formeln bedeutet     Alkyl        Me-          thyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl,        Isobutyl,        sek.-          Butyl    oder     tert.-Butyl.        Alkoxy    bedeutet     Methoxy,          Äthoxy,        Propoxy    oder     Isopropoxy.     



  Typische Ester der Formel     1I    sind die     Methyl-,     Äthyl- oder auch     tert.-Butylester    von     1-Carboxyme-          thyl-2    -     (2-carboxyäthyl)    -     4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-          isochinolin    sowie deren analog zu den nachstehenden  Formeln     Ia    bis 11 substituierte Derivate.  



  Die     Esterkondensation    kann in an sich bekannter  Weise durch Behandlung des Esters     1I    mit einem Kon  densationsmittel, z. B.     Alkalialkoholat,        Bortrifluorid     oder     Natriumhydrid    erfolgen.     Die        Cyclisierung    erfolgt  zweckmässig in einem     inerten    Lösungsmittel, z. B.

   Ben  zol, Äther oder     Toluol.    In einer     bevorzugten    Ausfüh  rungsform wird der     Diester        1I    in trockenem Benzol in       Gegenwart    von     Natriumäthylat    unter     fortwährender          azeotroper    Entfernung des gebildeten Alkohols erhitzt.      Die als Zwischenprodukt erhaltene     2-Oxo-1-    oder     -3-carbalkoxy-Verbindung    der Formel     III    bzw.

   IV  
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    (worin die     Benzolringe    in der angegebenen Weise sub  stituiert sein können), kann nach an sich bekannten  Methoden verseift und     decarboxyliert    werden. Die Ab  spaltung der     Carbalkoxygruppe(n)        gelingt    sowohl durch  Behandlung mit sauren Mitteln, z. B. Mineralsäuren,  wie wässriger Salzsäure, als auch mit     alkalischen    Mit  teln, z. B.     Alkalilauge,    wie verdünnter Natronlauge.  Nach einer     bevorzugten        Ausführungsform    wird der     Ke-          toester    mit 3n     Salzsäure    gekocht.  



  Die erfindungsgemäss     herstellbaren    Verbindungen  besitzen zwei bzw., falls     R2    eine     Alkylgruppe    bedeu  tet, drei asymmetrische     Kohlenstoffatome.    Sie werden  daher bei ihrer Synthese in Form von mehreren     Ra-          cematen    erhalten. Je nach den verwendeten Herstel  lungsverfahren überwiegt die eine oder die andere die  ser Formen.

   In vielen Fällen wird     zweckmässigerweise     nur die vorwiegend erhaltene Form     isoliert.    In ande  ren Fällen, in denen beide Formen erhalten werden,  kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, zum  Beispiel durch     Kristallisation    der freien Basen oder ge  eigneter     Salze,        Chromatographie    oder durch kombinier  te Anwendung dieser Trennungsmethoden. Die isolier  ten     einheitlichen        Racemate    lassen sich in     bekannter     Weise durch     Behandeln    mit optisch aktiven Säuren,  z. B.

   Weinsäure,     Camphersulfonsäure,    Mandelsäure,       Äpfelsäure,    Milchsäure, in ihre optisch aktiven Kom  ponenten spalten. Eine solche Spaltung kann ganz all  gemein nach den in der Literatur angegebenen Metho  den erfolgen.  



  Es ist auch möglich, eine Ausgangsverbindung der  Formel     II,    die mindestens ein asymmetrisches Kohlen  stoffatom besitzt, zunächst in die optischen Antipoden  zu spalten und dann einen oder beide derselben wie  angegeben weiter umzusetzen, wobei man optisch akti  ve Endprodukte der Formel I erhält.  



  Ein nach dem Verfahren der     Erfindung    erhaltenes       (racemisches    oder     optisch    aktives)     Keton    der Formel I    kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zuge  hörige     Säureadditionssalz        übergeführt    werden. Für die  se Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die  physiologisch     unbedenkliche    Salze liefern. So können  organische und anorganische Säuren, wie z.

   B.     alipha-          tische,        alicyclische,        araliphatische,    aromatische oder     he-          terocyclische    ein- oder     mehrbasige        Carbon-    oder     Sul-          fonsäuren,    wie Ameisensäure, Essigsäure,     Propionsäure,          Pivalinsäure,        Diäthylessigsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,     Bernsteinsäure,     Pimelinsäure,        Fumarsäure,

          Maleinsäure,     Milchsäure, Weinsäure,     Äpfelsäure,        Aminocarbonsäu-          ren,        Sulfaminsäure,        Benzoesäure,        Salicylsäure,        Phenyl-          propionsäure,        Citronensäure,        Gluconsäure,        Assorbin-          säure,        Isonicotinsäure,        Methansulfonsäure,        Äthandisul-          fonsäure,

          ss-Hydroxyäthansulfonsäure,        p-Toluolsulfon-          säure,        Naphthalin-mono-    und     -disulfonsäuren,    Schwe  felsäure, Salpetersäure,     Halogenwasserstoffsäuren,    wie       Chlorwasserstoffsäure    oder     Bromwasserstoffsäure,    oder  Phosphorsäuren, wie     Orthophosphorsäure,    usw. ver  wendet werden.  



  Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen  Verbindungen der Formel I können ferner durch Be  handeln mit     Alkylierungsmitteln,    die 1 bis 8     C-Atome     enthalten, in die zugehörigen physiologisch unbedenk  lichen     quartä.-en        Ammoniumsalze    umgewandelt werden.

    Als     Alkylierungsmittel    können     Alkylhalogenide    wie       Methyljodid,        Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-,        Isopropyl-    oder       Butylbromid,    oder     Dialkylsulfate    wie     Dimethylsulfat,     sowie     Benzylhalogenide    wie     Benzylchlorid    oder     -bro-          mid    verwendet werden.  



  Natürlich ist es weiterhin möglich, eine Base der  Formel I durch     Behandeln    mit einer stärkeren Base  wie Natron- oder Kalilauge aus einem ihrer Säure  additionssalze in Freiheit zu setzen. Vorzugsweise wer  den nach der     Erfindung    Verbindungen der folgenden       Formeln        Ia    bis Il und deren     Säureadditionssalze    bzw.

         quartären        Ammoniumsalze    erhalten:  
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           worin    die     Benzolringe    in der angegebenen Weise     substituiert    sein können;  
EMI0003.0003     
    worin R', R" und R"' gleich oder verschieden sein können und H, F, Cl,     Br,        Alkyl    mit 1 bis 4     C-Atomen     oder     Alkoxy    mit 1 bis 3     C-Atomen    bedeuten, worin ferner R' und R"     zusammen    auch     Methylendioxy    be  deuten können;

    
EMI0003.0011     
      Die     Ausgangsstoffe    der     Formel        II    sind     sämtlich    neu;  sie können jedoch leicht     analog    bekannten Verbindun  gen hergestellt werden, indem     man        2,2-Diaryläthylami-          ne    der obigen Formel     mit        Malonsäureester    umsetzt, die  gebildeten     Halbesteramide        cyclisiert,    die     1,2-Doppelbin-          dung    in dem erhaltenen     3,

  4-Dihydroisöchinolin    kata  lytisch     hydriert    und den entstandenen sekundären     Ami-          noester    mit einem     Acrylsäure-    oder einem     ss-Halogen-          propionsäureester    am Stickstoffatom     alkyliert.     



  Die neuen Verbindungen können im     Gemisch    mit  üblichen     Arzneimittelträgern    in der Human- oder     Vete-          rinärmedizin    eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen  kommen solche     organischen    oder     anorganischen    Stoffe  in Frage, die für die     parenterale,        enterale    oder     topikale          Applikation    geeignet sind und die     mit    den neuen Ver  bindungen nicht in Reaktion     treten,    wie beispielsweise  Wasser,     pflanzliche    Öle,

       Polyäthylenglykole,    Gelatine,       Milchzucker,    Stärke,     Magnesiumstearat,        Talk,    Vaseline,       Cholesterin    usw. Zur     parenteralen    Applikation dienen  insbesondere Lösungen, vorzugsweise     ölige    oder     wäss-          rige    Lösungen, sowie     Suspensionen    oder Emulsionen.

    Für die     enterale        Applikation        können    ferner Tabletten  oder Dragees, für die     topikale    Anwendung Salben oder  Cremes, die gegebenenfalls     sterilisiert    oder mit     Hilfs-          stoffen,    wie     Konservierungs-,        Stabilisierungs-    oder     Netz-          mitteln    oder Salzen zur Beeinflussung des     osmotischen          Druckes    oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, ange  wendet werden.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wer  den vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 bis 100 mg  pro     Dosierungseinheit    verabfolgt.  



  <I>Beispiel</I>  2,5 g Natrium werden in 90 ml absolutem     Äthanol     gelöst. Man entfernt das     Äthanol    unter vermindertem  Druck und fügt zu dem trockenen     Natriumäthylat    eine  Lösung von 28 g     1-Äthoxy-carbonyl-methyl-2-(2-ätho-          xycarbonyläthyl)    -     4-phenyl-1,2,3,4,        tetrahydroisochino-          lin    in 500     ml    absolutem Benzol. Man erhitzt unter  Rühren, wobei der gebildete Alkohol     azeotrop        abdestil-          liert    wird.

   Wenn eine Temperatur von 78  erreicht ist  wird die Destillation unterbrochen, noch eine Stunde  am     Rückfluss    gekocht, abgekühlt und die     Benzol-Lö-          sung    mit     verdünnter    Natronlauge und Wasser extra  hiert. Die vereinten     alkalischen    Extrakte werden ge  kühlt. Durch Einleiten von Kohlendioxyd erhält     man     rohes     2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-he-          xahydro-11bH-benzo[a]chinolizin,    das mit 100 ml 3n       Salzsäure    5 Stunden gekocht wird.

   Nach dem Abkühlen  wäscht man mit Äther und fällt mit Natronlauge das     2-          Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l        lb-benzo[a]chino-          lizin.    F. 138 .  



  Das     Ausgangsmaterial        wird    erhalten durch Reak  tion von     2,2-Diphenyläthylamin    mit     Äthoxycarbonyl-          acetylchlorid    in Äther zu     N-(2,2-Diphenyläthyl)-malon-          amidsäureäthylester,        Cyclisierung    desselben durch halb  stündiges Kochen mit     Phosphorpentoxyd    in     Tetrahydro-          naphthalin    zu     1-Äthoxycarbonylmethyl-4-phenyl-3,4-          dihydroisochinolin,

      Hydrierung an Platin in Eisessig  zum     Tetrahydroisochinolin    und 24stündiges Kochen des  selben mit     Acrylsäureäthylester.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH. I Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-7-phenyl-1,2- 3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)chinolizinen der For mel EMI0004.0103 worin R1 und R2 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und die Benzolringe ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br,

   Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder Alko- xy mit 1 bis 3 C-Atomen oder durch Methylendioxy substituiert sein können, sowie von deren Säureaddi- tionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man einen Ester der Formel II EMI0004.0120 worin R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R3 H oder COOR bedeutet und worin die Benzolringe in der an gegebenen Weise substituiert sein können,

   einer intra- molekularen Esterkondensation in einem inerten Lö sungsmittel in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels un terzieht und den erhaltenen Ketoester anschliessend verseift und decarboxyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung I durch Behandeln mit Säuren in physiologisch unbe denkliche Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säureadditions- salz von Verbindungen der Formel I mit einer Base ins freie Amin überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein alkalisches Cyclisierungs- mittel verwendet.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhal tenen Verbindungen I zur überführung in physiolo- gisch unbedenkliche quartäre Ammoniurnsalze durch Behandeln mit Quaternisierungsmitteln mit 1 bis 8 C-Atome enthaltender Alkylgruppe. Anmerkung <B>des</B> Eidg. Amtes für geistiges <B>Eigentum:

   </B> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.