CH436263A

CH436263A - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutenderivaten

Info

Publication number: CH436263A
Application number: CH941462A
Authority: CH
Inventors: F Dr Jenny Erwin; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-12-28
Filing date: 1962-08-07
Publication date: 1967-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutenderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzocyclobutenen der Formel
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worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylen- rest, Y eine Aminogruppe, R' einen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom und R" einen Alkylrest, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder vor allem ein Wasser stoffatom bedeutet, oder ihren Salzen.

Ein substituierter o-Phenylenrest Ph kann ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kom men insbesondere Alkylgruppen, z. B. niedere Alkyl gruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, z. B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Methylen- dioxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, Acyl- oxygruppen, wie z.

B. durch die weiter unten ange führten Acylreste substituierte Hydroxygruppen, Amino- gruppen, wie freie oder acylierte Aminogruppen, wie z. B. durch niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste substituierte Aminogruppen, oder mono- oder di-nieder- alkylierte Aminogruppen, z. B. durch die genannten Alkylgruppen substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen, in Frage.

Als Alkylreste R' und R" kommen vor allem die oben genannten in Betracht.

Ein Arylrest R" ist insbesondere ein Phenylrest und ein Aralkylrest R" ist vor allem ein Phenylniederalkyl rest, wie ein Benzyl- oder Phenyläthylrest, wobei die aromatischen Kerne substituiert sein können, beispiels weise durch die oben für den o-Phenylenrest angegebe nen Substituenten.

Die Aminogruppe Y kann frei oder mono- oder disubstituiert sein. Als Substituenten kommen insbe sondere substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasser stoffreste in Frage. Solche Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloalipha- tisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoff reste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stick stoff oder Schwefel, unterbrochen sein. können, z. B.

Alkyl-, Oxaalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen-, Oxa- alkylen-, Azaalkylen-, Thiaalkylen-, Cycloalkyl-, Cyclo- alkenyl-, Cycloalkenyl-alkylreste, Oxacycloalkyl-alkyl- reste, Aralkyl- oder Aralkenylreste.

Zu nennen sind beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebi ger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Hept- ylreste, niedere Oxaalkylreste, wie 3-Oxabutyl- oder 3- Oxapentylreste, niedere Alkenylreste, wie Allyl oder Methallyl, niedere Alkinylreste, wie der Propargylrest, niedere Alkylenreste, die auch einen annellierten Benz olring aufweisen können, wie Butylen-(1,4)-, Butylen- (1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Benz[2,3]-pentameth- ylen-(1,5)-, Heptylen-(2,6)

-reste, niedere Oxa- oder Aza- alkylenreste, wie 3-Oxa- oder Azapentylen-(1,5)-, 3-Oxa- oder Azahexylen-(1,6)-reste, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-methyl- oder -äthylreste, Furylniederalkylreste, wie der Furfurylrest, Phenylniederalkyl- oder Phenylniederalkenylreste, die auch, z. B. wie oben für den Benzolkern angegeben, substituiert sein und/oder durch Heteroatome, z. B. die oben genannten unterbrochen sein können, wie Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Anilinoäthyl- oder Anilinopropylreste.

Eine substituierte Aminogruppe Y ist insbesondere eine Mono- oder Di-niederalkylamino- gruppe, wie die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthyl- amino- oder Diäthylaminogruppe, eine Phenylnieder- alkylaminogruppe, wie die ss-Phenyläthylaminogruppe, oder eine Benzylaminogruppe, eine N-Niederalkyl- phenylniederalkylaminogruppe, wie die N-Methyl- oder N-Äthyl-benzylamino- oder -phenyläthylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,

Thia- morpholino- oder Piperazinogruppe, wie z. B. die N- Methyl-piperazinogruppe oder die 1,2,3,4-Tetrahydroiso- chinolinogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie analge- tisch wirksam. Sie können daher als Heilmittel für Tier und Mensch, z. B. zur Linderung von Schmerzen, ver wendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heil mitteln, wertvoll.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R für eine freie oder substituierte Aminogruppe, wie eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder Piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkyl- aminogruppe steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder- alkoxy, Halogen oder Trifluoromethyl bedeutet, R. für Niederalkyl oder vorzugsweise für Wasserstoff und R3 für Niederalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl oder vor zugsweise für Wasserstoff steht, und ihre Salze und ins besondere das 1-Aminomethyl-benzocyclobuten der For mel
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und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ph, R' und R" die angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyl gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HY, worin Y die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen sind z. B. Hydroxygruppen, die mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasser stoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulf- onsäure, verestert sind.

Die genannte Reaktion kann in. an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlos senen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Für die genannten Verfahren lassen sich auch sol che Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Aus gangsstoffen umwandeln. Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, die zur Bildung therapeu tisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Sal petersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aro matische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäu- ren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p- Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfonsäure;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil- säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in. Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die. Basen freimacht.

In erhaltenen Verbindungen kann man weitere Sub- stituenten einführen oder vorhandene Substituenten ab spalten oder umwandeln. So kann man Verbindungen, in. denen die Aminogruppe Y mindestens ein Wasser stoffatom aufweist, substituieren, z. B. alkylieren. Die Alkylierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Aralkanolen, wie Niederalkyl- oder Aralkylhalogeniden, -sulfaten, oder entsprechenden Estern von Sulfonsäuren, wie z. B.

Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Meth an-, Äthan- oder p-Toluol-sulfonsäuremethyl- oder -äthylester, oder durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Umsetzung mit einer Oxoverbindung und anschliessen- der oder gleichzeitiger Reduktion.

Verbindungen, die am Benzolkern eine freie Hydr oxylgruppe tragen, können nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden. Die Alkylie- rung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, erfolgen. Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man mit einer Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, um setzt.

In Verbindungen, die am Benzolkern Acyloxygrup- pen oder Alkoxygruppen besitzen, kann man in bekann ter Weise die Acyl- bzw. Alkylgruppen durch Hydrolyse entfernen.

Die genannten Reaktionen können in an sich be kannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdün- nungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, ge wöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt wer den.

Es werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe ver wendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbin dungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten in 1-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxymethylgruppe auf weisenden Benzocyclobutene können z.

B. erhalten wer- den, wenn man in an sich bekannter Weise in 1-Cyano- benzo-cyclobutenen die Nitrilgruppe in eine Carbalkoxy- gruppe überführt, diese zur Hydroxymethylgruppe redu ziert und in der letzteren die Hydroxylgruppe reaktions fähig verestert. 1-Hydroxymethylbenzocyclobutene kön nen auch erhalten werden, wenn man Benzocyclo- butene, die in 1-Stellung eine Acylgruppe aufweisen, reduziert. Die dazu benötigten 1-Cyano-benzocyclo- butene können z.

B. erhalten werden, wenn man ss-[o- Halogenophenyl]-propionitrile in Gegenwart von Ka- liumamid intramolekular kondensiert oder, wenn man Benzocyclobutene in 1-Stellung mittels N-Bromsuccin- imid bromiert und anschliessend das Bromatom mit Natriumcyanid gegen die Cyanogruppe austauscht.

Benzocyclobutene, die in 1-Stellung eine Acylgruppe, wie eine Formyl-, Alkanoyl-, Arcyl- oder Arylalkanoyl- gruppe, besitzen, können aus den 1-Cyano-benzocyclo- butenen erhalten werden, in dem man diese mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-magnesiumhalogenid oder einer Alkyl-, Aryl- oder Aralkyllithiumverbindung um setzt oder die Nitrilgruppe zur Carboxylgruppe verseift, diese in eine Säurechloridgruppierung überführt und letztere zur Formylgruppe nach an sich bekannten Me thoden reduziert.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin den, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, fe sten oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 8,65 g 1-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-benzocyclo- buten (vgl. M. P. Cava et al. J. Org. Chem. 27, 631 (1962)) in 10,0 ml absolutem Benzol werden zu 7,7 g Piperidin in 20 ml absolutem Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gekocht und dann auf Eis gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und mit Wasser gewaschen. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene Öl wird mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlor- id übergeführt.

Das so erhaltene 1-(Piperidinomethyl)- benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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schmilzt nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol/ Essigester bei 204-208 .

Auf analoge Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1. 1-(Aminomethyl)-benzocyclobuten, Kp. 98 / 12 mm Hg; Hydrochlorid: F. 214-215' (aus abs. Äthan- al), 2. 1-(Dimethylaminomethyl)-benzocyclobuten-hydro- chlorid, F. 157-158 (aus Alkohol/Essigester/Äther), 3. 1-(Furfurylaminomethyl)-benzocyclobuten, Kp.

125 /0,2 mm Hg; Hydrochlorid: F. 205 , 4. 1-(Äthylaminomethyl)-benzocyclobuten-hydro- chlorid, F. 201-203' (aus Alkohol), 5.1-[(3-Anilinoäthyl)-aminomethyl]-benzocyclobuten, Kp. 130 /0,02 mm Hg; Hydrochlorid: F. 220 , 6. 1-[(3-Phenyläthyl)-aminomethyl]-benzocyclobut- en-hydrochlorid, F. 256-258 , 7. 1-(&alpha;-Methyl-n-butylaminomethyl)-benzocyclobut- en, Kp. 70-76 /0,09 mm Hg, B. 1-(Methyl-n-butyl-aminomethyl)-benzocyclobuten- hydrochlorid, F. 115', 9. 1-(Methyl-benzylaminomethyl)-benzocyclobuten, Kp. 90 /0,04 mm Hg; Hydrochlorid:

F. 160 , 10. 1-(Diallylaminomethyl)-benzocyclobuten, Kp. 140 /12 mm Hg, 11. 1-(N'-Methylpiperazinomethyl)-benzocyclobuten- dihydrochlorid, F. 240 , 12. 1-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinomethyl)-benzo- cyclobuten, Kp. 134 /0;02 mm Hg; Hydrochlorid: F.

205-, 13. 1-(Morpholinomethyl)-benzocyclobuten-hydro- chlorid, F. 211 , 14. 1-[(Propargyl-äthylamino)-methyl]-benzocyclo- buten, Kp. 65-67 /0,03 mm Hg; Hydrochlorid: F. 135- 136 , 15. 1-(Aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten, Kp. 68-73 /0,05 mm Hg; Hydrochlorid: F. 165-167 (aus abs. Äthanol/Essigester), sowie 16. 1-(Aminomethyl)-4,5-methylendioxy-benzo- cyclobuten, Kp. 95 /0,1 mm Hg; Hydrochlorid: F. 265 (aus abs. Äthanol).

Beispiel 2 Zu 25,5 g 90%iger wässeriger Ameisensäure wer den unter Eiskühlung 13,3 g 1-Aminomethyl-benzocyclo- buten getropft. Zu dieser Lösung gibt man einen Siede stein und 22,5 g 37 % Formalin und taucht den Kolben in ein auf 90-100 vorgeheiztes Ölbad. Nach wenigen Minuten setzt eine heftige Kohlendioxyd-Entwicklung ein. Bis zum Abklingen dieser stark exothermen Reak tion wird der Kolben aus dem Wärmebad entfernt. An- schliessend hält man das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 90-100 . Unter Eiskühlung werden dann 50 ml 4-n Salzsäure zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und dann. in 30 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird unter Eiskühlung mit 25 ml 18-n Natronlauge alkalisch ge stellt und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschene ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das flüssige Amin wird mit Chlorwasserstoff in abs. Essigester in sein Hydrochlorid verwandelt.

Nach der Umkristallisation aus Alkohol/Essigester/Äther erhält man das 1-Dimethyl- aminomethyl-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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vom F. 157-158 .

Beispiel 3 Zu einer Mischung von 13 g 1-Äthylaminomethyl- benzocyclobuten (vgl. Beispiel 1), 75 ml abs. Aceton und 25g wasserfreiem Kaliumcarbonat tropft man 9,6 g Propargylbromid in 75 ml absolutem Aceton. Nach dem Zutropfen rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, nutscht die Pottasche ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und das Amin mit 2-n Salzsäure extrahiert.

Die Base wird durch Zu gabe von 2-n Natronlauge bei 0 in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird filtriert und eingedampft. Der farblose ölige Rückstand liefert bei der Destillation das 1-[(N-Propargyl-äthylamino)- methyl]-benzocyclobuten der Formel
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Siedepunkt 65-67 /0,03 mm Hg. Durch Behandlung mit Salzsäure in Essigester kann dieses Amin in das kristalline Hydrochlorid vom F. 135-136 umgewandelt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzocyclobutenen der Formel EMI0004.0012 worin h einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylen- rest, Y eine Aminogruppe, R' einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und R" einen Alkyl-, Aryl- oder Ar- alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0004.0018 worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HY um- setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X ein. Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X eine Benzolsulfonyloxygruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R' und R" Was serstoffatome bedeuten. 4.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI0004.0024 ausgeht, worin R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder- alkoxy, Halogen oder Trifluoromethyl steht. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel HY ein Mono- oder Di-niederalkylamin, ein Pyrrolidin, Pi- peridin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin oder Phenylniederalkylamin oder Ammoniak verwendet. 6.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0031 mit Ammoniak umsetzt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe Y mindestens ein. Wasserstoffatom aufweist, mit einem gegebenenfalls substituierten Koh lenwasserstoffrest substituiert. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene freie Basen in Salze um wandelt. 9.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.