CH484082A

CH484082A - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden

Info

Publication number: CH484082A
Application number: CH299968A
Authority: CH
Inventors: Bernard Bream John; Wolfgang Dr Picard Claude; John Snoxall Vernon; Rudolf Dr Fischer
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1968-02-29
Publication date: 1970-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylthiosemicarbaziden der Formel :
EMI1.1
worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet, die Reste Ri und Rz gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl darstellen, und Ra Wasserstoff oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon.

Die genannten Verbindungen sind pharmakologisch aktive Stoffe, deren Eigenschaften auf Verwendbarkeit als Antiphlogistika, insbesondere als Antirheumatika, schliessen lassen.

In der nachfolgenden Tabelle wird die entzündungs- hemmende Wirkung des erfindungsgemäss erhältlichen l-ss-(2-Eluorphenyl)-äthylthiosemicarbazids und 1-ss-(2- Bromphenyl)-äthylthiosemicarbazids mit derjenigen des als bestwirksam bekannten Antiphlogistikums Phenyl- butazon (3, 5-Dioxo-1, 2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin) verglichen. Die antiphlogistische Wirkung wurde an Mäusen untersucht, bei welchen durch s. c. Injektion von Kaolin in die Hinterpfoten ein Ödem erzeugt worden war.

Als Mass für die entzündungshemmende Wir kung, welche sich in einer Hemmung dieses Ödems äussert, ist in der Tabelle diejenige Dosis (ED 40) an Wirksubstanz angegeben, bei welcher eine 40% ige Reduktion des Odems der behandelten Tiere gegenüber demjenigen der unbehandelten Kontrolltiere auftritt.

Tabelle
Hemmung des Kaolin-Odems Wirksubstanz ED 40 mg/kg p. o.

(Maus) 1 (2Fluorphenyl)-äthyl- thiosemicarbazid 11 1-i3- (2-Bromphenyl)-Uthyl- thiosemicarbazid 36 Phenylbutazon 73
Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten durch Reduktion von Thiosemicarbazonen der Formel :
EMI1.2
worin Rl, Ro und Rs die genannte Bedeutung haben und A'eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylidengruppe darstellt. Die Reduktion erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit komplexen Hydriden, z. B.

Natriumborhydrid, durch Behandeln mit Metallen, insbesondere denen der ersten bis dritten Gruppe des Periodischen Systems, in alkoholischer Lösung, oder elektrolytisch. Die Reduktion mit Natriumborhydrid erfolgt zweckmässig in Diäthylenglycoldimethyläther in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Thiosemi- carbazone der Formel II können z. B. durch Umsetzen von Carbonylverbindungen der Formel :
EMI2.1
worin RI, R2, R3 und A'die genannte Bedeutung hat, oder reaktionsfähigen Derivaten davon mit Thiosemi- carbazid erhalten werden.

Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Phenylalkylthiosemicarbazide entsprechend Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos- phorsäure gewonnen und verwendet werden.

Beispiel 1
1, 14 g Natriumborhydrid werden zu einer gerührten, warmen Lösung von 10, 1 g 2-Fluorphenylacetaldehydthiosemicarbazon (Smp. 172-173 C) in 40 ml Di äthylenglycoldimethyläther gegeben. Nach Kühlung der Lösung wird vorsichtig eine Lösung von 1, 34 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5 ml Diäthylenglycoldimethyläther zugetropft, wobei die Temperatur unter 50 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten weitergerührt und anschliessend während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Kühlung wird die Lösung auf 60 ml Eis/Wasser, entheltend 7 ml Eisessig, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung des Aufbrausens erwärmt und anschliessend eingedampft.

Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrieben, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Kristallisation aus Wasser erhält man 8, 2 g (80 % der Theorie) l-ssw (2-Fluorphenyl)-äthylthio- semicarbazid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 153-156 C.

Das in diesem Beispiel verwendete 2-Fluorphenyl- acetaldehydthiosemicarbazon erhält man durch Umsetzen von 2-Fluorphenylacetaldehyd-Diäthylacetal mit Thiosemicarbazid.

Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z. B. die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Produkte. In der Tabelle haben Ri, Rs, Rg und A die Bedeutung gemäss Formel I. In der Kolonne rechts bedeutet Aet Äthanol, Me Methanol und P Petroläther.

Tabelle Beispiel Ri R2 R3 A Schmelzpunkt der Base
2 H H H-CH2-153-156 C (aus wässr. Me)
3 2-Cl 6-Cl H-CH2-156-160 C (aus Aet/H20)
4 2-Br H H-CH2-116-118 C (aus wässr. P)
5 2-CHs 6-CH3 H-CH2-161-163 C (aus wässr. Aet)
6 H H H -(CH2)2- 120 C (aus wässr. Aet)
7 H H -CH3 -CH2- 136 C (aus wässr. Aet)
8 3-CH3 H H-CH2-110 C (aus wässr.

Aet)
9 2-C2Hs 6-C2HS H-CH2-212 C (aus Aet)
10 4-Cl H H -CH2- 142 C (aus Aet)
11 H2 H H-CH (CH3)- 141-142 C (aus Aet/H20)
12 4-CHg H H-CH2-150 C (aus wässr. Aet)
13 H H H-CH2-CH (CH3)-158 C (aus Aet)
14 2-C1 H H-CH2-103 C (aus wässr. Aet)
15 2-Cl H H -(CH2)2- 121 C (aus Essigester/Pe)
16 H H H-CH (C2H5)- 120 (aus Aet)
17 3-Cl H H -CH2- 115-118 C (aus wässr. Aet)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylthiosemi- carbaziden der Formel : EMI2.2 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet, die Reste Ri und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl darstellen, und Rs Wasserstoff oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiosemicarbazone der Formel :

EMI2.3 worin Rl, Rz und Rss die genannte Bedeutung haben und A'eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylidengruppe darstellt, reduziert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes isoliert.