CH478778A - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Thiosemicarbaziden   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylthiosemicarbaziden der Formel
EMI1.1     
 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet, die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl darstellen, und   R,    Wasserstoff oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon.



   Die genannten Verbindungen sind pharmakologisch aktive Stoffe, deren Eigenschaften auf Verwendbarkeit als Antiphlogistika, insbesondere als Antirheumatika, schliessen lassen.



   In der nachfolgenden Tabelle wird die entzündungshemmende Wirkung des erfindungsgemäss erhältlichen   1 -P-(2-Fluorphenyl)-äthylthiosemicarbazid s    und   1 -P-(2-    -Bromphenyl)-äthylthiosemicarbazids mit derjenigen des als bestwirksam bekannten Antiphlogistikums Phenyl  butazon (3,5-Dioxo-l 1,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin)    verglichen. Die antiphlogistische Wirkung wurde an Mäusen untersucht, bei welchen durch s.c. Injektion von Kao-lin in die Hinterpfoten ein Ödem erzeugt worden war.



  Als Mass für die entzündungshemmende Wirkung, welche sich in einer Hemmung dieses   Ödems    äussert, ist in der Tabelle diejenige Dosis   (ED    40) an Wirksubstanz angegeben, bei welcher eine   40% ige    Reduktion des   Ödems    der behandelten Tiere gegenüber demjenigen der unbehandelten Kontrolltiere auftritt.



   TABELLE
Hemmung des    Wirksubstanz Kaolin-Oedem's ED ED 40 mg/kgp.o.   



   (Maus)    1-p-(2-Fluorphenyl)-äthylthiosemicarbazid    11   1-, 13-(2-Bromphenyl)-äthylthiosemicarbazid    36 Phenylbutazon 73
Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten durch Reduktion von Thiosemicarbazonen der Formel:
EMI1.2     
 worin   Kl    K2 und   K3 die    genannte Bedeutung haben und A' eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylidengruppe darstellt. Die Reduktion erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit komplexen Hydriden, z.B. Natriumborhydrid, durch Behandeln mit Metallen, insbesondere denen der ersten bis dritten Gruppe des Periodischen Systems, in alkoholischer Lösung oder elektrolytisch. Die Reduktion mit Natriumborhydrid erfolgt vorzugsweise in Dimethylenglycoldimethyläther in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Thiosemicarbazone der Formel II können z.B. durch Umsetzen von Carbonylverbindungen der Formel:
EMI1.3     
   worin    R1, R2,   R8    und A' die genannte Bedeutung hat, oder reaktionsfähigen Derivaten davon mit Thiosemicarbazid erhalten werden.



   Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Phenylalkylthiosemicarbazide entsprechend Formel 1 können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure gewonnen und verwendet werden.



   Beispiel I
1,14 g Natriumborhydrid werden zu einer gerührten, warmen Lösung von 10,1 g 2-Fluorphenylacetaldehyd -thiosemicarbazon (Smp. 172-1730C) in 40 ml Dimethylenglycoldimethyläther gegeben. Nach Kühlung der Lösung wird vorsichtig eine Lösung von   1,34    g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5 ml Dimethylenglycoldimethyläther zugetropft, wobei die Temperatur unter 500C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten weitergerührt   und    anschliessend während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Kühlung wird die Lösung auf 60 ml Eis/Wasser, enthaltend 7 ml Eisessig, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung des Aufbrausens erwärmt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrieben, mit Wasser gewaschen und eingedampft.

   Nach Kristallisation aus Wasser erhält man 8,2 g (80% der Theorie)   1-p-(2-Fluorphenyl)-äthylthiosemicarbazid    in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt   152-1530C.   



   Das in diesem Beispiel verwendete 2-Fluorphenylacetaldehydthiosemicarbazon erhält man durch Umsetzen von   2-Fluorphenylacetaldehyd-Diäthylacetal    mit Thiosemicarbazid.



   Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z.B.   l-p-Phenyl-äthylthiosemicarbazid    vom Smp.   153-156 C    (aus wässrigem Methanol);   1-p-(2, 6-Dichlorphenyl)-äthylthiosemicarbazid    vom Smp.



     156-160 C    (aus Äthanol/Wasser);   I -p-(2-Bronlphenyl)-äthylthiosemicarbazid    vom Smp.   fl6-      1180C    (aus wässrigem Propanol) und   1-, 8-(2, 6-Dimethylphenyl)-äthylthiosemicarbazid    vom Smp.   161-1630C    (aus wässrigem Äthanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylthiosemicarbaziden der Formel EMI2.1 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet, die Reste Rl und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl darstellen, und R5 Wasserstoff oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiosemicarbazone der Formel EMI2.2 worin R1, i ; ti2 und Rs die genannte Bedeutung haben und A' eine der Allwlengruppe A entsprechende Alkylidengruppe darstellt, reduziert, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes isoliert.