Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1, 2u-Methylen-19-nor-testosteron-deri- vaten der Formel
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worin R Wasserstoff oder einen gesättigten oder unge sättigten Kohlenwasserstoffrest und R'Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende, im A-Ring gesättigte 1, 2a-MethyIen-3-keto-steroide bzw. 1, 2a Methylen-3-keto-4-halogen-steroide durch Dehydrierung bzw. Dehydrohalogenierung in 4,5-Stellung eine Doppelbindung einführt.
Verbindungen der Formel I, in welcher R'für einen Acylrest steht, können anschliessend zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen verseift werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, in welcher RI fUr ein Wasserstoffatom steht, zur Herstellung entsprechender, in der 17-Stellung eine Acyloxygruppe tragender Verbindungen durch Acylierung.
Als Acylreste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemic gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugt geeignet sind die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren mit insbesondere 1-12 Kohlenstoffatomen. Selbstverstindlich können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch- aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes RI seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Onanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethyl- essigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessig- säure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäurc und ähnliche.
Als gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest R kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Vinyl-und Äthinylrest in Frage.
Die Dehydrierung der gesättigten Kohlenstoff Kohlenstoffbindung in 4,5-Stellung des Ausgangs- steroides erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemie zur Einführung von Doppelbindungen bekanntermassen angewandt werden. Beispielsweise aufgeführt sei hier die Dehydrierung mittels Selendioxyd oder Chinonen, vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon.
Die Einführung der Ja-Doppelbindung kann aber auch bei entsprechenden 4-Halogensteroiden, die man z. B. vorzugsweise durch Bromierung von 3-Enolestern erhalten kann, mittels Halogenwasserstoffabspaltung bewirkt werden.
Die gewünschtenfalls anschliessend durchzuführende Veresterungs-bzw. Verseifungsreaktion kann ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des 1, 2u-Methylen- 19-nor-testosteron-acetats (2) und 1, 2fl-Methylen-l9-nor- testosteron-propionats (3) im Vergleich zum als Standardsubstanz bekannten Testosteronpropionat (1) dar lcgt.
Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten Ratten nach subcutaner Applikation im üblichen Anabol/'Androgen-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert die Dosis ermittelt wurde, mit der ein Levator-ani-Gewicht von mindestens 50 mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird ; als Mass der androgenen Wirkung wurde das Samenblasengewicht pro 100 g Ratte in die Tabellc aufgenommen.
Tabelle
Dosis Levator-ani-Gewicht Samenblasengewicht
Substanz in mg in mg in mg 1 Testosteronpropionat 1 56 529 2 1, 2a-Methylen-19-nortestosteron-propionat 0,1 55 147 3 1,2a-Methylen-19-nortestosteron-acetat 0,3 51 165
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen solen in Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägersubstanzen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere subcutan, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen.
Die Ester unter den erfindungsgemäss herstellbaren Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate.
Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden : a) 1, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol
3-on-acetat
Man löst 412 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 7 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung mit 46 mg Natriumhydrid unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt etwa 25 Minuten unter Stickstoff, gibt 500 mg 19-Nor #1-5a-androsten-17ss-ol-3-on-acetat (hergestellt gemäss US-Patent Nr. 3 007 947) hinzu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung (essigsauer) auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an 80 g Silicagel.
Mit Methylenchlorid/Benzol (1.1) werden 3,70 mg 1, 2a- Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat cluicrt. Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Methylenverbindung bei 144-147 C. b) 1, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on propionat
Analog werden 3,61 g 19-Nor- 1-5a-androsten-17ss ol-3-on-I-propionat (hergestellt durch Umsetzung von 19 Nor-¯J'-5u-androsten-17p-ol-3-on [nach DAS Nummer 1 079 040 erhaltcn] mit Propionsäureanhydrid oder gemmas US-Patent Nr.
3 007 947) mit 2,9 g Trimethyl sulfoxoniumjodid in 55 ml Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid umcesetzt. Nach Chromatographie an Silicagel werden 2,94 g 1, 2a-Methylen-19 nor-5a-androstan-17-ol-3-on-propionat erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 143 bis 144= C schmilzt.
c) 1, 2a-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan t7/-ol-3-on-acetat
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 5 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 57 mg einer 50 10 igen Natriumhydrid-01- suspension hinzu, rührt 20 Minuten unter Stickstoff und versetzt mit 340 mg 17a-Athinyl-19-nor-di-5a-andro- sten-17ss-ol-3-on-acetat. [Eine Lösung von 2 g 17a Äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss US-Patent Nr. 2 940 989) in 70 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,32 ml Brom innerhalb von 15-30 Sekunden versetzt.
Anschiessend wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,39 g ; Bromgehalt : berechnet 21, 01, gefunden 20,9 Brom. Das rohe Bromierungs- produkt wird mit 21 ml Dimethylformamid, 8,1 g Calciumcarbonat und 3,64 g Lithiumbromid 3 Stunden bei 1I5 C unter Stickstoff gerührt. Das heisse Reaktionsgemisch wird abgesaugt, die Saize werden mit Dimethylformamid gewaschen.
Die Filtrate werden in Eiswasser ausgerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 1,63 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 164-175 C. Nach fraktionierter Filtration an 65 g Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester erhält man das reine 17a-Äthinyl-19-nor-@-5a-androsten-
17ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 180, 5-182, 5 C @230 = 10400. 0,5 g 17a-Äthinyl-19-nor-@-5a-androsten- 17r,-ol-3-on werden mit 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid 7 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt.
Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristalli- sation aus Hexan erhält man 17a-Äthinyl-19-nor-. 11-5 { - androsten-17 S-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 151,5 bis 152 C.]
Nach Sstündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung in essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,2sz-Methylen17a-Äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 196,5-197,5 C. d) 1, 2u-Methylen-19-nor-5a-androstan-17p-ol-3-on
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 57 mg einer 50 ö igen Natrium- hydrid-Ölsuspension hinzu, rührt 20 Minuten unter Stickstoff und versetzt mit 274 mg 19-Nor-#-5a-andro- sten-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss DBP Nummer 1 079 040).
Nach 15stündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung mit essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und/oder Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 212, 5-214 C. (Die Verbindung wird auch erhalten durch alkalische Verseifung des Acetats oder Propionats.)
Beispiel 1
4,3 g 1,2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3on-acetat (F. 149, 5-151 C) (hergestellt gemäss a) werden mit 85 ml abs. Benzol, 17 ml Isopropenylacetat und 515 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und das Reaktionsgemisch mit verdünnter Bicarbonatlösung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird cingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan Umkristallisiert. Man erhält 3,6 g Enolacetat vom Schmelzpunkt 127, 5-133 C. Dieses wird in 97 ml Tetrachlorkohlenstoff allmählich mit 0,49 ml Brom in
10 mi Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach etwa 3-5 Minuten wird mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Die rohe Bromverbindung (3,94 g) wird mit 125 ml Dimethylformamid, 8,30 g Calciumcarbonat und 4,15 g Lithiumbromid 3 Stunden bei 120 C gerührt.
Dann wird über eine Glassinternutsche abgcsaugt, das Filtrat mit Essig- ester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach Trocknung und Eindampfen ver bleibendc Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 1,2a-Methylen-19-nor-testosteronacetat vom Schmelzpunkt 134-135,5 C (aus Essigester Hexan). Absorption im ultravioletten Licht : 241 = 14400.
Beispiel 2
0,65 g 1, 2a-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat (hergestellt gemäss b) werden mit
13 ml absolutem Benzol, 2,6 ml Isopropenylacetat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Essigester, wäscht mit kalter Bicarbonatlösung, trocknet die Esterphase und zieht alle flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum ab.
Den schaumigen Rückstand von 0,72 g 1, 2a-Me thylen-17a-äthinyl-19-nor-#3-5a-androsten-3,17ss- diol- diacetat löst man in 17, 5 mi absolutem Tetrachlor- kohlenstoff. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 302 mg Brom in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise hinzu, bis sich die Bromlösung nicht mehr momentan entfärbt. Man wäscht sofort mit Bicarbonatlösung, trocknet die organische Phase und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Den schaumigen Rückstand von 0,79 g 4-Brom 1, 2rz- methylen-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-onacetat erhitzt man mit 1,95 g Calciumcarbonat, 0,99 g Lithiumbromid und 30 ml Dimethylformamid unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 120e C. Man kühlt ab, verdünnt mit Essigester, filtriert von den anorganischen Salzen ab, wäscht mit Essigester nach und vereinigt die Filtrate. Nach dem Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Bicarbo natlösung trocknet man das Filtrat und zieht es im Vakuum zur Trockne ab. Man erhält 0,62 g rohes 1, 2a- Methylen-17a-äthinyl-19-nor-testosteron-acetat vom Schmelzpunkt 169-171 C.
Nach Filtration über saures AI2O3 erhält man aus den Methylenchlorid-Filtraten nach zweimaligem Umloristallisieren aus Diisopropyl äther 250 mg analysenreine Substanz vom Schmelzpunkt 182-183 C.
Bey. apiol 3
1 g I, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss c) wird mit I g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon in 40 ml absolutem Benzol 30 bis 52 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid ausgezogen und die Methylenchloridlösung über Silicagel fraktioniert filtriert. Nach Eindampfen der Filtratc erhält man 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron.
Beispiel 4
1, 5 g 1, 2 t-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3 on-propionat (dargestellt nach a) werden analog Beispiel I mit Isopropylacetat umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan 1,2 g 3-Enolacetat-17-propionat vom Schmelzpunkt 122-124 C, welches analog Beispiel I bromiert und dehydrobromiert wird. Nach präparativer Dünnschichtchromatographie werden 850 mg I, 2a-Methylen-19-nor-testosteron-propionat erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Es sigesterg'Hexan bei 113-114 C schmilzt. Absorption im ultravioletten Licht : #210= 14300.
Bcispiel 5
288 mg I, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss ol-3-on (hergestellt nach c) werden in 12 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 0,053 ml Brom versetzt. Nach Entfärbung wird in Eiswasser gefällt ; man erhält so 340 mg Monobromverbindung, welche zur Dehydrobromierung in 10 ml Dimethylformamid und in Gegenwart von 170 mg Lithiumbromid und 170 mg Lithiumcarbonat 45 Stunden unter Argon auf 125Z C erhitzt und danach das Reaktionsgemisch in Wasser gefällt und der gebildete Niederschlag abgetrennt wird. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dünn schichtchromatographie gereinigt.
Man erhält 1, 2a-Me- thylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 216 bis 220 C schmilzt.
Beispiel 6
500 mg 1, 2a-Methylen-19-nor-@4-androsten-17ss-ol- 3-on-acetat (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 32 ml Tetrahydrofuran gelöst, die L/sung auf - bis - 20 C abgekühlt, mit 3 ml etwa Imol. Natriummethylatlösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 0 C erwärmt, mit gesättigter NH, CI- Lösung zersetzt und mit Äther extrahiert. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute 1,2a-Methylen-19-nor #4-androsten-17ss-ol-3-on, welches nach Umkristalli sieren aus Essigester bei 219-222 C schmilzt. Die Substanz ist mit der im Beispiel 5 beschriebenen identisch.
Die gleiche Verbindung wird auch bei analoger Behandlung von 1, 2a-Methylen-19-nor-#4-androsten- 17ss-ol-3-on-propionat (hergestellt nach Beispiel 4) erhalten.
Beispiel 7
200 mg 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron (hergestellt nach Beispiel 5) werden mit 2 ml Pyridin und 2 ml Onanthsäureanhydrid 2 Stunden in der Wärme behandelt. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser zersetzt und mit Ather extrahiert. Die Atherlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung, lOn Natronlauge und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 1, 2rt-Methylen-19-nor-testo- steron-önanthat als 01. Absorption im ultravioletten Licht : #239=13900.
Process for the production of anabolically effective 1,2a-methylene-19-nor-testosterone derivatives
The invention relates to a process for the preparation of 1,2u-methylene-19-nor-testosterone derivatives of the formula
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where R is hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon radical and R 'is hydrogen or an acyl radical.
The process according to the invention is characterized in that corresponding 1,2a-methylene-3-keto-steroids or 1,2a-methylene-3-keto-4-halosteroids saturated in the A-ring are converted into by dehydration or dehydrohalogenation in 4,5-position introduces a double bond.
Compounds of the formula I in which R 'stands for an acyl radical can then be saponified to give the corresponding hydroxy compounds.
The invention further relates to the use of compounds of the formula I prepared by the process according to the invention, in which RI stands for a hydrogen atom, for the preparation of corresponding compounds bearing an acyloxy group in the 17-position by acylation.
Possible acyl radicals are all those which are derived from acids that are commonly used for esterifications in steroid chemistry. The acyl radicals of the aliphatic carboxylic acids with in particular 1-12 carbon atoms are particularly suitable. Of course, the acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in the usual way, e.g. B. by hydroxyl, amino groups or halogen atoms, be substituted. Cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which can likewise be substituted in the usual way, are also suitable.
Examples of preferred acids for forming the acyl radical RI are: acetic acid, propionic acid, onanthic acid, caproic acid, undecylic acid, trimethylacetic acid, haloacetic acid, cyclopentylpropionic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, dialkylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, succinic acid and the like.
The methyl, ethyl, vinyl and ethynyl radicals are particularly suitable as the saturated or unsaturated hydrocarbon radical R.
The dehydrogenation of the saturated carbon-carbon bond in the 4,5-position of the starting steroid is carried out according to methods known to be used in steroid chemistry for the introduction of double bonds. For example, dehydrogenation by means of selenium dioxide or quinones, preferably 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, may be mentioned here.
The introduction of the yes double bond can also be used in the case of corresponding 4-halogen steroids, which can be used e.g. B. can preferably be obtained by bromination of 3-enol esters, be effected by splitting off hydrogen halide.
The esterification or esterification to be carried out if desired. The saponification reaction can also be carried out by methods known per se.
The new process products obtainable according to the invention are characterized by superior anabolic effectiveness and, at the same time, by a particularly favorable dissociation of the desired anabolic effect to the undesired androgenic side effect, as the following table using the example of 1,2u-methylene-19-nor-testosterone acetate (2 ) and 1,2fl-methylene-19-nor-testosterone propionate (3) compared to testosterone propionate (1), which is known as the standard substance.
The test results given in the table were determined on castrated rats after subcutaneous administration in the usual anabolic / 'androgen test, with the dose determined as a comparison value with which a levator-ani weight of at least 50 mg per 100 g rat (anabolic effect ) is achieved; As a measure of the androgenic effect, the seminal vesicle weight per 100 g rat was included in Table c.
table
Dose levator ani weight seminal vesicle weight
Substance in mg in mg in mg 1 Testosterone propionate 1 56 529 2 1, 2a-methylene-19-nortestosterone-propionate 0.1 55 147 3 1,2a-methylene-19-nortestosterone-acetate 0.3 51 165
The compounds which can be prepared according to the invention, in combination with the carrier substances known and customary in galenical pharmacy, are used for the preparation of anabolically effective, in particular subcutaneous, but also orally applicable medicaments.
The esters among the steroids which can be produced according to the invention, in which the ester residue is derived from a higher fatty acid, are particularly suitable for producing corresponding depot preparations because of their protracted effect.
The starting materials mentioned in the examples can be prepared as follows: a) 1, 2a-methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol
3-on-acetate
412 mg of trimethylsulfoxonium iodide are dissolved in 7 ml of dimethylsulfoxide, and 46 mg of sodium hydride are added to this solution under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for about 25 minutes under nitrogen, 500 mg of 19-nor # 1-5a-androsten-17ss-ol-3-one acetate (prepared in accordance with US Pat. No. 3,007,947) are added, and the mixture is stirred in at room temperature for 5 hours Nitrogen and works through water precipitation (acetic acid). It is washed with water, dried and chromatographed on 80 g of silica gel.
3.70 mg of 1,2a-methylene-19-nor-5a-androstane-17ss-ol-3-one acetate are cluicrt with methylene chloride / benzene (1.1). After recrystallization from ethyl acetate, the methylene compound melts at 144-147 ° C. b) 1,2a-methylene-19-nor-5a-androstane-17ss-ol-3-one propionate
3.61 g of 19-nor-1-5a-androsten-17ssol-3-one-I-propionate (prepared by reacting 19 nor-¯J'-5u-androsten-17p-ol-3-one [ obtained according to DAS number 1 079 040] with propionic anhydride or in accordance with US patent no.
3 007 947) reacted with 2.9 g of trimethyl sulfoxonium iodide in 55 ml of dimethyl sulfoxide in the presence of sodium hydride. After chromatography on silica gel, 2.94 g of 1,2a-methylene-19-nor-5a-androstan-17-ol-3-one-propionate are obtained which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 143 to 144 ° C.
c) 1,2a-methylene-17a-ethinyl-19-nor-5a-androstane t7 / -ol-3-one-acetate
265 mg of trimethylsulfoxonium iodide are dissolved in 5 ml of dimethylsulfoxide, 57 mg of a 50% strength sodium hydride suspension are added with stirring in a nitrogen atmosphere, the mixture is stirred for 20 minutes under nitrogen and mixed with 340 mg of 17a-ethynyl-19-nor-di-5a -androsten-17ss-ol-3-one-acetate. [A solution of 2 g of 17a ethynyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-one (prepared according to US Pat. No. 2,940,989) in 70 ml of dioxane is added at room temperature with stirring with 0.32 ml Bromine added within 15-30 seconds.
It is then precipitated with ice water, filtered off and washed with water. Yield 2.39 g; Bromine content: calculated 21.01, found 20.9 bromine. The crude bromination product is stirred with 21 ml of dimethylformamide, 8.1 g of calcium carbonate and 3.64 g of lithium bromide for 3 hours at 15 ° C. under nitrogen. The hot reaction mixture is filtered off with suction, the Saize are washed with dimethylformamide.
The filtrates are stirred into ice water, the precipitated product is filtered off and washed with water. 1.63 g of crude product with a melting point of 164-175 C. After fractional filtration on 65 g of silica gel and recrystallization from ethyl acetate, the pure 17a-ethynyl-19-nor - @ - 5a-androsten-
17ss-ol-3-one of melting point 180.5-182.5 C @ 230 = 10400. 0.5 g of 17a-ethynyl-19-nor- @ - 5a-androsten-17r, -ol-3-one are mixed with 2 ml of pyridine and 2 ml of acetic anhydride were refluxed for 7 hours under nitrogen.
Customary work-up and recrystallization from hexane gives 17a-ethynyl-19-nor-. 11-5 {- androsten-17 S-ol-3-on-acetate with a melting point of 151.5 to 152 C.]
After stirring for 5 hours under nitrogen, the methylene compound is precipitated in ice-acid water, filtered off, washed with water and dried.
After chromatographic purification on silica gel and recrystallization from methanol, 1,2sz-methylene17a-ethynyl-19-nor-5a-androstane-17ss-ol-3-one acetate with a melting point of 196.5-197.5 ° C. is obtained. D) 1 , 2u-methylene-19-nor-5a-androstan-17p-ol-3-one
265 mg of trimethylsulfoxonium iodide are dissolved in 15 ml of dimethylsulfoxide, 57 mg of a 50% sodium hydride oil suspension are added with stirring in a nitrogen atmosphere, the mixture is stirred for 20 minutes under nitrogen and 274 mg of 19-nor - # - 5a-androstene are added -17ss-ol-3-one (manufactured according to DBP number 1 079 040).
After stirring for 15 hours under nitrogen, the methylene compound is precipitated with acetic ice-water, filtered off, washed with water and dried. After chromatographic purification on silica gel and / or recrystallization from methanol, 1,2a-methylene-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-one of melting point 212.5-214 ° C. is obtained. (The compound is also obtained by alkaline saponification of the acetate or propionate.)
example 1
4.3 g of 1,2a-methylene-19-nor-5a-androstane-17ss-ol-3on-acetate (F. 149, 5-151 C) (prepared according to a) are mixed with 85 ml of abs. Benzene, 17 ml of isopropenyl acetate and 515 mg of p-toluenesulfonic acid were heated to boiling for 4 hours.
After cooling to room temperature, it is diluted with ethyl acetate and the reaction mixture is washed with dilute bicarbonate solution, sodium chloride solution and water. After drying over sodium sulfate, the mixture is evaporated and the residue is recrystallized from acetone-hexane. 3.6 g of enol acetate with a melting point of 127.5-133 ° C. are obtained. This is dissolved in 97 ml of carbon tetrachloride gradually with 0.49 ml of bromine in
10 ml carbon tetrachloride added. After about 3-5 minutes, it is diluted with ethyl acetate, washed with dilute bicarbonate solution and water, dried over sodium sulphate and evaporated. The crude bromine compound (3.94 g) is stirred with 125 ml of dimethylformamide, 8.30 g of calcium carbonate and 4.15 g of lithium bromide at 120 ° C. for 3 hours.
Then it is suctioned off through a sintered glass suction filter, the filtrate is diluted with ethyl acetate and washed successively with dilute hydrochloric acid, dilute bicarbonate solution and water. The residue remaining after drying and evaporation is chromatographed on silica gel. 1,2α-methylene-19-nor-testosterone acetate with a melting point of 134-135.5 ° C. is obtained (from ethyl acetate, hexane). Absorption in ultraviolet light: 241 = 14400.
Example 2
0.65 g of 1,2a-methylene-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-one acetate (prepared according to b) are with
13 ml of absolute benzene, 2.6 ml of isopropenyl acetate and 80 mg of p-toluenesulfonic acid were heated under reflux for 4 hours. It is cooled, diluted with ethyl acetate, washed with cold bicarbonate solution, the ester phase is dried and all volatile solvents are removed in vacuo.
The foamy residue of 0.72 g of 1,2a-methylene-17a-ethinyl-19-nor- # 3-5a-androstene-3,17ss-diol diacetate is dissolved in 17.5 ml of absolute carbon tetrachloride. A solution of 302 mg of bromine in 1 ml of carbon tetrachloride is added dropwise to this solution while stirring, until the bromine solution no longer discolors momentarily. It is washed immediately with bicarbonate solution, the organic phase is dried and the solvent is stripped off in vacuo.
The foamy residue of 0.79 g of 4-bromo 1,2rz-methylene-17a-ethinyl-19-nor-5a-androstane-17ss-ol-3-one acetate is heated with 1.95 g of calcium carbonate and 0.99 g of lithium bromide and 30 ml of dimethylformamide with stirring in a nitrogen atmosphere for 20 hours at 120 ° C. The mixture is cooled, diluted with ethyl acetate, the inorganic salts are filtered off, washed with ethyl acetate and the filtrates are combined. After washing with water, dilute hydrochloric acid, water and bicarbonate solution, the filtrate is dried and pulled to dryness in a vacuum. 0.62 g of crude 1,2a-methylene-17a-ethinyl-19-nor-testosterone acetate with a melting point of 169-171 ° C. is obtained.
After filtration over acidic Al2O3, 250 mg of analytically pure substance with a melting point of 182-183 ° C. are obtained from the methylene chloride filtrates after two re-chloristallization from diisopropyl ether.
Bey. apiol 3
1 g of I, 2a-methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-one (prepared according to c) is mixed with I g of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone in 40 ml of absolute benzene Heated to the boil for 30 to 52 hours. It is then evaporated in vacuo, the residue is extracted with methylene chloride and the methylene chloride solution is fractionally filtered through silica gel. After evaporating the filtrate, 1,2a-methylene-19-nor-testosterone is obtained.
Example 4
1.5 g of 1,2-t-methylene-19-nor-5a-androstane-17ss-ol-3-one propionate (shown according to a) are reacted with isopropyl acetate as in Example I. After recrystallization from ethyl acetate / hexane, 1.2 g of 3-enol acetate-17-propionate with a melting point of 122-124 ° C., which is brominated and dehydrobrominated as in Example I, are obtained. After preparative thin-layer chromatography, 850 mg of I, 2a-methylene-19-nor-testosterone propionate are obtained, which melts at 113-114 ° C. after recrystallization from Es sigesterg'Hexan. Absorption in ultraviolet light: # 210 = 14300.
Example 5
288 mg of I, 2a-methylene-19-nor-5a-androstane-17ssol-3-one (prepared according to c) are dissolved in 12 ml of absolute dioxane and mixed with 0.053 ml of bromine. After decolorization, it is precipitated in ice water; 340 mg of monobromo compound are obtained, which for dehydrobromination in 10 ml of dimethylformamide and in the presence of 170 mg of lithium bromide and 170 mg of lithium carbonate are heated at 125 ° C. for 45 hours under argon and then the reaction mixture is precipitated in water and the precipitate formed is separated off. The crude product obtained in this way is purified by preparative thin layer chromatography.
1, 2a-methylene-19-nor- # 4-androsten-17ss-ol-3-one, which melts at 216 to 220 ° C. after recrystallization from ethyl acetate is obtained.
Example 6
500 mg of 1,2a-methylene-19-nor- @ 4-androstene-17ss-ol-3-one acetate (prepared according to Example 1) are dissolved in 32 ml of tetrahydrofuran, and the solution is cooled to - to - 20 ° C , with 3 ml about Imol. Sodium methylate solution is added and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction solution is then warmed to 0 C, decomposed with saturated NH, Cl solution and extracted with ether. 1,2a-methylene-19-nor # 4-androsten-17ss-ol-3-one is obtained in almost quantitative yield, which melts at 219-222 ° C. after recrystallization from ethyl acetate. The substance is identical to that described in Example 5.
The same compound is also obtained with an analogous treatment of 1,2a-methylene-19-nor- # 4-androstene-17ss-ol-3-one propionate (prepared according to Example 4).
Example 7
200 mg of 1,2a-methylene-19-nor-testosterone (prepared according to Example 5) are treated with 2 ml of pyridine and 2 ml of onanthic anhydride for 2 hours in the heat. The reaction solution is then decomposed with water and extracted with ether. The ether solution is washed successively with dilute sulfuric acid, dilute sodium carbonate solution, 10N sodium hydroxide solution and water and, after drying, evaporated to dryness. 1,2rt-methylene-19-nor-testosterone-oenanthate is obtained as 01. Absorption in ultraviolet light: # 239 = 13900.