CH484886A - Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1, 2u-Methylen-19-nor-testosteron-deri- vaten der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder einen gesättigten oder unge sättigten Kohlenwasserstoffrest und R'Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende, im A-Ring gesättigte 1, 2a-MethyIen-3-keto-steroide bzw. 1, 2a Methylen-3-keto-4-halogen-steroide durch Dehydrierung bzw. Dehydrohalogenierung in 4,5-Stellung eine Doppelbindung einführt.
Verbindungen der Formel I, in welcher R'für einen Acylrest steht, können anschliessend zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen verseift werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, in welcher RI fUr ein Wasserstoffatom steht, zur Herstellung entsprechender, in der 17-Stellung eine Acyloxygruppe tragender Verbindungen durch Acylierung.
Als Acylreste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemic gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugt geeignet sind die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren mit insbesondere 1-12 Kohlenstoffatomen. Selbstverstindlich können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch- aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes RI seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Onanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethyl- essigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessig- säure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäurc und ähnliche.
Als gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest R kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Vinyl-und Äthinylrest in Frage.
Die Dehydrierung der gesättigten Kohlenstoff Kohlenstoffbindung in 4,5-Stellung des Ausgangs- steroides erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemie zur Einführung von Doppelbindungen bekanntermassen angewandt werden. Beispielsweise aufgeführt sei hier die Dehydrierung mittels Selendioxyd oder Chinonen, vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon.
Die Einführung der Ja-Doppelbindung kann aber auch bei entsprechenden 4-Halogensteroiden, die man z. B. vorzugsweise durch Bromierung von 3-Enolestern erhalten kann, mittels Halogenwasserstoffabspaltung bewirkt werden.
Die gewünschtenfalls anschliessend durchzuführende Veresterungs-bzw. Verseifungsreaktion kann ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des 1, 2u-Methylen- 19-nor-testosteron-acetats (2) und 1, 2fl-Methylen-l9-nor- testosteron-propionats (3) im Vergleich zum als Standardsubstanz bekannten Testosteronpropionat (1) dar lcgt.
Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten Ratten nach subcutaner Applikation im üblichen Anabol/'Androgen-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert die Dosis ermittelt wurde, mit der ein Levator-ani-Gewicht von mindestens 50 mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird ; als Mass der androgenen Wirkung wurde das Samenblasengewicht pro 100 g Ratte in die Tabellc aufgenommen.
Tabelle
Dosis Levator-ani-Gewicht Samenblasengewicht
Substanz in mg in mg in mg 1 Testosteronpropionat 1 56 529 2 1, 2a-Methylen-19-nortestosteron-propionat 0,1 55 147 3 1,2a-Methylen-19-nortestosteron-acetat 0,3 51 165
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen solen in Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägersubstanzen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere subcutan, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen.
Die Ester unter den erfindungsgemäss herstellbaren Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate.
Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden : a) 1, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol
3-on-acetat
Man löst 412 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 7 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung mit 46 mg Natriumhydrid unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt etwa 25 Minuten unter Stickstoff, gibt 500 mg 19-Nor #1-5a-androsten-17ss-ol-3-on-acetat (hergestellt gemäss US-Patent Nr. 3 007 947) hinzu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung (essigsauer) auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an 80 g Silicagel.
Mit Methylenchlorid/Benzol (1.1) werden 3,70 mg 1, 2a- Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat cluicrt. Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Methylenverbindung bei 144-147 C. b) 1, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on propionat
Analog werden 3,61 g 19-Nor- 1-5a-androsten-17ss ol-3-on-I-propionat (hergestellt durch Umsetzung von 19 Nor-¯J'-5u-androsten-17p-ol-3-on [nach DAS Nummer 1 079 040 erhaltcn] mit Propionsäureanhydrid oder gemmas US-Patent Nr.
3 007 947) mit 2,9 g Trimethyl sulfoxoniumjodid in 55 ml Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid umcesetzt. Nach Chromatographie an Silicagel werden 2,94 g 1, 2a-Methylen-19 nor-5a-androstan-17-ol-3-on-propionat erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 143 bis 144= C schmilzt.
c) 1, 2a-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan t7/-ol-3-on-acetat
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 5 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 57 mg einer 50 10 igen Natriumhydrid-01- suspension hinzu, rührt 20 Minuten unter Stickstoff und versetzt mit 340 mg 17a-Athinyl-19-nor-di-5a-andro- sten-17ss-ol-3-on-acetat. [Eine Lösung von 2 g 17a Äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss US-Patent Nr. 2 940 989) in 70 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,32 ml Brom innerhalb von 15-30 Sekunden versetzt.
Anschiessend wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,39 g ; Bromgehalt : berechnet 21, 01, gefunden 20,9 Brom. Das rohe Bromierungs- produkt wird mit 21 ml Dimethylformamid, 8,1 g Calciumcarbonat und 3,64 g Lithiumbromid 3 Stunden bei 1I5 C unter Stickstoff gerührt. Das heisse Reaktionsgemisch wird abgesaugt, die Saize werden mit Dimethylformamid gewaschen.
Die Filtrate werden in Eiswasser ausgerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 1,63 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 164-175 C. Nach fraktionierter Filtration an 65 g Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester erhält man das reine 17a-Äthinyl-19-nor-@-5a-androsten-
17ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 180, 5-182, 5 C @230 = 10400. 0,5 g 17a-Äthinyl-19-nor-@-5a-androsten- 17r,-ol-3-on werden mit 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid 7 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt.
Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristalli- sation aus Hexan erhält man 17a-Äthinyl-19-nor-. 11-5 { - androsten-17 S-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 151,5 bis 152 C.]
Nach Sstündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung in essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,2sz-Methylen17a-Äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 196,5-197,5 C. d) 1, 2u-Methylen-19-nor-5a-androstan-17p-ol-3-on
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 57 mg einer 50 ö igen Natrium- hydrid-Ölsuspension hinzu, rührt 20 Minuten unter Stickstoff und versetzt mit 274 mg 19-Nor-#-5a-andro- sten-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss DBP Nummer 1 079 040).
Nach 15stündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung mit essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und/oder Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 212, 5-214 C. (Die Verbindung wird auch erhalten durch alkalische Verseifung des Acetats oder Propionats.)
Beispiel 1
4,3 g 1,2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3on-acetat (F. 149, 5-151 C) (hergestellt gemäss a) werden mit 85 ml abs. Benzol, 17 ml Isopropenylacetat und 515 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und das Reaktionsgemisch mit verdünnter Bicarbonatlösung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird cingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan Umkristallisiert. Man erhält 3,6 g Enolacetat vom Schmelzpunkt 127, 5-133 C. Dieses wird in 97 ml Tetrachlorkohlenstoff allmählich mit 0,49 ml Brom in
10 mi Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach etwa 3-5 Minuten wird mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Die rohe Bromverbindung (3,94 g) wird mit 125 ml Dimethylformamid, 8,30 g Calciumcarbonat und 4,15 g Lithiumbromid 3 Stunden bei 120 C gerührt.
Dann wird über eine Glassinternutsche abgcsaugt, das Filtrat mit Essig- ester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach Trocknung und Eindampfen ver bleibendc Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 1,2a-Methylen-19-nor-testosteronacetat vom Schmelzpunkt 134-135,5 C (aus Essigester Hexan). Absorption im ultravioletten Licht : 241 = 14400.
Beispiel 2
0,65 g 1, 2a-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat (hergestellt gemäss b) werden mit
13 ml absolutem Benzol, 2,6 ml Isopropenylacetat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Essigester, wäscht mit kalter Bicarbonatlösung, trocknet die Esterphase und zieht alle flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum ab.
Den schaumigen Rückstand von 0,72 g 1, 2a-Me thylen-17a-äthinyl-19-nor-#3-5a-androsten-3,17ss- diol- diacetat löst man in 17, 5 mi absolutem Tetrachlor- kohlenstoff. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 302 mg Brom in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise hinzu, bis sich die Bromlösung nicht mehr momentan entfärbt. Man wäscht sofort mit Bicarbonatlösung, trocknet die organische Phase und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Den schaumigen Rückstand von 0,79 g 4-Brom 1, 2rz- methylen-17a-äthinyl-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-onacetat erhitzt man mit 1,95 g Calciumcarbonat, 0,99 g Lithiumbromid und 30 ml Dimethylformamid unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 120e C. Man kühlt ab, verdünnt mit Essigester, filtriert von den anorganischen Salzen ab, wäscht mit Essigester nach und vereinigt die Filtrate. Nach dem Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Bicarbo natlösung trocknet man das Filtrat und zieht es im Vakuum zur Trockne ab. Man erhält 0,62 g rohes 1, 2a- Methylen-17a-äthinyl-19-nor-testosteron-acetat vom Schmelzpunkt 169-171 C.
Nach Filtration über saures AI2O3 erhält man aus den Methylenchlorid-Filtraten nach zweimaligem Umloristallisieren aus Diisopropyl äther 250 mg analysenreine Substanz vom Schmelzpunkt 182-183 C.
Bey. apiol 3
1 g I, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss c) wird mit I g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon in 40 ml absolutem Benzol 30 bis 52 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid ausgezogen und die Methylenchloridlösung über Silicagel fraktioniert filtriert. Nach Eindampfen der Filtratc erhält man 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron.
Beispiel 4
1, 5 g 1, 2 t-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3 on-propionat (dargestellt nach a) werden analog Beispiel I mit Isopropylacetat umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan 1,2 g 3-Enolacetat-17-propionat vom Schmelzpunkt 122-124 C, welches analog Beispiel I bromiert und dehydrobromiert wird. Nach präparativer Dünnschichtchromatographie werden 850 mg I, 2a-Methylen-19-nor-testosteron-propionat erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Es sigesterg'Hexan bei 113-114 C schmilzt. Absorption im ultravioletten Licht : #210= 14300.
Bcispiel 5
288 mg I, 2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss ol-3-on (hergestellt nach c) werden in 12 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 0,053 ml Brom versetzt. Nach Entfärbung wird in Eiswasser gefällt ; man erhält so 340 mg Monobromverbindung, welche zur Dehydrobromierung in 10 ml Dimethylformamid und in Gegenwart von 170 mg Lithiumbromid und 170 mg Lithiumcarbonat 45 Stunden unter Argon auf 125Z C erhitzt und danach das Reaktionsgemisch in Wasser gefällt und der gebildete Niederschlag abgetrennt wird. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dünn schichtchromatographie gereinigt.
Man erhält 1, 2a-Me- thylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 216 bis 220 C schmilzt.
Beispiel 6
500 mg 1, 2a-Methylen-19-nor-@4-androsten-17ss-ol- 3-on-acetat (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 32 ml Tetrahydrofuran gelöst, die L/sung auf - bis - 20 C abgekühlt, mit 3 ml etwa Imol. Natriummethylatlösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 0 C erwärmt, mit gesättigter NH, CI- Lösung zersetzt und mit Äther extrahiert. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute 1,2a-Methylen-19-nor #4-androsten-17ss-ol-3-on, welches nach Umkristalli sieren aus Essigester bei 219-222 C schmilzt. Die Substanz ist mit der im Beispiel 5 beschriebenen identisch.
Die gleiche Verbindung wird auch bei analoger Behandlung von 1, 2a-Methylen-19-nor-#4-androsten- 17ss-ol-3-on-propionat (hergestellt nach Beispiel 4) erhalten.
Beispiel 7
200 mg 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron (hergestellt nach Beispiel 5) werden mit 2 ml Pyridin und 2 ml Onanthsäureanhydrid 2 Stunden in der Wärme behandelt. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser zersetzt und mit Ather extrahiert. Die Atherlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung, lOn Natronlauge und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 1, 2rt-Methylen-19-nor-testo- steron-önanthat als 01. Absorption im ultravioletten Licht : #239=13900.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1, 2a-Methylen-19- nor-testosteron-derivaten der Formel EMI4.1 worin R Wasscrstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und RI Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende, im A-Ring gesättigte 1, 2a- Methylen-3-keto-steroide bzw. 1, 2a-Methylen-3-keto-4- halogen-steroide durch Dehydrierung bzw. Dehydrohalo genierung in 4,5-Stellung eine Doppelbindung einführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden I, 2a-Me- thylen-3-keto-steroide mit Selendioxyd dehydriert.2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 1, 2a-Methylen-3-keto-steroide mit Chinonen, vorzugsweise 2,3 Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon, dehydriert.3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 1, 2a-Me- thylen-3-keto-4-halogen-steroide dehydrohalogeniert.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in welcher R'für einen Acylrest steht, anschliessend zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen verseift.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, in welcher RI fdr ein Wasserstoffatom steht, zur Herstellung entsprechender, in der 17-Stellung eine Acyloxygruppe tragender Verbindungen durch Acylierung.
Priority Applications (1)
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| CH1495066A CH484886A (de) | 1966-10-17 | 1966-10-17 | Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH1495066A CH484886A (de) | 1966-10-17 | 1966-10-17 | Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivaten |
Publications (1)
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| CH484886A true CH484886A (de) | 1970-01-31 |
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Family Applications (1)
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| CH1495066A CH484886A (de) | 1966-10-17 | 1966-10-17 | Verfahren zur Herstellung von anabol wirksamen 1,2a-Methylen-19-nor-testosteron-derivaten |
Country Status (1)
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| CH (1) | CH484886A (de) |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |