CH484892A

CH484892A - Process for preparing 11B,18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnane compounds

Info

Publication number: CH484892A
Application number: CH1718066A
Authority: CH
Inventors: Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-10-03
Filing date: 1963-10-03
Publication date: 1970-01-31
Also published as: CH512456A

Description

Verfahren zur Herstellung von Il#,18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen 1 Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver- fahren zur Herstellung von 11#,18-Oxido-18,21-dihy- droxy-20-oxosteroide der Pregnanreihe oder der 19- Nor-pregnanreihe und ihrer tautomeren 18,20-Hemike- tale, unter anderern von Aldosteron und seinen Deri- vaten. Process for the production of 11#,18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnane compounds 1 The present invention relates to a new process for the production of 11#,18-oxido-18 ,21-dihydroxy-20-oxosteroids of the pregnane series or the 19-norpregnane series and their tautomeric 18,20-hemiketals, including aldosterone and its derivatives.

Das er-findungsgemâl3e Verfahren ist dadurch ge- kennzeichnet, daG man die Doppelbindung in The process according to the invention is characterized in that the double bond is

Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind J20- Ilfl,18;18,20-Bisoxido-steroide der Pregnanreihe oder 19-Norpregnanreihe, wie sie z.B. durch Einwirkung einer Lewissâure auf eine in 21-Stellung unsubstituierte 11,18-Oxido-18-hydroxy-20-oxo-pregnanverbindung mit einer freien oder funktionell abgewandelten, reaktions- fâhigen 20-Oxogruppe in einem. inerten wasserfreien Medium erhalten werden kënnen. Die Ausgangsstoffe kônnen in den Ringen A und B gesâttigt sein, der 5a- oder 5fl-Reihe angehôren und ' /oder Doppelbindungen enthalten, insbesondere in 1(2)- und/oder 4(5)- oder 5(6)-Stellung. Sie kônnen einen oder mehrere Substi- tuenten im Ringsystern aufweisen, wie beispielsweise freie, veresterte oder verâtherte Hydroxylgruppen, freie ketalisierte oder in Enolderivate umgewandelte Oxo- gruppen, niederc Alkyl- oder Alkylengruppen, wie Me- thyl-, Athyl- oder Methylengruppen, oder Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome. The starting materials for the new process are J20-IIfl,18;18,20-bisoxido-steroids of the pregnane series or 19-norpregnane series, such as are produced, for example, by the action of a Lewis acid on an 11,18-oxido-18-hydroxy- 20-oxo-pregnane compound containing a free or functionally modified, reactive 20-oxo group in one. inert anhydrous medium can be obtained. The starting materials can be saturated in the rings A and B, belong to the 5a or 5fl series and contain ' /or double bonds, especially in 1(2)- and/ or 4(5) or 5(6) position. They may have one or more substituents in the ring system, such as free, esterified or etherified hydroxyl groups, free oxo groups that are ketalized or converted into enol derivatives, lower alkyl or alkylene groups such as methyl, ethyl or methylene groups, or halogen -, such as fluorine or chlorine atoms.

Die verfahrensgemâl3e Dihydroxylierung der 20,21- Doppelbindung in den gekennzeichneten Ausgangsstof- fen wird in an sich bekannter Weise ausgefiihrt. Man lâl3t z. B. auf die Ausgangsstoffe Osmium- oder Ruthe- The process-related dihydroxylation of the 20,21-double bond in the indicated starting materials is carried out in a manner known per se. One lets e.g. B. to the starting materials osmium or ruthenium

einer -120-llf.,18;18,20-Bisoxido-pregnenverbindung di hydroxyliert. a dihydroxylated -120-11f.,18;18,20-bisoxido-pregnene compound.

Bei der verfahrensgemâBcn Dihydroxylierung der ge- nannten Ausgangsstoffe entstehen zunâchst die 18,20- Hemiketale der llij',18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo steroide, die die tautomere Form der letzteren darstellen. Das Verfahren kann an folgendern Parti alformelsche ma illustriert werden: niumtetroxyd oder Mangandioxyd cinwirken, oder Was- serstoffperoxyd in Gegenwart von Osmiumtetroxyd, Wolframtrioxyd oder Vanadiumpentoxyd. Die Verfah- rensproduk-te liegen nach Isolierung aus der Reak-tions- lôsung vorherrschend in Form der 11 fl, 1 8-Oxido- 18,2 1 - dihydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen vor. Diese kôn- rien in bekannter Weise in 21-Stellung verestert werden, beispielsweise mittels organischer Carbonsâuren, vor- zugsweise solcher mit hôchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion, Bernstein-, Capron-, Hexahydrobenzoc-, Cy- clopentylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsâure, oder ihrer reaktionsfâhigen funktionellen Derivaten, z. B. der Halogenide oder Anhydride davon. During the process-related dihydroxylation of the mentioned starting materials, the 18,20- hemiketals of the llij',18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo steroids are formed first, representing the tautomeric form of the latter. The process can be illustrated using the following partial formula scheme: nium tetroxide or manganese dioxide act, or hydrogen peroxide in the presence of osmium tetroxide, tungsten trioxide or vanadium pentoxide. After isolation from the reaction solution, the products of the process are predominantly in the form of 11 fl, 1 8-oxido- 18,2 1 - dihydroxy-20-oxo-pregnane compounds. These can be esterified in a known manner in the 21-position, for example using organic carboxylic acids, preferably those with a maximum of 12 carbon atoms, such as formic, acetic, trifluoroacetic, trimethylacetic, propionic, succinic, caproic, hexahydrobenzoic -, cyclopentylpropionic, benzoic or furancarboxylic acid, or their reactive functional derivatives, e.g. B. the halides or anhydrides thereof.

Die fol enden Beispiele erlâutern die Erfindung ohne 9 e sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschrânk-en. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, The following examples illustrate the invention without restricting it in any way. Temperatures are given in degrees Celsius

Beispiel 1 Eine Lésung von 3,7 mg J5,21-3,3-Àthylendioxy 11/3,18;18,20-bisoxido-pregnadien in 0,25 nil 1-mola- rem Pyridin in Benzol und0,25 mt Äther wird bei 0-31 mit2,8 bis3,0 me Osmiumtetroxyd versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man ver dünnt dann das Reaktionsgemisch mit0,75 ml Benzol- Äther (1 : 1) und schüttelt es mit1 ml wässriger Na- triumascorbinatlösung (hergestellt durch Mischen glei cher Volumteile 0,5molarer 1-Ascorbinsäure- und 0,6- molarer Natriumhydrogencarbonatlösung,) 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man extrahiert alsdann aus der unteren Phase das in Freiheit gesetzte Hydroxylierungs- produkt mit Benzol-Äther (1 : 1), wäscht die Extrakte mit wenig der obigen Natriumascorbinatlösung und Wasser, vereinigt sie, trocknet die Lösung mit Natrium sulfat und dampft sie ein. Der Rückstand stellt rohes ..11-3,3-Athylendioxy-1 li)l,18-oxido-18,21 -dihydroxy-20- oxo-pregnen dar. Er wird durch Abdampfen von 0,75 ml Benzol entwässert, hierauf in0,1 ml Pyridin ge löst und die Lösung nach Zusetzen von 0,12 ml Acetan- hydrid 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen Crelassen. Man dampft das Reaktionsgernisch alsdann an der öl-Rotationspumpe ein, löst das erhaltene Acety- lierungsprodukt in1 ml67 % iger Essigsäure und er wärmt es1 Stunde in einer Stickstoffatrnosphäre auf 62-65'. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum ein- enet und der Rückstand nach Zuaabe von 0,2n Am- ge VD e moniumhydrogencarbonat mit Metliylenchlorid-Äther (1 : 2) extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschenen Auszüge vereinigt man und dampft die mit Natriumsul fat getrocknete Lösung im Vakuum ein. Durch Um- kristallisieren des Rohproduktes aus wenig, Aceton- Äther erhält man1,55 mc, #11-3,20-Dioxo- 11 1 8-oxido- C, 18-hydroxy-2 1 -acetoxy-prc,(,ynen (21 -0-Acetyl-aldoste- ron) vom F. 184-188,51. Example 1 A solution of 3.7 mg of I5,21-3,3-ethylenedioxy 11/3,18;18,20-bisoxido -pregnadiene in 0.25 nil 1-molar pyridine in benzene and 0.25 mt ether is at 0-31 with 2.8 to 3.0 me of osmium tetroxide and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is then diluted with 0.75 ml benzene ether (1 : 1) and shaken with 1 ml aqueous sodium ascorbinate solution (Prepared by mixing equal volumes of 0.5 molar 1-ascorbic acid and 0.6 molar sodium bicarbonate solution) 30 minutes at room temperature. The liberated hydroxylation product is then extracted from the lower phase with benzene ether (1:1),, the extracts are washed with a little of the above sodium ascorbinate solution and water, combined, and the solution is dried with sodium sulfate and evaporate it. The residue represents crude ..11-3,3-ethylenedioxy-1li)l,18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnene. It is obtained by evaporating 0.75 ml of benzene dehydrated, then dissolved in 0.1 ml of pyridine and after adding 0.12 ml of acetic anhydride, the solution is allowed to stand for 16 hours at ordinary temperature. The reaction mixture is then evaporated using the oil rotary pump, the acetylation product obtained is dissolved in 1 ml67% acetic acid and it is heated 1 hour in a nitrogen atmosphere to 62-65'. The cooled solution is concentrated in vacuo and the residue, after adding 0.2n Ammonium bicarbonate VD e Methylene chloride ether (1 : 2) extracted. The extracts, which have been washed neutral with water, are combined and the solution, which has been dried with sodium sulfate, is evaporated in vacuo. By recrystallizing the crude product from a little acetone ether, one obtains 1,55 mc, #11-3,20-dioxo- 11 1 8-oxido- C, 18-hydroxy-21-acetoxy-prc,(,ynen (21-0-acetyl-aldosterone) from F. 184-188.51.

Beispiel 2 Zu3,7 mg A--,720-3,3-Äthylendioxy-lI#,18;18,20-bis- oxido-pregnadien in 0,20 ml Pyridin gibt man0,10 ml einer wasserfreien, etwa Imolaren ätherischen Lösung von Wasserstoffperoxyd und0,15 ml Äther, kühlt das Ganze auf0-3' ab und setzt dann0,05 ml einer 0,02molaren Lösung von Osmiumtetroxyd in Pyridin zu. Der Ansatz wird6 Stunden bei0-3' gerührt, hierauf mit Methylenchlorid-Äther (1 : 2) verdünnt und zuerst mit 0,25molarer wässeriger Natriumascorbinatlösung, dann mit Wasser ausceschüttelt. Die wässerigen Antleile C zieht man vor dem Verwerfen nochje zweimal mit fri schem Methylenchlorid-Äther (1 : 2) aus, vereinigt diese Extrakte mit der organischen Hauptphase, trocknet die Lösun(7 mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Die anschliessende Acetylierung des Rückstandes und die Entketalisierung des erhaltenen Acetylisierungs- produkts erfolgt nach den im Beispiel1 gemachten Anaaben und liefert nach präparativer papierchromato- graphischer Reinigung des Rohprodukts im System Formamid/Cyclohexan - Benzol(1 : 2) reines A'-3,20- Dioxo - 1 lfl, 1 8-oxido - 18 - hydroxy - 21- acetoxy - preg- nen (21 -0-Acetyl-aldosteron) vom F. 184-188,5'. Example 2 To3.7 mg A--,720-3,3-ethylenedioxy-lI#,18;18,20-bis-oxido-pregnadiene in 0, 20 ml of pyridine are added to0.10 ml of an anhydrous, approximately 1 molar ethereal solution of hydrogen peroxide and0.15 ml of ether, the whole thing is cooled to0-3' and then add0.05 ml of a 0.02 molar solution of osmium tetroxide in pyridine. The batch is stirred for 6 hours at 0-3', then diluted with methylene chloride ether (1 : 2) and first with 0.25 molar aqueous sodium ascorbinate solution, then shaken out with water. The aqueous components C are extracted twice before discarding each with fresh methylene chloride ether (1 : 2), these extracts are combined of the organic main phase, the solution (7) is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The subsequent acetylation of the residue and the deketalization of the acetylation product obtained are carried out according to the methods described in example 1 and, after preparative Paper chromatographic purification of the raw product in the system formamide/cyclohexane - benzene(1 : 2) pure A'-3,20-dioxo - 1 lfl, 1 8-oxido - 18 - hydroxy - 21- acetoxy - pregnen (21 -0-acetyl-aldosterone) from F. 184-188.5'.

Claims

CLAIM Process for the production of 11,1,18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-steroids of the pregnane series or 19-nor-pregnane series and their tautomeric 18,20-hemiketals, characterized in that the double bond in a corresponding cn j211-11#i,18;18,20- bisoxido-steroid is dihydroxylated. 1. Process according to patent claim, characterized in that the 11#,18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-prec,nan- or -19-nor-pregnane- Compounds or their 18,20-hemik-etale esterified in the 21-position.

2. Process according to patent claim, characterized in that the starting materials are treated with osmium or ruthenium tetroxide. 3. Process according to patent claim, characterized in that the starting materials are treated with manganese dioxide. 4. Process according to patent claim, characterized in that the starting materials are treated with hydrogen peroxide in the presence of osmium tetroxide, tungsten trioxide or vanadium pentoxide. 5. Method according to patent claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that -1-"I-IIIi',18,18,'-10-bisoxido compounds of 5a- or 5ii-Pre (,nanreihe used as starting materials. 6. Process according to patent claim or one of the subclaims1 -4, characterized in that l#,1,18;18,20- Bisoxido compounds of the pregnane series used as starting materials, which have a double bond in the 5(6) position and a ketalized oxo group in the 3 position. 7. Process according to patent claim or one of the dependent claims 1 -4, characterized in that f- X, J e - -3,3-ethylenedioxy - 1 1,#, 18;18,20- bisoxido - pregnadiene used as excipient. C A Note of the oath, (". A mtes for intellectual property: If parts of the description are not consistent with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art.5 1 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.