Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heteracyclen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgruppe enthaltenden 11-basisch substituierten Dibenz[b,f]-1,4-oxazepinen, Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepinen und Dibenzo[b,e]-1,4-diazepinen der Formel:
EMI0001.0014
sowie von Säure-Additionssalzen davon.
In Formel <B>I</B> stellt Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe (-NH-) dar.
R, ist Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hy- droxyalkyl, welches acyliert sein kann, oder Alkoxy- alkyl mit höchstens S C-Atomen. Unter niedrigem Alkyl usw. wird solches mit 1 bis 3 C-Atomen ver standen.
Die gewünschten Produkte werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel:
EMI0001.0034
worin Z die genannte Bedeutung hat, oder in der Amino- gruppe niedrig monoalkylierte Derivate davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel:
EMI0001.0038
worin R, die obengenannte Bedeutung hat, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleich zeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels wie Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylnatrium, Natrium- äthylat oder Kalium-t-butylat. Als Ester kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, z. B.
Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure- oder Kohlen- säureester. Die benötigten Amine (1l) und deren niedrig monoalkylierte Derivate erhält man durch Einwirkung von Ammoniak bzw. niedrigem Alkylamin auf Verbin dungen der Formel:
EMI0001.0059
worin X ein Halogenatom. die Sulfhydrilgruppe eine gegebenenfalls aktivierte Alkoxy- oder Alkylmercapto- gruppe, z.
B. eine p-Nitrobenzylthiogruppe, oder einen Tosylrest darstellt.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpe tersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Wein säure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze,
in welcher Form die Pro dukte ebenfalls verwendet werden können. , Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden. Sie üben eine günstige \i'irkung auf das Zentralnerven system aus und fallen als Neuroleptika, Sedativa und insbesondere als Antiemetika in Betracht.
<I>Beispiel I</I> 9,8 g 2-Dimethylaminosulfonyl-11-amino-di@benz- [b,f]-1,4-oxazepin werden mit Kalium-t-butylat (aus 4,0 g Kalium) in 40 ml Dimethylsulfoxid während einer halben Stunde bei 60 C gerührt. Nach Zugabe von 7.5 g bis-(#i-Chloräthyl)-methylamin-Hydrochlorid, 1,3 g Kahumjodid und weiteren 20 ml Dimethylsulfoxid wird während weiteren 14 Stunden bei 80 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zwischen Benzol und viel Wasser verteilt.
Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert. Die mit Kohle geklärten essigsauren Aus züge werden unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. und die ausgeschiedene Base wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloro- formlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natrium sulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Nach Einengen und Verdünnen mit Petroläther schei den sich Kristalle ab, welche aus Chloroform/Aceton! Petroläther umkristallisiert werden. Man erhält 5,1 g 2-Dimethylaminosulfonyl -11 - (4-methyl -1-piperazinyl)- dibenz[b,f]-1,4-oxazepin vom Schmelzpunkt 149 bis 150 C.
Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man weiterhin die in der nachfolgenden Tabelle erwähnten Produkte entsprechend Formel I. In der Tabelle haben Z nach R, die früher genannte Be deutung.
In der Kolonne rechts bedeutet Ac Aceton, Ae Äther, Ch Chloroform und Pe Petroläther.
EMI0002.0059
<I>Tabelle</I>
<tb> Beispiel <SEP> -Z- <SEP> R, <SEP> physikalische <SEP> Konstanten
<tb> 2 <SEP> -S- <SEP> CH3 <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 192-193\C <SEP> (aus <SEP> AC/Pe)
<tb> 3 <SEP> -S- <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 186-188 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> <B>CH</B> <SEP> /Ae)
<tb> 4 <SEP> -NH- <SEP> CH3 <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 193-195 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac,fpe)
<tb> 5 <SEP> -NH- <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 147-150 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 6 <SEP> -O- <SEP> -CH2-CH2-OH <SEP> Base:
<SEP> Smp. <SEP> 164-166 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 7 <SEP> -O- <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 181-l82 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
Process for the Production of Basically Substituted Heteracycles The invention relates to a process for the production of 11-base substituted dibenz [b, f] -1,4-oxazepines, dibenzo [b, f] -1,4-thiazepines and dibenzo [b , e] -1,4-diazepines of the formula:
EMI0001.0014
as well as acid addition salts thereof.
In formula <B> I </B>, Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or an imino group (-NH-).
R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, which can be acylated, or alkoxyalkyl with at most S C atoms. Under lower alkyl, etc., those with 1 to 3 carbon atoms are understood.
The desired products are obtained by using a compound of the formula:
EMI0001.0034
wherein Z has the meaning mentioned, or in the amino group low monoalkylated derivatives thereof with a reactive ester of an alcohol of the formula:
EMI0001.0038
wherein R, has the abovementioned meaning, treated, if necessary after prior or simultaneous action of a basic catalyst or metallizing agent such as sodium amide, lithium amide, sodium hydride, butyllithium, phenyl sodium, sodium ethylate or potassium t-butylate. Such inorganic and organic acids come into consideration as esters, for. B.
Hydrohalic acid, sulfonic acid or carbon acid esters. The required amines (1l) and their low-monoalkylated derivatives are obtained by the action of ammonia or low-alkylamine on compounds of the formula:
EMI0001.0059
wherein X is a halogen atom. the sulfhydryl group is an optionally activated alkoxy or alkyl mercapto group, e.g.
B. represents a p-nitrobenzylthio group, or a tosyl radical.
The bases obtained in the manner described are in most cases crystallizable, otherwise they can be distilled without decomposition in a high vacuum, and form with inorganic and organic acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like , addition salts stable in water,
in which form the pro ducts can also be used. The bases obtained in the manner described and their acid addition salts are new compounds which are used as active ingredients in drugs. They have a beneficial effect on the central nervous system and can be used as neuroleptics, sedatives and, in particular, as antiemetics.
<I> Example I </I> 9.8 g of 2-dimethylaminosulfonyl-11-amino-di @ benz- [b, f] -1,4-oxazepine are treated with potassium t-butoxide (from 4.0 g of potassium ) stirred in 40 ml of dimethyl sulfoxide for half an hour at 60 C. After adding 7.5 g of bis (# i-chloroethyl) methylamine hydrochloride, 1.3 g of potassium iodide and a further 20 ml of dimethyl sulfoxide, the mixture is stirred at 80 ° C. for a further 14 hours. The reaction mixture is then distributed between benzene and a lot of water.
The benzene phase is washed with water and extracted exhaustively with dilute acetic acid. The acetic acid extracts clarified with coal are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling with ice. and the precipitated base is taken up in chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue is dissolved in benzene and filtered through aluminum oxide. After concentration and dilution with petroleum ether, crystals separate out, which are made of chloroform / acetone! Petroleum ether are recrystallized. 5.1 g of 2-dimethylaminosulfonyl -11 - (4-methyl -1-piperazinyl) - dibenz [b, f] -1,4-oxazepine with a melting point of 149 to 150 ° C. are obtained.
If the procedure is analogous to that in the aforementioned examples, the products according to formula I mentioned in the table below are still obtained. In the table, Z after R have the meaning given earlier.
In the column on the right, acetone means acetone, Ae means ether, Ch means chloroform and Pe means petroleum ether.
EMI0002.0059
<I> table </I>
<tb> Example <SEP> -Z- <SEP> R, <SEP> physical <SEP> constants
<tb> 2 <SEP> -S- <SEP> CH3 <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 192-193 \ C <SEP> (from <SEP> AC / Pe)
<tb> 3 <SEP> -S- <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 186-188 <SEP> C <SEP> (from <SEP> <B> CH </B> <SEP> / Ae)
<tb> 4 <SEP> -NH- <SEP> CH3 <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 193-195 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac, fpe)
<tb> 5 <SEP> -NH- <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 147-150 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 6 <SEP> -O- <SEP> -CH2-CH2-OH <SEP> Base:
<SEP> Smp. <SEP> 164-166 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> 7 <SEP> -O- <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 181-l82 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)