CH485628A

CH485628A - Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenyl- bzw. Diphenylätherderivaten

Info

Publication number: CH485628A
Application number: CH568569A
Authority: CH
Inventors: Roy Gildersleve David; Shilton Tute Michael
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1964-10-13
Filing date: 1965-10-13
Publication date: 1970-02-15

Description


      Verfahren    zur Herstellung von     4,4'-di-substituierten        Diphenyl-    bzw.     Diphenylätherderivaten       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein     Verfalmn     zur     Herstellung        neuer    und     nützlicher    Diphenylverbin-         dungen,        nämlich    von     4,4'-disubstituserten        Diphenyl-    bzw.

         Diphenylätherderivaten    der folgenden Strukturformel  
EMI0001.0016     
    worin = 0 oder 1 ist, Y und Z gleich oder     verschie-          den    sind und     jeweils        Alkylengruppen    mit 1 bis 8     C-          Atomen    bedeuten,     wobei,    wenn a = 1 ist, Y     und    Z       jeweils     2 und     zusammen        mindestens    5     C-          Atome        enthalten,    und R     Hydroxyl,

          -NHQ,    eine     N-          mono-    oder     N,N-Dial'kyl-aminognuppe    mit 1     bis    5     C-          Atomen    pro     Alkylgruppe        oder    eine     niedere        Älkoxy-          gruppe    mit 1 bis 5     C-Atomen        bedeutet.     



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    Verbindungen der    Formel I, die     eine    freie     Carboxylgruppe    besitzen, kön  nen in.     die        entsprechenden        pharmazeutisch    verwend  baren     basischen        Salze    überführt     werden.     



  Bei Y     und    Z     ist        eine    Verzweigung der     Kohlenstoff-          kette    möglich,     wobei    die Herstellung solcher     Isomeren     ebenfalls     im    Bereich des     erfindungsgemässen    Verfah  rens     liegst.     



       Bevorzugte        Verbindungen    der oben angegebenen  Strukturformel sind folgende:  
EMI0001.0068     
    sowie deren entsprechende     Diphenylätheranalogen,    in       denen    Y und Z die oben angegebenen     Bedeutungen     besitzen, R' ein     Alkylrest        mit    1 bis 5     Kohlenstoff-          atomen    und R" entweder H oder ein     Alkylrest        mit    1  bis 5     Kohlenstoffatomen    darstellt.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     eine        Verbindung    der     Formel     
EMI0001.0083     
         woniln    a, Y, Z und R die oben     angegebene        Bedeutung     haben, durch     Umsetzung        m-it        Hydrazin    in     alkalischem          Medium    abbaut, d. h.     unter        Wolff-Kishner        Bedingungen         zersetzt.

   Falls     gewünscht,    können neue     Verbindungen     der Formel I, in welchen R eine     Hydroxylgruppe    be  deutet, in basische     Salze    überführt     werden.     



  Es ist ebenfalls     möglich,    neue Verbindungen, in  welchen R eine     Hydroxylgruppe        darstellt,    zu     Alkyl-          estern    mit 1 bis 5     C-Atomen    in der     Alkylgruppe    zu       verestern,    oder Verbindungen, in     welchen   <B>R</B> eine     Alh-          oxygruppe    mit 1 bis 5     C-Atomen        bedeutet,    zu     hydro\          lysieren.     



  Beispiele für derartig     umgewandelte        Verbindungen          sind            4,4'-bis-(3-Carboxypropyl)-biphenyl        und        4,4'-bis-          (6-Carboxyhexyl)-d@iphenyläther.     



  Die neuen Verbindungen sowie     ihre        Umwandlungs-          produkte        lassen    sich durch leicht durchführbare     Ver-          fahrensstufen        darstellen,    die im     allgemeinen    normale       organische    Reaktionen sind und mit denen der Fach  mann vertraut     ist.    Das     folgende    Reaktionsschema ver  anschaulicht z.

   B. den Verlauf des neuen Verfahrens       sowie        die        Umwandlung    neuer Verbindungen in andere       Produkte:     
EMI0002.0043     
    worin Y die oben     genannte        Bedeutung    besitzt, R'     ein          Alkylrest        mit   <B>1</B>     bis    5     C-Atomen    und<B>R"</B>     entweder   <B>H</B>  oder     ein        Alkylrest        mit    1     bis    5     C-Atomen    ist.

       Natürlich     läuft die     Umsetzung    bei den     entsprechenden        Diphenylr          äther-Analogen,    d. h. in den Fällen, in     denen        die          Phenyhinge    durch     ein    Sauerstoffatom     verbunden        send,     auf die     glleiche    Weise ab, sie werden also auf     die        gleiche     Art     hergestellt.     



  Die im     erfindungsgemässen    Verfahren     angewendete          Wolff-Kishner-Modifikation    umfasst die     Zersetzung     eines     Hydrazens    durch     Umsetzung        mit        Hydrazin        (Reak-          tionsstufe   <B>1)

  </B> unter     alkalischen        Bedingungen.        Die        Hy-          drazon-Ausgangsverbi.ndungen        können    nach dem Ver  fahren     der        Schweiz.        Anmeldung    Nr. 1409865 erhalten  werden.  



  Die reduzierten Säuren     können    dazu     verwendet    wer  den, um in     ihre        entsprechenden        Carboxamide,        N-sub-          stituierte    und     N,N'-disubsüituierte        Carboxanmide   <B>um-</B>  gewandelt zu     werden,

      indem man     zuerst    durch Be  handlung mit     Thionylchlorid    das     Säurechlorid        bildet   <B>und</B>       anschliessend    das     Säurechlorid-Zwischenprodukt        müC          Ammoniak        oder        einem        geeigneten    primären oder sekun  dären Amin     umsetzt.     



  Stufe 111 bezieht sich z. B. auf die     Umsetzung    der  in einem     geeigneten    Lösungsmittel     gelösten        Disäure,       wie z. B.     Äther,        Petroläther,    usw.,

   mit einem     überschuss     an     Thionylchlorid.        Nach    genügend langer Reaktions  zeit     kann        dann        das        Lösungsmittel    sowie     überschüssiges          Tlionylchiorid    unter     vermindertem    Druck     bei        niedrigen     Temperaturen     entfernt    werden.

   Das entstehende Säure  chlorid     wird    im allgemeinen sofort in einem trockenen       Lösungsmittel    gelöst, so dass die nächste     Verfahrens-          stufe    ohne     Unterbrechung        abgeschlossen    werden kann.       Sobald    das     Lösungsmittel,    z. B. Benzol, zugegeben wor  den     ist,        kann        auch        das        Amin-Reagens    zugesetzt werden.

    Der     Ausdruck         Amin-Reagens         bezieht    sich auf Am  moniak,     primäre    und sekundäre Amine. Ist das  Amin  Reagens> ein Gas, wird es gewöhnlich unmittelbar  in     die        SäurechJoridlösung        bis    zur Sättigung     eingeblasen,          während    ein     flüssiges        Amin-Reagens    vorher gewogen  und     anschliessend    zur     Säurechloridlösung        zugegeben,     werden kann.

   Nach     Zugabe        eines    der     Amin-Reagenzie:n     lässt man das     Gemisch    vorzugsweise etwa 2 bis 3 Stun  den     stehen,        ftriert    es dann zur Entfernung der     Amin-          salze    und     dampft    das     Filtrat        anschliessend    bis beinah       zur        Trockne        ein.    Das so erhaltene     kristalline        Säureamid          ergibt        

  insbesondere    nach     Filtration    und     Trocknung    eine       beträchtliche    Ausbeute des gewünschten     Produktes.     



       Reaktionsstufe    11     betrifft    die fakultative     Veresterung     der     nach    Stufe I reduzierten     Disäuren.        Diese        Ester    kön-           nen    durch     beliebige        Veresterungsverfahren        erhalten     werden, z.

   B.     durch        Alkylierung    mit     Alkylsulfat,        Alkyl-          halogeniden        oder        1)iazomethan,    wobei das letztere Ver  fahren besonders zur Herstellung von     Methyllestern    an  wendbar ist.  



  Die durch die     Reaktionsstuf-L   <B>1</B> erhaltenen Reak  tionsprodukte stellen     einerseits    wirksame     virenbekämp-          fende    Mittel und     anderseits    für den     Gesamtreaktnons-          ablauf        wichtige        Zwischenprodukte    dar.

       Demnach    er  weisen sie sich in     doppelfiter    Hinsicht als wertvoll, näm  lich einmal als Produkte, die an sich     verwertbar    sind,       und    zweitens     als    Produkte, die als Zwischenprodukte  zur Herstellung anderer brauchbarer     Verbindungen     verwendet werden können.  



  Neue     Verbindungen,    die eine     freie        Carboxyfgruppe          besitzen,    können in die pharmazeutisch     annehmbaren     basischen     Anla,gerungssalzc    der weiter oben     beschrie-          benen        Disäuren        überführt    werden.

   Die     Basen,    die zur       Herstellung    der pharmazeutisch annehmbaren     basischen          Salz;,    der erfindungsgemäss     herstellbaren        D'säuren    ver  wendet werden können, bilden     nichttoxische    Salze, die       pharmazeutisch        annehmbare    Kationen, z.

   B.     Alkah-          metall,        Erdalkalimetal'1,    Ammonium, oder     wasserlösliche          Amin-Additionssalze,    wie das niedere     Alkanolamin    und  andere basische Salze mit organischen Aminen,     enthal-          ten.    Hierzu gehören     vorzugsweise        die        Natrium-,     Kalium-,     Magne-sium-,

          Calcium-    und     Äthanolaminsalze.     Bei der Umwandlung zu basischen     Anlagerungssalzen     ward in der     Regel    die     Disäure    mit einer nahezu äqui  valenten Menge einer     autsgewählten    Base     in        einer          wässrigen    Lösung     oder    in einem geeigneten     organischen          Lösungsmittel,    wie z. B. Methanol oder     Äthmol,        be-          handelt.     



  Die neuen Verbindungen erwiesen sich     als        wirksame          Virenbekämpfungsmittel.        Insbesondere        zeigten        sce    auf  fallende     Wirksamkeit        gegenüber    dem     Grippe-Virus.    Sie  können entweder jeweils allein oder     vorzugsweise        in          Verbindung    mit einem     pha        rmazeutnsch        verwendbaren          Trägerstoff    verabreicht werden. Z.

   B.     können    sie     oral     in     Tablettenform,    die als Trägerstoff Stärke, Milch  zucker und     verschiedene    Arten von Ton     enthalten    oder  in Kapselform,

   entweder allein oder im     Gemisch    mit  Trägerstoffen oder     an    Form von     Geschmacks-        und.    Farb  stoffe     enthaltenden        Elixieren        und        Suspensionen    verab  reicht     werden.        Die    Verbindungen können auch     in    Form  eines     Sprühmittels        unmittelbar    auf die oberen     Atemwege.     aufgebracht werden.  



  Pro Tag kann     eine        Dosis    von 1     bis    100     Milligramm     je Kilogramm     Körpergewicht        verabreicht        werden.    Die  für den einzelnen Patienten jeweils am besten     geeigneten     Dosierungen, die je nach Alter, Körpergewicht,     Reak-          taonsfähdgkect    des Patienten stark     schwanken    können,

      muss der Arzt     bestiimmen.    Die     angegebenen    Dosierun  gen gelten für den     Durchschnittspatienten.        Natürl"ch     sind individuell     versch@iedcne    höhere oder     niedere    Do  sierungen     zutässig.     



  In den folgenden Beispielen werden     spezielle    Aus  führungsformen der     Erfindung    dargestellt.  



       Beispiel   <I>1</I>       4,4'-bis(3-Carboxypropyl)biphenyl     Zu einer Lösung, die durch Umsetzung von Natrium  (2,3 g) mit     Äthylenglykol    (70 ml)     hergestellt    wurde, wird       4,4'-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl    (5,5g, 0,016M)       gegeben.    Dann wird     Hydrazinhydrat        (90ö;    5 ml) hinzu  gefügt und man erhitzt das     Gemisch    eine Stunde lang  unter Rückfloss.

   Nach dieser     Zeit    wird das     entstandene     Gemisch     erhitzt,    um     Wasser    und etwas     Äthylenglykol          abzudestilläeren,    bis die Innentemperatur     200 C    er  reicht hat. Man erhitzt den Rückstand dann 3 Stunden  lang unter Rückfloss, worauf das     Gemnisch        abgekühlt          und    mit     Salzsäure        angesäuert    wird.

   Der sich bildende  Feststoff wird aus     wässriger        Essigsäure        um@kristal'lisnert,          wobei    man 4 g 4,4' -     bis(3    -     Carboxypropyl)biphenyl          (80%)    mit einem Schmelzpunkt von     185'C    erhält.

      <I>Beispiel 2</I>       4,4'-bis(4-Carboxybutyl)biphenyl     Das obige Produkt wird nach dem Verfahren des       Beispiels    1     hergestellt,    worin eine     siöchiometrisch    äqui  valente Menge     4,4'-bis(4-Carboxybutyryl)biphenyl    an  stelle von     4,4'-bas(3-Carboxypropionyl)biphenyl        mit    glei  chen     Ergebnissen    verwendet wird. Man     kristallisiert        dass     entstandene     Produkt    aus wässriger     Essigsäure    zu farb  losen Kristallen um, Schmelzpunkt 247     bis    250 C.

    Analyse für     C.""Hz";0a:     berechnet: C 75,20     %    H 7,34 ,'  gefunden: C 75,23<B>/%</B> H 7,34     %       <I>Beispiel 3</I>       4,4'-bis(4-Carboxybutyl)diphenyläther       Das     obige    Produkt wird nach dem     Verfahren    von  Beispiel 1     hergestellt,    worin eine     stöchiome4risch        äqui-          valente    Menge     4,4'-bis(4-Carbox@,butyryl)diphenyläther     anstelle von     4,4'-bis(3-Carlx>xypropionyl)biphenyl    mit       vergleichbaren    Ergebnissen verwendet wird.

      <I>Beispiel 4</I>    Die nachfolgenden     Disäuren     erden nach dem Ver  fahren von Beispiel 1 einer     Wolff-Kishner-Reduktion     unterworfen, wobei sie in guter Ausbeute die entspre  chenden,     reduzierten    Säuren     bilden:

       
EMI0003.0188     
  
    Disäure <SEP> Produkt
<tb>  4,4'-bis(2-Methylr2-ca.rboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Methyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(2-Äthyl-2-carboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Äthyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(2-Propyl-2-carboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Propyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(2-Isopropyl-2-carboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Isopropyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(2-Methyl-2-carboxyprol>ionyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Methyl-3-carboxypropyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bi,s(2-Äthyl-3-carboxypropionyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Äthyl-3-carboxypropyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(2,3-Dimethyl-3-carboxypropi(>nyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2,3-Dimethyl-3-carboxypropyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(3-Methyl-4-carboxybutyryl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(3-Methyl-4-carboxybutyl)biphenyl
<tb>  4,

  4'-bis(5-Methyl-5-carboxyvaleroyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(5-Methyl-5-carboxyvaleryl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(6-Carboxycaproyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis-(Carboxycapryl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(6-Methyl-6-carboxycaproyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(6-Methyl-6-carboxycapryl)biphenyl
<tb>  4,4--bis(8-Carboxycapryloyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(8-Carboxycaprylyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(9-Carboxypelargonoyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(9-Carboxype.largonyl)biphenyl         Auf     gleiche        Weise    kann anstelle des     Riphenyls        Diphenyläther    verwendet werden,

   wobei mit guten Aus  beuten die     entsprechenden        Diphenylätherderivate        entstehen.     
EMI0004.0008     
  
    Disäure <SEP> Produkt
<tb>  4,4'-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(3-Carboxypropyl)biphenyl
<tb>  4,4'-bis(4-Carboxybutylyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(4-Carboxypropyl)Nphenyl       <I>Beispiel 5</I>  Die Umwandlung von     4,4'-bis(3-Carboxypropionyl)-          biphenyl,        4,4'-bis(4-Carboxybutyryl)biphenyl,        4,4'-bis-          (4-Carboxybutyryl)dnphenyläther,

      der in     Beispiel    4 ge  nannten     Disäuren        und    ihrer     reduzierten        Disäurederivate     in     Carboxamide,        N-substirou,ierte        Carboxamide    und     N,N-          disubstituierte        Carboxamide    wird     folgendermassen        durch-          geführt:

       Zu der in einem geeigneten     Lösungsmittel,    z.<B>B.</B>  Äther,     gelösten        Disäure    wird ein     Cberschuss    an     Thionyl-          chlorid    gegeben.     Das    entstandene Gemisch wird 3 bis 4       Stunden    lang stehengelassen, worauf man das     Lösungs-          mittel    und     das,        überschüssige        Thiony?chlorid        unter    ver  mindertem Druck entfernt.

   Das     getrocknete    rohe     Säure-          chloridderivat    wird     dann        @in        einem        geeigneten        Lösungs-          mittel,    z. B. Benzol, gelöst und ein     überschuss        eines          Aminreagenzes    wird hinzugegeben. Der     Begriff         Amen-          reagenz     umfasst Ammoniak, primäre     und        sekundäre     Amine.

   Ist     das     Ami     ;reagenz     ein Gas,     so    wird es in  die     Säurechloridlösung        eingeblasen,    bis eine     Sättigung     erreicht ist, wohingegen ein     flüssiges        Aminreagenz        zu-          vor        gewogen    und     anschliessend    zu der     Säurechlorid          lösung    gegeben werden kann.

   Nach der Zugabe     eines          solchen        Aminreagenzes    lässt man das     Gemisch    2     bis    3  Stunden lang     stehen,        filtriert    es, um     die        Aminsalze    zu       entfernen        und        dampft    das Filtrat     fast    bis zur     Trockne     ein.

       Das    kristalline     Säureamid    wird     filtriert    und ge  trocknet, wobei man     eine        beträchtliche        Ausbeute    er  hält.  



       Unter        Anwendung    des oben     beschriebenen        Verfah-          rens    werden     die    oben     genannten        Disäuren    zu den     ent-          sprechenden        Säurechloriden    umgewandelt und dann mit  den folgenden      Amsnreagenzien         umgesetzt:

            Anurroniak        Dimethylamin          Methylamin        Diäthyl        amin            Athylamin        Dipropylamin          Propylamän        Di@butylamin          Butylamin     In     atlen    Fällen werden beträchtliche Ausbeuten     er-          halnen.     



  <I>Beispiel 6</I>  Die hier offenbarten     Disäurederivate        einschliesslich     der     reduzierten    Derivate können durch das folgende       allgemeine    Verfahren zu ihren basischen     Addiüons-          salzen        umgewandelt    werden:

   In eine     wässrige,    die     Di-          säureverbindung    (1M) enthaltenden Lösung,     wird    eine       stöchiometrisch        äquivalente    Menge einer     geeigneten     Base gegeben.

       Anschliessend    wird     die    entstandene       Lösung    vom     Lösungsmittel        befreit,    und der Nieder  schlag, das basische     Additionssalz,    wird     abfiltriert    und       getrocknet.        Andere    geeignete     Lösungsmittel,    wie z. B.  Methanol,     Athanal    oder ihre     wässrigen    Gemische, kön  nen ebenfalls     verwendet    werden.

   Unter Anwendung des  oben     genannten    Verfahrens werden     4,4-bis(4-Carboxy-          bu@tyryl)diphanyläther    und die im Beispiel 4 aufgezähl  ten     Disäuren    und ihre     reduzierten        Disäurederivate    mit  den     folgenden    Basen     umgesetzt,    wobei eine Umwand  lung in die     entsprechenden        basischen    Additionssalze in       beträchtlichen    Ausbeuten erwirkt wird:

         Natriumhydroxyd          Kaliumhydroxyd          Calcdumhydroxyd     M     agnesiumhyd        roxyd          Ammoniumhydroxyd          Triätha"famin.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zerr Herstellung von 4,4'-disubstituierten Diphenyl- bzw. Diphenylätherderivaten der Formel EMI0004.0170 worin a = 0 oder 1 ist,

Y und Z gleich oder verschie- den sind und jeweils Alkylengruppen mit 1 bis 8 C- Atomen bedeuten, wobei, wenn a = 1 ist, Y und;

Z je weils mindestens 2 und zusammen mindestens 5 C- Atome enthalten, und R Hydroxyl, -NHQ, eine N-mono- oder N,N-DiaPkyl-aminogruppe mit 1.

bis 5 C-Atamen pro Alkybgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atornen bedeutet, oder von pharmazeutisch verwendbaren basischen Salzen von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0209 durch Umsetzung mit Hydrazen unter alkalischen Be dingungen abbaut.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach PatentanspruchI, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der FormelI, in welchen R eine Hydroxylgruppe darstellt, zu Alkyl- entern nii2 1 bis 5 C-Atomen in der Alkylgruppe ver- estert, oder Verbindungen, in welchen R eine Alkoxy- gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet,

hydrolysäert. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurchge- kennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in wel chen R eine Hydroxylgru,ppe darstellt, in Form basi scher Salze isoliert werden.

PATENTANSPRUCH11 Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen R eine Hydroxylgruppe darsitellt, zur Her stellung von Verbindungen, worin R eine Amino-, N- mono- oder N,N-Dialkyl-aminogruppe mit 1 bis 5 C- Atomen pro Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekenn zeichnet,

dass man die erhaltenen Verbindungen zuerst mit Thfionylchlorüd zu den Säurechloriden umsetzt und anschliessend mniR Ammoniak oder cin:m entsprechenden Amin behandelt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:

 Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.