Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Imiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver- C fahren zur Herstellung von neuen cyclischen Imiden der allgemeinen Formel
EMI0001.0007
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit an- 0 or-anischen oder or(Yanischen Säuren.
In der allgemeinen Forniel <B>1</B> bedeuten
EMI0001.0014
R, für den Rest einer Carbonsäure, einer SulfobäLire, eines Harnstoffs oder ein--,-, T.#loharnsiiffs sieht, R.- Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substitUierten Al- kyl-, Aryl-. Aralkyl,
Cycloalkylrejt oder heterocycii- schen Rest bedeutet oder worin die Gruppe
EMI0001.0028
einen<B>5-</B> oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bedeu tet, der mit weiteren Ringsystemen der Substituenten verknüpft sein kann, in welchem das die SUbstituenten R, und R, tragende Stickstoffatorn Bestandteil einer -CO-N- oder einer -SO"-N-Gruppe, insbesondere einer Alkylenrest steht, R, und R, gleich oder verschieden sind
EMI0001.0037
Gruppe.
ist und worin<B>A</B> für einen niederen und Wasserstoffatonie, oder niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten, m und n gleiche oder verschiedene Zahlen, und zwar<B>0. 1</B> oder 2 darstellen, wobei die Sum me von ni und n<B>1,</B> 2 oder<B>3</B> b2trägt, Y für eine einfachc Binduno, oder die Gruppe steht.
worin R, einen <B>C
EMI0001.0047
</B> C aegebenenfalls substituierten niederen Alkyl, Aryl, Ara,- kylrest oder heterocyc!ischen Rest bedeutet, R, und R, aleiche oder verschiedene SUbstituenten, und zwar gege benenfalls substituierte niedere Alkyl, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-,
Heteroalkylreste oder heterocyclische Reste oder, zusammengenommen mit dem Stickstoffatorn, an das sie #,ebunden sind, einen ce-ebenenfalls als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick stoffatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest.
<B>C</B> Vorzugsweise steht X für die Gruppe <B>C</B>
EMI0001.0073
worin insbesondere für ein mit dem cyclischen Imidrest
EMI0001.0076
über das Stickstoffatom verbundenes, --egebe- nenfalls substituiertes aliphatisches, cycloaliphatisches. heterocyclisches oder aromatische, Dicarbonsäureimid oder für den Rest des Imides einer Dicarbonsäure,
deren erste Carboxylgruppe an ein ein- oder mehrkerniges aro- riiatisches oder heterocyclisches Ringsystem und deren zweite Carboxylgruppe an einen aliphatischen, zur ersten Carboxylgruppe in Nachbarstellung ständigen Rest<B>ge-</B> bunden ist, steht.
Solche Tmidrest leiten sich bcispiels- weise von der Bernsteinsäure, Phthalsäure, Cyclopentan- oder Cyclohexan-1,2-dicarbonSäLirc, Fluoren-9,9-diessig- säure, Naphthalin-1,2-, <B>-2,3-</B> oder 1,8-dicarbonsäure, Pyridin-2,3- oder --'#,4-dicarbonsättre, Imidazol- oder Tliiazol-4,5-diczirbonSäLire, B,2nzimidazol-4,
5- oder -5,6- -dicarbonsätire. Chinolin-2,3-, -3,4-,<I>-4,5-,<B>-5,6-,</B></I><B> -6,7-</B> oder -7,8-dicirbonsä(tre, Chinox#tlin-2,3-diciirbonsäure, Thio- phen- oder Furan-2,3- oder -3,4-dicarbonSäLlre, Benzo- dioxan-2,3-dicarbonsäure, 3.6-Dithia-3.4,5,6-tetrahydro- phthalsäure. 3,6-Dithia-3,6-dihydroplitlialsäure, 3,
5-Di- thia-cyclopentan-1.2-dicarbonsäure, Homophthalsäure, 2- oder 4-CarboxymethylnicotinsäLire und von SubstitLitions- produkten sowie von Hydrierungs- (-)der Dehydrierungs- derivaten der vorsteher#d genan-nten,
aromatische oder heterocyclische Ringe enthaltenden Säuren<B>ab.</B> Weitere cyeei-nete Imidreste er-eben sich aus den An-aben der unten folgenden AUsführungsbeispicle.
<B>C</B> R., und,loder R, können beispielsweise durch Alkyl- und/oder Arvlreste, gegebenenfalls verätherte und/oder veresterte Oxy- oder Mercaptogruppen, tertiäre Amino- C CyrUppen. Carboxv- oder Carbalkoxygruppen oder Halo- genatonie substituiert sein.
Bedeuten R, und/oder R, heterocyclische Reste, so können diese beispielsweise für N-Alkyl-piperidyl-4-Reste stehen. Bilden R., Lind R" zu sammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, so können sie beispielsweise für die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder für eine in 4-Stellung SLibStitUierte Piperazinogruppe stehen, bei spielsweise für die 4-Methyl-,
4-Benzyl-, 4-(#-Oxyäthyl)-, 4-Acetyl-piperazino"rtippe oder für ähnliche heterocycli- sche Gruppen.
Die Verbindungen der Formel<B>1</B> enthalten wenig stens ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatorn und können dementsprechend in isomeren Formen auf- treten. Zum Ge-enstand der Erfindung gehört sowohl die Herstellung von razernischen Verbindungen der For mel<B>1</B> bzw. deren Isomerengemischen als auch die Her stellung der reinen Isonieren, wie z.B. der optisch aktiven Formen der neuen Verbindunaen der Formel<B>1.</B>
Die erfindungsgernäss erhältlichen neuen Derivate von cyclischen Imiden haben eine Anzahl äusserst wertvoller pharmazeutisch verwertbarer Wirkungen. Insbesondere haben sie ausgeprägte Wirkungen gegenüber Tumoren, wie beispiel sweise mit folgender Versuchsanordnung ge- zeiet werden konnte:
<B>C</B> Gibt man weiblichen Sprague-Dawley (SD)-Rzttleii im Alter von<B>50</B> bis<B>65</B> Ta-en Lind im Gewicht von durch schnittlich<B>160g</B> eine einmalige Dosis von<B>20</B> nig 7,12- Dimethvibenzanthracen in<B>1</B> cm, Sesarnöl mit der Schlunisonde, so entwickeln sich vorwie"end im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Grösse man durch Messung feststellen kann.
Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebzne Art Mammaturnoren induziert wurden, mit den Verbindun <U>gen</U> der alleerneinen Formel<B>1,</B> so verrinaern sich Tumor anzahl und Tumorgrösse im Vergleich zu den unbehan delten Kontrolltieren. Bezeichnet"riian das Produkt aus dem grössten und dem kleinsten Durchmesser des pe:
kutan tastbaren Tumors als Tumorfläche in mm-, so stei t z.B. bei einem Ausgangswert von<B>216,6</B> mni-Tunior- 9 <B>C</B> fläche als Mittel von<B>10</B> Tieren die Tumorfläche bei unbehandelten Tieren in 4 Wochen auf einen Wert von <B>769</B> mm" an, und die Tumoranzahl wächst von<B>1,9</B> auf 4,6. ebenfalls als Mittelwert von<B>10</B> Tieren.
(Diese und weitere Werte aus der Beobachtung, unbehandelter Kon- trollgruppen sind an den ersten sechs Stellen in der fol- (Tenden Tabelle aufgeführt).
Wurde den Tieren für die Dauer von 4 Wochen ein Futter verabreicht, weiches Verbindungen der Formel<B>1</B> in der aus der fol-enden Tabelle sich er 'g' ehenden Mengc enthält, so wurden die sich ebenfalls aus der Tabelle ergebenden Resultate erzielt. (Die Angaben der Tabelle stellen jeweils Mittelwerte für Gruppen von<B>10</B> Tieren dar.
Die PrÜfSUbstanzen wurden als Razernate verwen det),
EMI0002.0146
<I>Verbindung <SEP> Menge <SEP> im <SEP> Futter <SEP> <B>A</B> <SEP> usgangstutnor <SEP> Tuinorfläche <SEP> Tuinorzahl</I>
<tb> <I>Fläche <SEP> Zahl <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Wochen</I>
<tb> <I>("IM2)</I> <SEP> (nun)
<tb> <B>216,6 <SEP> 1,9 <SEP> 769</B> <SEP> 4,6
<tb> <B>311</B> <SEP> 2,1 <SEP> <B>996,5 <SEP> <I>5,0</I></B>
<tb> 437,2 <SEP> 2,4 <SEP> <B>1 <SEP> 1-82,6</B> <SEP> 4,3
<tb> <B>395 <SEP> 3,1 <SEP> 1 <SEP> 288,4 <SEP> 6,3</B>
<tb> <B>216 <SEP> 1,8 <SEP> 992 <SEP> 3,7</B>
<tb> <B>273,1</B> <SEP> 2,0 <SEP> <B>959,2</B> <SEP> 4,2
<tb> a) <SEP> <B>1,37 <SEP> 237,6 <SEP> 1,9</B> <SEP> 134,1 <SEP> <B>1,3</B>
<tb> <B>b)</B> <SEP> 1,54 <SEP> 304,1 <SEP> 2,2 <SEP> <B>77,7 <SEP> 1,
6</B>
<tb> <B>c) <SEP> 1,3</B> <SEP> 448,2 <SEP> 2,2 <SEP> <B>63,2 <SEP> 1,3</B>
<tb> <B>d)</B> <SEP> 1,49 <SEP> 406,8 <SEP> <B>3,0 <SEP> 51,0 <SEP> 1,3</B>
<tb> e) <SEP> <B>1,32</B> <SEP> 414,4 <SEP> <B>3,0</B> <SEP> 214,0 <SEP> 1,4
<tb> <B><I>f)</I> <SEP> 1,53</B> <SEP> 423,0 <SEP> <B>3,1 <SEP> 115,0 <SEP> 1,3</B>
<tb> <B><I>g)</I></B> <SEP> 1,49 <SEP> 423,7 <SEP> <B>3,0 <SEP> 60,3 <SEP> 1,6</B>
<tb> h) <SEP> <B>1,33</B> <SEP> 224,9 <SEP> <B>1,8 <SEP> 163,1 <SEP> 1,3</B>
<tb> 1,49 <SEP> <B>501,3 <SEP> 2,6</B> <SEP> 190,4 <SEP> 2,0
<tb> 1,44 <SEP> <B>3 <SEP> 5</B> <SEP> 4,21 <SEP> 2,0 <SEP> <B>103,3 <SEP> 1,1</B>
<tb> <B>k) <SEP> 1,37 <SEP> 352,7</B> <SEP> 2,0 <SEP> <B>61,1 <SEP> 1,1</B> a)<B>= 1</B> -Morpholinomethyl-3-phthalimido-piperidin- dion-2,6, Beispiel<B>18.</B>
<B>b) = 1</B> -Morpholinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'- -tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6, Beispiel 34.
c) = <B>1</B> -Morpholinomethyl-4-phthalimido-piperidin- dion-2,6, Beispiel 20.
<B>d) = 1</B> -(N-Methyl-N-piperidino)-a-minomethyl-4- -phthalimido-piperidindion-2,6, Beispiel 22. e)<B>= 1</B> -Pyrrolidinomethyl-3-phthalimido-piperidin- dion-2,6, Beispiel 24.
<B>f)</B> = <B>1</B> -Piperidinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'- -tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6, Beispiel<B>35.</B>
<B>g) = 1</B> -(N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3- -phthalimido-piperidindion-2,6, Beispiel 21. h)<B>= 1</B> -Morpholinomethyl-3-phthalimido-pyrrolidin- dion-2,5, Beispiel<B>1.</B>
i)<B>= 1</B> -(N-Methyl-N-piperidino)-a-minomethyl-3- -phthalimido-piperidindion-2,6, Beispiel<B>28.</B> <B>j) = 1</B> -(N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3- -phthalimido-pyrrolidindion-2,5, Beispiel 14.
<B>k)</B> = <B>1</B> -Piperidinomethyl-3-phthalimido-piperidindion- -2,6, Beispiel<B>23.</B> Weiterhin sind die neuen Verbindunaen der allge meinen Formel<B>1</B> in der Lacye, einen günstigen Einfluss auf das Anwachsen von Transplantaten, d.h. von ]eben dem Gewebe, das von einem Organismus auf einen an deren übertragen wurde, auszuüben.
Zur Prüfung dieser Wirkung wurden bei Sprague-Dawley-Ratten Transplan tationen der Haut auf Tiere der gleichen Spezies durch geführt und beobachtet, ob bzw. wann die Transplantate nach der Verpflanzung abgestossen werden.<B>9</B> Tage nach <B>0 CD</B> der Transplantation waren bei den unbehandelten Tieren noch 8e-# der übertragenen Hautfläche nekrosefrei. Zum gleichen Zeitpunkt zeigten Tiere, denen vom<B>5.</B> Tag vor der Transplantation an ein Futter, das 1,4917, 1-(N-Me thyl-N-morpholino)-aminomethyl-4-phthalimido-piperi- dindion-2,6 (Razemat) enthielt, angeboten wurde,
noch 567, der übertragenen Hautfläche nekrosefrci.
Diese immunosupressive Wirkung kann auch eine Erklärung dafür geben, dass durch Verbindungen der allgemeinen Formel<B>1</B> Lepra-Erkrankungen, Strahlenschä den und Antoinirnunkrankheiten günstig beeinflusst wer den können.
Durch Verabreichung der Verbindungen der allge meinen Formel<B>1</B> lässt sich unter anderem das Endo- krinium (Endokrinopathien) beeinflussen.
Bei vielen der Verbindungen der allgemeinen For mel<B>1</B> konnte weiterhin eine starke sedierende WirkLin,3 festgestellt werden.
<B>Z></B> Verbindungen der allgemeinen Formel<B>1,</B> in denen ni für die Zahl<B>0</B> und n fürdie Zahl<B>1</B> oder insbesondere 2 steht, vermöcen ausserdem den Blutdruck wesentlich und langanhaltend zu beeinflussen. Gibt man z.B. einer narko tisierten Katze 100mc,/ka 1-Morpholinomethyl-3-phthal- iniido-piperidindion-2,6 (Razemat) intradL1odenal, so beobachtet man eine Blutdrucksenkuna von MI, die mehr als 2 Stunden anhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel<B>1</B> werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbin dung der allgemeinen Formel
EMI0003.0058
worin X, R, R, m und n die vorgenannte Bedeutung haben und Z für eine Oxygruppe. ein Halogenatom oder eine veresterte Oxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI0003.0061
worin R", R, und Y die vorgenannte Bedeutung haben, bzw. deren Salz kondensiert oder indem man ein cycli- sches Tmid der allgemeinen Formel CI
EMI0003.0068
worin X, R" R,
m und n die vorgenannte Bedeutung habcn, mit einer Verbindune der allgemeinen Formel: <B>Z,</B>
EMI0003.0071
worin R, R, Y und Z die vorgenannte Bedeutung haben. zur Reaktion bringt.
Die Kondensation von<B>11</B> mit<B>111</B> und die Umsetzung von IV mit V kann unter VerwendUna eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls unter azeotroper Ent- fernun- der bei der Reaktion entstehenden Verbindung H-Z erfolaen.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Verbin dungen der Formel<B>1</B> können gewünschtenfalls durch Unisetzung mit anorganischen oder or ganischen Säuren in Salze übergeführt werden. Für die therapeutische An wendung der Verbindungen ist aber deren überführung in Salze nicht erforderlich.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel<B>1</B> l# <B>CD</B> in optisch aktiver Form kann man, wie vorstehend be schrieben, unter Verwendung optisch aktiver Ausgangs- C materialien verfahren oder die zunächst in razemischer Form erhaltenen VerbindLin-jen der Formel<B>1</B> in an sich bekannter Weise trennen. Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formeln<B>11,</B> IV und V kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die Temperaturangaben sind durchweg un- korrigiert. Bei Durchführung der Beispiele wurde nicht auf optimale Ausbeuten hingearbeitet.
<I>Beispiel<B>1</B></I> 12<B>g</B> 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2,5 werden in<B>150</B> cm-, Äthano) aufoeschlämmt und unter Erwärmen mit <B>25</B> cm#I 3517,iger wässriger Formaldehydlösung versetzt, Man erhitzt bis zur klaren Lösung und erhält' nach<B>Ab-</B> kühlen das 1-Methylol-3-phthalimido-pyrrolidindion-2.5 in weissen Kristallen vom Schmelzpunkt<B>167</B> bis IWC nach Umkristallisation aus Dioxan-Petroläther. <B>5,5 g 1</B> - -Methylol-3-phthaliniido-pyrrolidindion-2,
5 werden in <B>50</B> cm' Äthanol unter Erwärmen gelöst Lind mit 2<B>g</B> Mor- pholin versetzt. Man erwärmt<B>15</B> Minuten und erhäit nach Abkühlen das 1-Morpholinomethyl-3-phthalimido- -pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt<B>169</B> bis<B>171 --C</B> nach Umkristallisation aus Dioxan <B>/</B>Äther, <I>Beispiel 2</I> <B>12g</B> 3-Phtlialiniido-pyrrolidindion-2,5 werden in<B>100</B> cm,
Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt eine Lösung von N-Methylol-N'-methvl-piperazin, die durch Mischen von <B>5g</B> N-Methylpipera;in und<B>5,2</B> cm' 350/,iger wässriger Formaldehydlösung in 50cml Äthanol erhalten wurde, hinzu und erwärmt<B>10</B> Minuten zum Rückfluss. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Toluol/ Petroläther das 1-(N-Methvl)-piperazinomethyl-3-phthal- imido-pyrrolidindion-2,5 Born Schmelzpunkt 151 bis <B>1530C.</B>
<I>Beispiel<B>3</B></I> <B>5 g</B> 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2,5 werden in<B>30</B> cm# Äthanol aufigeschlämmt und unter Erwärmung mit einer Mischung von<B>5</B> cm-' 35#leicer wässriger Formalin- lösung und 4<B>g</B> 3,3-Dinietliyl-6-plienvl-morpliolin in <B>30</B> cm Äthanol versetzt.
Man erhitzt f0 Minuten zurn Rückfluss und erhält nach Abkühlen das 1-(3'.3'-Dinie- thyl <B>-</B> 6'- phenyl) <B>-</B> morpholinoniethyl-3-plithalimido-p#,rro- liiindion-2,5 vom Schmelzpunkt<B>152</B> bis 1540C.
<I>Beispiel 4</I> Man verfährt wie in Beispiel<B>3,</B> jedoch Linter Verwen- dun- einer Mischung von<B>5</B> cm' 35#fi(,er wässriger For t><I>C</I> malinlösung und<B>3</B> Pyrrolidin in<B>30</B> cm' Äthanol, und ei-hält so das 1-Pyrrolidinonietliyl-3-plith#tlimido-pyrroli- dindion-2.5 vom Schmelzpunkt<B>126</B> bis 128'C.
<I>Beispiel<B>5</B></I> <B>5.5 1 -</B> Methylol <B>- 3 -</B> phthalimido <B>-</B> pyrrolidindion <B>-<I>2,5</I></B> werden in 90 cm' Äthanol unter Er-wärmen gelöst und mit<B>2,3 g</B> N-Metilylaniino-morpholin versetzt.
Man er wärmt<B>1</B> Stunde und erhält aus der, gegebenenfalls nach Filtration, klaren Lösung durch Abküfflen das 1-(N-Me- tityl-N-niorpholino) <B>-</B> aminomethyl-3-p!it!-i#ilimido-pyrroli- (findion-2,5 vom Schmelzpunkt<B>139</B> bis Ausbeute 40<B>g.</B> das sind W## der Theorie.
<I>Beispiel<B>6</B></I> <B>54,8g</B> 1-Methyloi-3-phth#ilimido-pyrrolidindion-2,5 werden mit 400 cm' absolutem Äthanol aufgeschlänirnt und unter Erwärmen tropfenweise mit 27.4<B>9</B> N-Methyl- amino-piperidin versetzt.
Man erwärmt<B>30</B> Minuten und erhält durch Einengen aus der, gegebenenfalls nach Fil tration, klaren Lösung beim Abkühlen das 1-(N-Methyl- -N <B>-</B> piperidino) -aminomethyl <B>- 3 -</B> phthalimido-pyrrolidin- dion-2,5 vom Schmelzpunkt 121 bis 128cC. Ausbeute <B>58 g,</B> das sind 787, der Theorie.
<I>Beispiel<B>7</B></I> <B>68,5 a 1</B> -Methylol-3-phth#tlimido-pyrrolidindion-2,5 werden mit 500cm" absolutem Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen tropfenweisc mit<B>27,5g</B> N-Methyl- amino-pyrrolidin versetzt. Man erwärmt 20 Minuten und erhält durch Einengen aus der, gegebenenfalls nach Fil tration, klaren Lösung beim Abkühlen das 1-(N-Methyl -N-pyrrolidino)-aminonieth#,1-3-phthalimido-pyi-rolidin- dion-2,5 vorn Schmelzpunkt<B>123</B> bis 131 IIC. Ausbeute <B>65 g,</B> das sind<B>737,</B> der Theorie.
<I>Beispiel<B>8</B></I> Man verfährt wie in Beispiel<B>7</B> und erhält aus 27,4<B>2</B> 1-Methyloi-3-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 und 8,5- N,N,N'-Trimethylhydrazin das 1-(N-Methyl-N-dimetli)l- amino) <B>-</B> aminomethyl <B>- 3 -</B> phthalimido <B>-</B> pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt<B>62</B> bis<B>680C</B> Ausbeute<B>16 g,</B> das sind 490/, der Theorie.
<I>Beispiel<B>9</B></I> <B>150</B> a 3-Phthalimido-piperidindion-2,6 werden mit 500crn"'Dioxan auf Rückflusstemperatur erhitzt, Unter starkem Rühren lässt man in der Siedehitze<B>125g</B> N- Methylolpiperidin, gelöst in 100 cm, Dioxarl, zutropfen. Die, gegebenenfalls nach Filtration, klare Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingecn <B>'</B> g' t,
und der Rückstand wird in Toluof -elöst. Nach Zugabe von Petroläther er hält man das bei<B>151</B> bis 152'C schmelzende 1-Piperidi- nor,ietliyl-3-phthalimido-pip,-ridindion-2,6.
<I>Beispiel<B>10</B></I> Man verfährt wic in Beispiel<B>9,</B> jedoch unter Ver wendung von 110 <B>g</B> N-Methvloipyrrolidin, und erhält so das bei<B>162</B> bis 166cC schmelzende 1-Pyrrolidinonieth#,-i- -3-phthalimie-o-pipet-idindion-2,6.
<I>Beispiel</I> 11 Man verfährt wie in Beispiel<B>9,</B> jedoch unter Ver- wendunc, von<B>1<U>10</U></B> c, N-Nletli#tl-N'-r#iethyloi-pip,-razin, und erhält so das bei<B>151</B> bis 1550C schmelzende 1-(N-Me- thyl)-piperazinomethyl-3-phthalimido-piperidindion-2,6. <I>Beispiel 12</I> <B>50g</B> -4-Plitlialimido-Piperidindion-2,
6 werden in<B>500</B> cm' absolutem Dioxan aLif2escli!ämmt. Unter Erwärmen lässt man ein.- Lösunc von<B>100</B> a N-Methylolpyrrolidin in 100cm" Dioxan zutropfen. Bei Abkühlen erhält man aus der klaren Lösung das 1-(Pyrrolidinomethyl)-4- -phthalimido-piperidindion-2,6. Nach Umkristallisation aus Dioxan/lÄther schmilzt das Produkt bei<B>159</B> bis 162"#C unter Zersetzuno el <I>Beispiel<B>13</B></I> <B>5,
2g</B> 4-Phthalimido-piperidindion-2,6 werden in<B>70</B> cm' Chloroform stispendiert. Unter Rühren gibt man 4,2<B>g</B> N,N,N'-Trimethyl-N'-hydroxymethylhydrazin hinzu und erhitzt<B>30</B> Minuten auf 100'C. Die, gegebenenfalls <B>C)</B> nach Filtration, klare Lösung wird im Vakuum zur Trockene einceen-t. Der öliae Rückstand wird in Tolucil <B>CD Z</B> ZD auf-enommen. Nach Zusatz von Äther erhält man das <B>C</B>
EMI0005.0001
<B>1</B> <SEP> -(N-Methyl-N-diniethylamino)
-aminomethyl-4-phthal irnido-piperidindion-2,6 <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>109</B> <SEP> bis <SEP> <B>11 <SEP> 811C</B>
<tb> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> <B>537,</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 14</I>
<tb> <B>50 <SEP> g</B> <SEP> 4-(3',6'-Dithia-3,4'.5',6'-tetrahydro)-phthalimido -piperidindion-2,6 <SEP> werden <SEP> mit <SEP> <B>300</B> <SEP> cm3 <SEP> Äthylenglykol monoäthyläther <SEP> zum <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Unter <SEP> Rühren
<tb> lässt <SEP> man <SEP> <B>80 <SEP> a</B> <SEP> N-Methylolmorpholin <SEP> zutropfen.
<SEP> Aus <SEP> der,
<tb> aei,ebenenfalls <SEP> nach <SEP> Filtration, <SEP> klaren <SEP> Lösung <SEP> erhält <SEP> man
<tb> beini <SEP> Abkühlen <SEP> das <SEP> 1-Morpholinomethyl-4-(3',6'-dithia -3',4',5',6'-tetrahxdro)-plithalimido-piperidindion-2,6 <SEP> in
<tb> Form <SEP> gelber <SEP> Kristalle <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>192</B> <SEP> bis <SEP> <B>19311C</B>
<tb> unter <SEP> Zersetzung <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> <B>750/,</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb> <I>Beispiel <SEP> <B>15</B></I>
<tb> Man <SEP> verfährt <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 14 <SEP> und <SEP> erhält <SEP> aus
<tb> <B>501,</B> <SEP> 4-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido -piperidindion-2.6 <SEP> und <SEP> <B>80-</B> <SEP> N-Methylolpiperidin <SEP> das <SEP> <B>1-</B>
<tb> -Piperidinoniethyl-4-(3',6 <SEP> <B>P</B> <SEP> ditliia-3', <SEP> 4',
<SEP> <B>5',</B> <SEP> 6'-tetrahydro) -phthalimido-piperidindion-2,6 <SEP> in <SEP> Form <SEP> -gelber <SEP> Kristalle
<tb> vorn <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>161</B> <SEP> bis <SEP> <B>1620C</B> <SEP> unter <SEP> Zersetzung,
<tb> Ausbeute <SEP> <B>W-'</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<B>/C</B>
<tb> <I>Beispiel <SEP> <B>16</B></I>
<tb> <B>50 <SEP> g</B> <SEP> 4-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido -piKridindion-2,6 <SEP> werden <SEP> in <SEP> 500 <SEP> cm' <SEP> absolutem <SEP> Dioxan
<tb> auf <SEP> 'geschlämmt <SEP> und <SEP> auf <SEP> <B>SOOC</B> <SEP> erwärmt. <SEP> Unter <SEP> Rühren
<tb> lässt <SEP> man <SEP> <B>80</B> <SEP> g <SEP> N-Methylolpyrrolidin, <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 200 <SEP> cm,
<tb> Dioxan, <SEP> zutropfen.
<SEP> Aus <SEP> der, <SEP> gegebenenfalls <SEP> nach <SEP> Filtra tion, <SEP> klaren <SEP> Lösuna, <SEP> kristallisiert <SEP> beim <SEP> Stehen <SEP> das <SEP> <B>1-</B>
<tb> -Pyrrolidinomethyl <SEP> <B>-</B> <SEP> 4 <SEP> <B>-</B> <SEP> (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro) -phthaliniido-piperidindion-2,6 <SEP> in <SEP> Form <SEP> gelber <SEP> Kristalle
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>153'C</B> <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> Das <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen <SEP> 14 <SEP> bis <SEP> <B>16</B> <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial
<tb> eingesetzte <SEP> 4-(3',6'-Dithia-3',4',5'.6'-tetrahydro)-phthal imido-piperidindion-2,6 <SEP> wurde <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> erhalten:
<tb> <B>75</B> <SEP> P-Aminoclutarsäure <SEP> und <SEP> <B>95 <SEP> g</B> <SEP> 3,6-Dithia-3,4,5,6 -tetrahydro-phthalsäureanhydrid <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 750cm-,
<tb> Pyridin <SEP> <B>7</B> <SEP> Stunden <SEP> zum <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt, <SEP> Die. <SEP> aeaebenen falls <SEP> nach <SEP> Filtration, <SEP> klare <SEP> <U>Lösung</U> <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur
<tb> Trockene <SEP> eingeengt.
<SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> mit <SEP> <B>500</B> <SEP> cm,
<tb> Essigsäureanhydrid <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> <B>10</B> <SEP> Minuten <SEP> zum <SEP> Rück fluss <SEP> erhitzt, <SEP> Beim <SEP> Abkühlen <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> #-(3,6-Dithia -3,4,5,6-tetrahydro)-phthalyl--lutaminsätirez-inhydrid <SEP> in
<tb> gelben <SEP> Kristallen <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>230(##C</B> <SEP> unter <SEP> Zer Setzung.
<tb>
<B>90 <SEP> g</B> <SEP> der <SEP> vorstehenden <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> mit <SEP> <B>700</B> <SEP> crn,
<tb> Dioxan <SEP> auf <SEP> Rückflusstemperatur <SEP> erhitzt. <SEP> Unter <SEP> starkem
<tb> Rühren <SEP> leitet <SEP> man <SEP> solange <SEP> einen <SEP> trockenen <SEP> Ammoriiak strom <SEP> ein. <SEP> bis <SEP> einz- <SEP> filtrierte <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Ammoniakqy"s
<tb> keinen <SEP> Ni;2dei-schla(, <SEP> mehr <SEP> ergibt. <SEP> 'Man <SEP> dekantiert <SEP> das
<tb> Lösungsmittel <SEP> ab <SEP> und <SEP> löst <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Wass-,r.
<tb> Nach <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> 181#liger <SEP> Salzsäure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das
<tb> ss-(3,6-Dithia-3,4,5,6-tetrahy(fro)-phthalyl--lutzimin <SEP> vorn
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 141 <SEP> bis <SEP> 14'tOC.
<tb>
<B>1<I>00</I></B> <SEP> a <SEP> der <SEP> vorst2henden <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> in <SEP> einem
<tb> Gemisch <SEP> von <SEP> <B>600</B> <SEP> m# <SEP> Essigsätircanhydrid <SEP> Lind <SEP> <B>50 <SEP> CM3</B>
<tb> Thionylchlorid <SEP> bis <SEP> ZLir <SEP> klarcn <SEP> Lösung <SEP> erhitzt. <SEP> Man <SEP> er wärmt <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> nach <SEP> Lind <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das <SEP> 4-(3'.6'-Ditliia -3',4'.5',6'-tetrahydro)-phthztlimido-piperidindion-2.6 <SEP> <B>vom</B>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> <B>266</B> <SEP> bis <SEP> 214-C <SEP> unter <SEP> Zersetzung.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>17</B></I>
<tb> <B>1<I>00 <SEP> g</I> <SEP> 3 <SEP> -</B> <SEP> (Endo-cis-3',6'-endocyclopropylen--,\"-tetra hydro)-phthalirnido-piperidindion-2,6 <SEP> werden <SEP> in <SEP> 500cm3
<tb> Dioxan <SEP> aufgeschlämmt <SEP> Lind <SEP> auf <SEP> 100cC <SEP> erwärmt. <SEP> Unter
EMI0005.0002
starkem <SEP> Rühren <SEP> gibt <SEP> man <SEP> tropfenweise <SEP> <B>100</B> <SEP> cm3 <SEP> trocke nes <SEP> N-Methytolmorpholin <SEP> hinzu. <SEP> Die, <SEP> gegebenenfalls
<tb> nach <SEP> Filtration, <SEP> klare <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingeengt.
<tb>
<B>AD <SEP> CI <SEP> C</B>
<tb> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 1-Morpholino methyl <SEP> <B>- <SEP> 3 <SEP> -</B> <SEP> (endo-cis-3',6'-endocyclopropylen--"\" <SEP> <B>-</B> <SEP> tetrahv dro)-phthalimido-piperidindion-2,6 <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 149 <SEP> bis <SEP> <B>150'C</B> <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> 75c/, <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
Das <SEP> vorstehend <SEP> als <SEP> Aus-anasmaterial <SEP> ein-esetzte <SEP> <B>3-</B>
<tb> <B>-</B> <SEP> (Endo <SEP> -cis- <SEP> <B>Y,</B> <SEP> 6'-endocyclopropylen <SEP> <B>- <SEP> A <SEP> "-</B> <SEP> tetrahydro) <SEP> <B>-</B>
<tb> -phthalirnido-piperidindion-2,6 <SEP> wurde <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> erhalten:
<tb> <B>190g</B> <SEP> Endo-cis-3,6-endoc#-clopropylen--,\'-tetrahydro phthalsäureanhydrid <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 147.-. <SEP> Glutaminsäure <SEP> in
<tb> 2000cml <SEP> trockenem <SEP> Pyridin <SEP> bis <SEP> zur <SEP> klaren <SEP> Lösung <SEP> er hitzt. <SEP> Nach <SEP> Abdestillation <SEP> des <SEP> Lösungsmittels <SEP> wird <SEP> der
<tb> Rückstand <SEP> mit <SEP> 2000cm3 <SEP> Essitsäureanhydrid <SEP> kurz <SEP> zum
<tb> Sieden <SEP> erwärmt. <SEP> Beim <SEP> Abkühlen, <SEP> eventuell <SEP> nach <SEP> gerin <U>Qcm</U> <SEP> Einen-en, <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> zr-(Endo-cis-3,6-endo cyclopropylen--\'-tetrahydro)-phthalyl-glutaminsäurean hydrid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>2270C</B> <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von
<tb> <B>937,</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<SEP> <B>301 <SEP> g</B> <SEP> der <SEP> vorstehenden <SEP> Verbindung
<tb> werden <SEP> mit <SEP> <B>30,1 <SEP> -</B> <SEP> Harnstoff <SEP> vermischt <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühren
<tb> <B>15</B> <SEP> Minuten <SEP> auf <SEP> <B>2500C</B> <SEP> erhitzt. <SEP> Man <SEP> lässt <SEP> abkühlen <SEP> und
<tb> erhält <SEP> nach <SEP> Umkristallisation <SEP> aus <SEP> Äthylenglykolmono äthylätlier <SEP> das <SEP> bei <SEP> <B>285*,C</B> <SEP> schmelzende <SEP> 3-(Endo-cis-3'.6' -endocyclopropylen <SEP> <B>-</B> <SEP> -\4'- <SEP> tetrahydro) <SEP> <B>-</B> <SEP> phthalimido-piperi dindion-2.6 <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> <B>9017,</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>18</B></I>
<tb> <B><I>5</I> <SEP> <U>0</U></B> <SEP> 3-Naplithal-(1',8')-imido-piperidindion-2,6 <SEP> werden
<tb> mit <SEP> <B>50</B> <SEP> cm-' <SEP> Dioxan <SEP> auf-eschlämmt. <SEP> Unter <SEP> Erwärrnen
<tb> lässt <SEP> man <SEP> <B>8 <SEP> <U>a</U></B> <SEP> N-Methyloiniorpholin, <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 20 <SEP> crn-'
<tb> Dioxan, <SEP> zutropfen. <SEP> Aus <SEP> der, <SEP> gegebenenfalls <SEP> nach <SEP> Filtra tion, <SEP> klaren <SEP> Lösun- <SEP> erhält <SEP> man <SEP> bei <SEP> Abkühlen <SEP> nach <SEP> Zu satz <SEP> von <SEP> Äther <SEP> das <SEP> 1-Morpholinometlly]-3-naphthal-(1'. 8')-imido-piperidindion-2.6 <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>226</B> <SEP> bis
<tb> 228cC.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>19</B></I>
<tb> Man <SEP> verfährt <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> <B>18</B> <SEP> und <SEP> erhält <SEP> aus <SEP> <B>5 <SEP> g</B>
<tb> 3-Naphthal-(1',8')-imido-piperidindion-2,6 <SEP> und <SEP> <B>10 <SEP> <I>g <SEP> N-</I></B>
<tb> -Methylol-piperidin <SEP> das <SEP> 1-Piper;dinomethyl-3-naphthal ,1',8')-im;do-piperidindion-2,6 <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 212
<tb> bis <SEP> 214'C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 20</I>
<tb> Man <SEP> verfährt <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> <B>18</B> <SEP> und <SEP> erhält <SEP> aus <SEP> <B>5 <SEP> <I>-</I></B>
<tb> 3-Naphthal-(1',8')-imido-piperidindion-2,6 <SEP> und <SEP> <B>10- <SEP> N-</B>
<tb> -Metli#,lol-pyrrolidin <SEP> das <SEP> 1-P#-rrolidinomethyl-3-naphthal -(1',8')-imido-piperidinclion-2.6 <SEP> vorn <SEP> Schnielzpunkt <SEP> <B>160</B>
<tb> bis <SEP> 165cC.
<tb>
Das <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen <SEP> <B>18</B> <SEP> bis <SEP> 20 <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial
<tb> eingesetzte <SEP> 3-Naplitlial-(1'.,#')-iniido-piperidindion-2,6
<tb> von-, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 145 <SEP> bis <SEP> <B>i50#-C</B> <SEP> erhält <SEP> man <SEP> analog
<tb> der <SEP> Herstellung <SEP> der <SEP> in <SEP> den <SEP> anderen <SEP> Beispielen <SEP> beschrie b--,.-!en <SEP> Aus"an#,smaterialien <SEP> aus <SEP> dein <SEP> Anhydrid <SEP> der
<tb> Naplithztlindic#irbons,#(ire-1.8 <SEP> Und <SEP> GILItarninsäure.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 21</I>
<tb> <B><I>5</I> <SEP> -</B> <SEP> 3-Diäthylacetarnido-piperidindion-2,6 <SEP> vom <SEP> Snip.
<tb> <B>192</B> <SEP> bis <SEP> 194#'C <SEP> werden <SEP> in <SEP> 50em' <SEP> Dioxan <SEP> "eliist. <SEP> Unter
<tb> leichtem <SEP> Erwärmen <SEP> lässt <SEP> man <SEP> <B>10</B> <SEP> ga <SEP> N-Methylolmorpholin,
<tb> (Telöst <SEP> in <SEP> 20cml <SEP> Dioxan. <SEP> zutropfen. <SEP> Man <SEP> lässt <SEP> <B>1</B> <SEP> Stunde
<tb> nachrcagieren <SEP> und <SEP> entfernt <SEP> das <SEP> Lösunesmittel <SEP> durch
<tb> <B>Z:
<SEP> <U>-</U></B>
<tb> Destillation <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> Toluol
<tb> ge <SEP> <B>CD</B>
<tb> , <SEP> löst <SEP> Lind <SEP> er-ibt <SEP> nach <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Petroläther <SEP> das <SEP> bei
<tb> 124 <SEP> bis <SEP> <B>12711C</B> <SEP> schmelzende <SEP> 1-ivforptiolinomethyl-3-di- äthylacetamido-piperidindion-2,6 in einer Ausbeute von 80(7, der Theorie.
<I>Beispiel 22</I> Man verfährt wie in Beispiel 21 und erhält aus 3-Di- äthylacetamido-piperidindion-2,6 und N-Methylol-pipe- ridin das nach Urnkristallisation aus Li-roin bei<B>80</B> bis 84'C schmelzende 1-Piperidinomethyl-3-diäthylacetami- do-piperidindion-2,6 in einer Ausbeute von<B>710/,</B> der Theorie.
<I>Beispiel<B>23</B></I> <B>5 g</B> 3-Benzamido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt <B>219</B> bis<B>2210C</B> werden in 50cml Dioxan gelöst. Unter leichtem Erwärmen lässt man<B>10</B> a N-Methylolmorpholin, celöst in 20 cm' Dioxan, zutropfen, Man lässt eine Stun de nachreaaieren und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation irn Vakuum.
Der Rückstand wird in Dioxan aelöst. Nach Zusatz von Äther erhält man das bei 174 bis 1750C schmelzende 1-Morpholinomethyl-3-benzami- do-piperidindion-2,6.
<I>Beispiel 24</I> Man verfährt wie in Beispiel<B>23</B> und erhält aus 3- -Benzamido-piperidindion-2,6 und N-Methylolpiperidin das bei<B>168</B> bis 1710C schmelzende 1-Piperidinomethyl- -3-benzamido-piperidindion-2,6.
<I>Beispiel<B>25</B></I> <B>5g</B> 3-(-N'-Acetyl)-ureido-piperidindion-2,6 vom Smp. <B>232</B> bis 233#C werden in<B>50</B> cm' Dioxan gelöst. Man erwärmt auf Rückflusstemperatur und lässt lOg N-Me- thylolmorpholin, sielöst in 20cml Dioxan, zutropfen. Nach einer Stundj wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Dioxan gelöst.
Nach Zusatz von Äther erhält man das bei<B>167</B> bis 168'C schmelzende 1-Morpholinomethyl-#-(N'-acetyl)-Lireido- -piperidindion-2.6.
<I>Beispiel<B>26</B></I> 50c, 3-(o-Sulfobenzoesätire)-imido-piperidindion-2.6 werden in<B>500</B> cm, absolutem Dioxan aufgeschlämmt und bis zur Rückflusstemperatur erhitzt.
Unter Rühren lässt man 100cml N-Methylolmorpholin. gelöst in 200cM.1 absolutem Dioxan, zutropfen. Nach Abkühlen und Zu satz von Äther erhält man aus der. ceaebenenfalls nach Filtration, klaren Lösung das 1-Morpholinomethyl-3-(o- -stilfobenzoesäLire)-imido-piperidindion-2,6 in Form weis- ser Kristalle vom Schmelzpunkt<B>2101C</B> in einer Aus beute von 84c-1 der Theorie.
<I>Beispiel<B>27</B></I> Man verfährt wie in Beispiel<B>26</B> und erhält aus<B>50<I>g</I></B> 3-(o-Stilf#-)benz#)esätire)-imido-piperidindion-2,6 und tiO cm, N-Methylolpiperidin das 1-Piperidinomethyl-3-(o- -stilf##bcnzoesäLire)-imido-piperidindion-2.6 in Form weis- ser Kristalle vom Schmelzpunkt<B>165</B> bis<B>1670C.</B> Ausbeutc <B>71</B> der Theorie.
<I>Beispiel<B>28</B></I> Man verfährt wie in Bz-ispiel <B>26</B> Lind erhält aU.S <B>5 2</B> 3-(o-Stilfobenzo,-sätir,-)-ii,ii(lo-piperidindion-2,6 und lb cm' N-Meth\Iloip#,rrolidin das 1-P#,rrolidinomethyl-3-(o- -sulfobenzoesätire)-iniido-pip,-ridiiidion-2,6 in Form weis- ser Kristalle voni Schmelzpunkt 153 bis 154-C. Ausbeute 64#'" der Theorie.
EMI0006.0084
Das <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen <SEP> <B>26</B> <SEP> bis <SEP> <B>28</B> <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial
<tb> eingesetzte <SEP> 3-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion <B>-2,6</B> <SEP> wurde <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> erhalten:
<tb> 41 <SEP> <B>g</B> <SEP> Saccharin-Natrium <SEP> und <SEP> 53,4 <SEP> 7.-Brom-lutar säurediäthylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 200 <SEP> cm' <SEP> absolutem <SEP> Dime thylformamid <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> auf <SEP> <B>130'C</B> <SEP> erhitzt.
<tb> Man <SEP> lässt <SEP> abkühlen.
<SEP> Durch <SEP> Verdünnen <SEP> mit <SEP> <B>600</B> <SEP> cm' <SEP> Eis wasser <SEP> erhält <SEP> man <SEP> a-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutar säurediäthylester <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>62</B> <SEP> bis <SEP> 640C <SEP> in <SEP> einer
<tb> Ausbeute <SEP> von <SEP> 84% <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<B>62 <SEP> g</B> <SEP> der <SEP> vorstehenden <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> mit <SEP> <B>300</B> <SEP> cm'
<tb> konzentrierter <SEP> Salzsäure <SEP> <B>1,5</B> <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> <B>800C</B> <SEP> erwärmt.
<tb> Man <SEP> lässt <SEP> Abkühlen <SEP> und <SEP> erhält <SEP> die <SEP> a-(o-Sulfobenzoe säure)-irnido-c,lutarsäure <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>216</B> <SEP> bis
<tb> 221 <SEP> <B>IIC</B> <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> 56c,>1, <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<B>11 <SEP> g</B> <SEP> der <SEP> vorstehenden <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> in <SEP> einer
<tb> Mischung <SEP> von <SEP> 40 <SEP> cm-' <SEP> Essigsäureanhydrid <SEP> und <SEP> <U>4,2,:,</U> <SEP> Thio nylchlorid <SEP> <B>5</B> <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> Rückflusstemperatur <SEP> erwärmt.
<tb> Bei <SEP> Abkühlen <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 2-(o-Sulfobenzoesäure) -imido-glutarsäurcanhydrid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>266</B> <SEP> bis
<tb> <B>2720C</B> <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> 8e, <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<B><I>10</I> <SEP> g</B> <SEP> der <SEP> vorstehenden <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> in <SEP> <B>100</B> <SEP> cm-'
<tb> absolutem <SEP> Dioxan <SEP> gelöst. <SEP> Unter <SEP> starkem <SEP> Rühren, <SEP> später
<tb> unter <SEP> Erwärmung <SEP> auf <SEP> <B>80</B> <SEP> bis <SEP> <B>90'C.</B> <SEP> leitet <SEP> man <SEP> solange
<tb> einen <SEP> trockenen <SEP> Ammoniakstrorn <SEP> ein, <SEP> bis <SEP> eine <SEP> filtrierte
<tb> Lösung <SEP> mit <SEP> Ammoniakgas <SEP> <B>m</B> <SEP> keinen <SEP> Niederschlag <SEP> e <SEP> mehr <SEP> gibt.
<tb>
Der <SEP> Niederschlag <SEP> wird <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> gelöst. <SEP> Nach <SEP> Zusatz
<tb> von <SEP> konzentrierter <SEP> Salzsäure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 2-(o-Sulfo benzoesäure)-imido-clutarsäureaniid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 221 <SEP> bis <SEP> <B>2231C</B> <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> 72c/-, <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<B>187</B> <SEP> a <SEP> der <SEP> vorstehenden <SEP> Verbinduna <SEP> werden <SEP> in <SEP> einer
<tb> Mischung <SEP> von <SEP> 614 <SEP> cm' <SEP> Essigsäureanhydrid <SEP> und <SEP> <B>73,5</B> <SEP> cm'
<tb> Thionvlchlorid <SEP> <B>1.5</B> <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> <B>lOOOC</B> <SEP> erwärmt. <SEP> Beim
<tb> Abkälen <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 3-(0-SLI]fobenzoesäure)-imido -piperidindion-2,6 <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>2660C</B> <SEP> unter <SEP> Zer setzung. <SEP> Ausbeute <SEP> 47#Ic <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>29</B></I>
<tb> <B>5,9 <SEP> <U>-</U></B> <SEP> 3-(o-S(ilfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6
<tb> werden <SEP> in <SEP> <B>100</B> <SEP> cm' <SEP> Chloroform <SEP> auf#geschlämmt, <SEP> mit <SEP> <B>7,0 <SEP> -</B>
<tb> N-(N-n-Propyl-N-hydroxymetliylamino)-morpholin <SEP> <I>ver-</I>
<tb> setzt <SEP> und <SEP> <B>90</B> <SEP> Minuten <SEP> auf <SEP> RückflusstemperatLir <SEP> erh <SEP> it <SEP> <B>zi.</B>
<tb> Die, <SEP> aecebenenfalls <SEP> nach <SEP> Filtration, <SEP> klare <SEP> Lösung, <SEP> wird
<tb> mit <SEP> Natriumstilfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein <SEP> <B>'</B> <SEP> geengt.
<tb> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> absolutem <SEP> Dioxan <SEP> celöst,
<SEP> Auf
<tb> Zusatz <SEP> von <SEP> Diisopropyläther <SEP> Lind <SEP> Petroläther <SEP> erhält <SEP> man
<tb> das <SEP> 1-(N-n-Propyl-N-morpholino)-aminonietliyi-3-(o-sul fobenzoesäure)-imido-piperidindion-2.6 <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 1421C <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> <B>78c'</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>30</B></I>
<tb> Analog <SEP> Beispiel <SEP> <B>29</B> <SEP> erhält <SEP> man <SEP> bei <SEP> Verwendung <SEP> von
<tb> Methyl-4-(N-niethyll-N-hydr-(ixvnletlivlaniino)-rnorplio lin <SEP> das <SEP> -1-[N-Metliyl-N-(2'-nietlivl)-morpli(ilino]-aniino methyl-3-(o-sLilfobenzoesättr,-#-Iniido-piperidindion-2.6
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>171</B> <SEP> bis <SEP> 174'C <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> in
<tb> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> <B>70#,,</B> <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>31</B></I>
<tb> <B>5</B> <SEP> <U>2</U> <SEP> 3-(-i'.6'-Ditliia-3'.4'.5',6'-tetrah".dro)-plithzilirnido -pyrrolidindion-i-,5 <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 40cm-, <SEP> absolutern <SEP> <B>Di-</B>
<tb> oxan <SEP> auf-eschlämmt <SEP> und <SEP> auf <SEP> -40#-C <SEP> crwärmt. <SEP> Unter <SEP> Rüh ren <SEP> lässt <SEP> man <SEP> lOcnil <SEP> N-Metliylolp#rrolidin. <SEP> gelöst <SEP> in
<tb> ]Ocm, <SEP> Dioxan, <SEP> zutropfen. <SEP> Die <SEP> klare <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> mit
<tb> 50cm3 <SEP> absolutem <SEP> Äther <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Petroläther bis zur beginnenden Opaleszenz versetzt.
Beim Kühlen erhält man das 1-Pyrrolidinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',- 5',6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt<B>178</B> bis<B>1801C</B> in Form hellgelber Kri stalle.
<I>Beispiel<B>32</B></I> <B>5 g 1 -</B> Methylol-3-(3',6'- dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- -phthalimido-pyrrolidindion-2,5 werden in 40 cm3 abso lutem Dioxan gelöst, auf 400C. erwärmt und tropfen weise mit einer Lösung von<B>1,13</B> cm' Pyrrolidin in<B>10</B> cm-" Dioxan versetzt. Die klare Lösung wird mit<B>50</B> cm' abso lutem Äther verdünnt und mit Petroläther bis zu begin nenden Opaleszenz versetzt.
Bei Kühlen erhält man das <B>1 -</B> Pyrrolidinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- -phthalimido-pyrrolidindion-2,5, identisch mit dem nach Beispiel<B>31</B> erhältlichen Produkt.
<I>Beispiel<B>33</B></I> Analog Beispiel<B>31</B> erhält man unter Verwendung von N-Methylolmorpholin das 1-MorphoIinomethyl-3- -(3',6'-dithia- 3'.4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrroli- dindion-2,5 vom Schmelzpunkt<B>150</B> bis<B>1530C</B> in Form hellgelber Kristalle.
<I>Beispiel 34</I> Analog Beispiel<B>32</B> erhält man unter Verwendung von Morpholin das 1-Morpholirlomethyl-3-(3',6'-dithia- -3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-1,5, identisch mit dem nach Beispiel<B>33</B> erhältlichen Produkt. <I>Beispiel<B>35</B></I> <B>3,1</B> g 1-Methylol-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- -phthalimido-pyrrolidindion-2,5 werden in 100 cm, abso lutem Äthanol gelöst und mit<B>1,2g</B> 4-Methylaminomor- pholin versetzt.
Die Lösung wird<B>30</B> Minuten auf Rück- flusstemperatur erhitzt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Xylol gelöst und mit Äther verdünnt. Nach Zusatz von Petroläther erhält man das<B>1<I>- (N</I> -</B> Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-(3',6'- -dithia- 3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalamido-pyrrolidindion- -2,5 vom Schmelzpunkt<B>92</B> bis 98'C unter Zersetzung,
Die in den Beispielen<B>31</B> bis<B>35</B> verwendeten Pyrro- lidindione erhält man auf folgende Weise: <B>260g</B> 3,6-Dithia-3,4.5,6-tetrahydro-phthalsäureanhy- drid, <B>184g</B> Asparaginsäure und 2600crn' absolutes Py_ ridin werden unter Rühren<B>10</B> Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird Ileiss filtriert, und 1000cnil Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Beim<B>Abküh-</B> len kristallisiert das Pyridinsalz der N-(3',6'-Dithia-3',4',- 5',6'-tetrahydro)-phthalyl-asparaginsäure in Form hell- Crelber Nadeln aus. Man sauat das Pvridinsalz ab, wäscht mit Äther nach und erhitzt das trockene Salz so Ianee auf<B>130</B> bis 135#:C bis kein Pyridin mehr abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1400 cm' Acetanhydrid <B>10</B> Mi nuten zum Rückfluss erhitzt.
Auf Zu-abe von Petroläther erhält man das N-(3'.6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- -phtlialyi-asparaginsäureanhydrid in Form gelber Kri stalle<B>vom</B> Schmelzpunkt<B>2160C.</B>
264<B>g</B> der vorgenannten Verbindung werden mit <B>27,8</B> a Harnstoff virmischt und<B>15</B> Minuten auf 2100C erhitzt. Nach Abkühlen und Umkristallisation aus Was ser erhält man das 3-(3'.6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- -phthalimido-pyrrolidindion-2.5 in Form gelber Kristal le vom Schmelzpunkt 244.cC. <B>10 g</B> der vorstehenden Verbindung werden in<B>100</B> cm-" absolutem Äthanol aufgeschlämmt und auf Rückfluss- temperatur erwärmt.
Man lässt<B>25</B> cm3 35c/,ige wässrige Formaldehydlösung zutropfen. Beim Abkühlen erhält man das 1-Methylol-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- -phthalimido-pyrrolidindion-2,5 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt<B>171</B> bis 176'C.