CH485734A - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-Formyl-5-Nitroimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-Formyl-5-NitroimidazolenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-Formyl-5-Nitroimidazolen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-For- myl-5-Nitroimidazolen der Formel
EMI0001.0008
worin R Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, oder den Rest -(CH2)"OY, bedeutet, in welchem Y, ein Acylrest, z.
B. Acetoxyäthyl, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1-R-2-(ss-Phenylvinyl)-5-nitroimidazol mit einem Alkalimetallperjodat und Osmiumtetroxyd um setzt.
Diese Imidazole weisen antiprotozoische und anti bakterielle Wirkung auf.
Diese Oxydation wird am besten bei Temperaturen von ca. 20 bis 35 C ausgeführt. Die Reaktionszeit ist nicht sehr wesentlich, und es hat sicher herausgestellt, dass bei den genannten Temperaturen die Umsetzung in 10-20 Stunden im wesentlichen vollendet sind. Es wird vorgezogen, das Verfahren in einem wässrigen Lösungsmittel auszuführen, vorzugsweise in einem Wasser/1,2-Dimethoxyäthan-Gemisch. Es ist natürlich notwendig, dass das Lösungsmittel der Oxydation widersteht. Man verwendet vorzugsweise einen über schuss an Alkalimetallperjodat, z.
B. Natriumperjodat, und man erzielt gute Ergebnisse mit 2,0 bis 2,5 Mol Perjodat pro Mol Nitroimidazol. Im allgemeinen sind nur katalytische Mengen Osmiumtetroxyd notwendig z. B. genügen 1-3 Mol Klo. Nach der Oxydation kann das erhaltene 1-substituierte-2-Formyl-5-nitro-imidazol nach bekannten Verfahren abgetrennt werden.
Nach dem obgenannten Verfahren lassen sich z. B. 1-Äthyl- oder 1-Propyl-2-formyl-5-nitroimidazol, ferner 1-(2-Propionoxyäthyl)-, 1-(3-Acetoxypropyl)- oder 1-(2-Benzoyloxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol her stellen. Diese Ester können durch Säurehydrolyse, z. B. mit verdünnter Schwefel- oder Salzsäure in die ent sprechenden 1-(Hydroxyalkyl)-Verbindungen überge führt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er haltenen 1-substituierten 2-Formyl-5-nitroimidazole können durch Umsetzung mit einer Grignard'schen Ver bindung der Formel R,MgX, worin R, Niederalkyl oder Aryl und X ein Halogen bedeutet, und anschliessender Oxydation des erhaltenen Alkohols,
in die entsprechen den Ketone übergeführt werden.
Auf diese Weise kann man mit den entsprechenden Grignard'schen Verbindungen 2-Acetyl-, 2-Propionyl-, 2-Butyryl- oder 2-Benzoylimidazole erhalten.
Die Oxydation des Alkohol-Zwischenproduktes zum entsprechenden Keton kann z. B. mit Chromtri- oxyd erfolgen. Ist der Rest R, z. B. durch ein Hydro- xyl substituiert, so ist es zur Vermeidung einer Oxyda tion dieser Gruppe zweckmässig diese durch Vereste- rung vorübergehend zu schützen.
Beispiele solcher durch die genannte Weiterverar beitung des Endproduktes erhältliche Verbindungen sind: 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol, 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-acetyl-5-nitroimidazol, 1-(3-Benzoyloxypropyl)-2-acetyl-5-nitroimidazol, 1-Methyl-2-propionyl-5-nitroimidazol, 1-Äthyl-2-butyryl-5-nitroimidazol, 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol und 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-benzoyl-5-nitroimidazol. Durch Hydrolyse z. B. mit verdünnter Mineral säure, können diese Verbindungen leicht in die ent sprechenden 1-(Hydroxyalkyl)-imidazole übergeführt werden.
Diese neuen Verbindungen sind insbesondere nütz lich zur Bekämpfung von Trichomonaden, Darmka- tarrh, Tropenruhr, sowie der Erreger der Pleuropneu- monie und anderer Bakterien. Die Enterohepatitis bei Truthühnern, die durch Histomonas meleagridis verur sacht wird, stellt ein ernst zu nehmendes Problem bei der Truthahnzucht dar. Zur Bekämpfung dieser Infek tion kann man die neuen Verbindungen dem Futter oder dem Trinkwasser der genannten Vögel beifügen.
Als zweckmässig erwiesen sich Dosen von 0,0075 bis 0,075 Gew.- /o der Nahrung. Wird das Mittel dem Trinkwasser beigefügt, so können höhere Dosen verab reicht werden, z. B. bis zu ca. 0,2 Gew.-1./o des Was sers.
Gegen Trichomonadenbefall können die Verbin dungen oral oder topisch verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten mit 50 bis 500 mg aktiver Sub stanz, gegebenenfalls vermischt mit einer Trägersub stanz, einem Gleit- oder Streckmittel; oder in Form einer Flüssigkeit. Für lokale Behandlung werden vor zugsweise Pasten, Cremen, Salben oder Suppositorien mit der erforderlichen Dosis an aktiver Verbindung verwendet.
Die neuen Verbindungen sind ebenfalls gegen Sal monellen und Streptokokken wirksam. <I>Beispiel 1</I> 5 g (0,035 Mol) 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol und 18 ml (0,18 Mol) Benzaldehyd werden in ein Gemisch von 90 ml absolutem Äthanol und 6 g (0,054 Mol) Kalium-t-butoxyd gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten in einem Wasserbad auf 70-75 C er hitzt.
Nach Abkühlung in einem Eisbad wird der feste ausgefallene Niederschlag von 1-Methyl-2-G3-phenyl- vinyl)-5-nitroimidazol abfiltriert. Dieser Feststoff wird zuerst mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen an der Luft schmilzt das Produkt bei 198-l99 C.
40 g 1-Methyl-2-G3-phenylvinyl)-5-nitroimidazol und 80 g Natriumperjodat werden in ein Gemisch von S00 ml l,2-Diniethoxyäthan und 200 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben. Hierauf wird 1 g Osmiumte- troxyd beigefügt und das Gemisch 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das schwach gelbe Reak tionsgemisch, das einen schweren weissen Niederschlag enthält, wird in 6 Liter Wasser gegossen, und das Qanze Gemisch 3 mal mit je<B>1300</B> ml Chloroform ex trahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält ein braunes Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Dieser Rückstand wird 4 mal mit je 200 ml heissem Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einem glei chen Volumen Hexan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird über eine Absorptionssäule von<B>350-</B> mit Säure gewaschenem und in einem 1:l Äther-Hexan-Gemisch behandelten Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird mit 1:1 Äther-Hexan eluiert, um zuerst eine 8,2 nach Benzaldehyd riechendes Öl enthaltende farb lose Fraktion abzutrennen.
Die Säule wird dann mit ca. 1,5 Liter Äther eluiert und dieses Eluat auf ein Volumen von ca. 350m1 konzentriert. Dieses Konzen trat wird bei Raumtemperatur ca. 12 Stunden stehen gelassen, wobei :1.1g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimida- zol auskristallisieren. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. F = 95-98 C.
<I>Beispiel 2</I> 1,0 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 1 ml Benzaldehyd und 500 mg Natriummethoxyd wei den in 20 ml Äthanol gelöst, und das Gemisch 2_ Minuten auf 70 C erhitzt. Nach Abkühlung au Raumtemperatur wird ein gleiches Volumen Wasse zugesetzt. Der ausfallende Niederschlag von 1-(21 Hydroxyäthyl)-2-(N-phenylvinyl)-5-nitroimidazol wir( abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Er wird au Äther und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, woge man ein wesentlich reines Material, F = 156-158 C erhält.
2 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-(@3-phenylvinyl)-5-nitro imidazol werden mit 1,2 g Acetanhydrid in 10 ml Pyri din 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ge misch wird darin mit 100 ml Wasser verdünnt und mi konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 gebracht.
Man fil triert ab, und die erhaltenen Kristalle von 1-(2-Acet oxyätliyl)-2-(i)'-phenylvinyl)-5-nitroimidazol werde; gründlich mit Wasser gewaschen und dann an der Luf getrocknet.
Das erhaltene kristalline Produkt wird in ein Ge misch von 40 ml Dimethoxyäthan, 10 ml Wasser unc 3,6 g Natriumperjodat gegeben. 50 mg Osmiumtetro xyd werden beigefügt, worauf das Reaktionsgemisc?- ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird.
Man verdünnt dann mit 100 ml Wasser und ex trahiert 2mal mit je 100 ml Chloroform. Die Chloro- Formextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat ge trocknet und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält einen öligen Rückstand aus rohem 1- (2-Acetoxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol.
Dieses rohe Produkt wird in ein Gemisch von 10 ml Methanol und 10 ml 4n Salzsäure gegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Das zu rückbleibende wässrige Gemisch wird mit 2n wässri- gem Ammoniumhydroxyd auf pH = 1,5 gebracht. Es wird dann 3 mal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Man erhält einen Rückstand von 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol. Dieser wird mit Hexan verrieben und über mit Säure gewa schenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äthyl- acetat als Lösungsmittel chromatographisch gereinigt.
Herstellung <I>von</I> 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimida#-ol Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid wird aus 4,5 g Magnesium, 26,3 g Methyljodid und 90 ml Diäthyläther hergestellt. 2,8 mg dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und in eine Lösung von 0,5 g 1-Metliyl-2-foi-inyl-5-nitroimidazol in 20 ml Diäthyl- ätlier gegeben.
Das Gemisch wird 20 Minuten beim Rückfluss erhitzt. Hierauf werden zusätzlich 15 ml Diäthyläther und 6,7 ml 0,5n Salzsäure zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält 0,27g 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5- nitroiinidazol, die in' Äther gelöst werden, ein gleiches Volumen Petroläther wird zugesetzt und die Lösung eingedampft. Man erhält kristallines 1-Metliyl-2-(1- hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.
Die saure wässrige Schicht wird mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die @lethylen- chloridlösung wird bis zu einem minimalen Volumen Methylenchlorid eingedampft. plan fügt ein halbes Volumen Petroleumäther zu und verdampft die Lösung. Man erhält einen Rückstand aus 1-Methyl- 2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol. Die erhaltenen festen Produkte werden zusammen in Athylacetat gelöst. Die Lösung wird durch mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat zu einem kleinen Volumen verdampft.
Es kristallisiert 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol aus; F = 144-145 C. Nach Umkristaflisieren aus Äthylacetat erhält man reines 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5- nitroimidazol; F = 145-147 C.
0,05 g der erhaltenen Verbindung werden in 0,1 ml Aceton gelöst und auf 5 C gekühlt. Eine kalte Lösung von 0,072 g Chromtrioxyd in 0,17 ml Wasser und 0,045 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam beigefügt, während gekühlt wird. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 2 ml Wasser verdünnt und dann mit 5 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zur Trockne verdampft und das Produkt durch Sublima tion gereinigt. Man erhält 1-Methyl-2-acetyl-5-nitro- imidazol mit F = 104-107 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHI Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-Formyl-5-nitroimidazolen der Formel EMI0003.0017 worin R Niederalkyl oder den Rest -(CHZ)"OY, be deutet, in welchem Y, ein Acylrest und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-R-2-(@-Phenyl-vinyl)-5-nitroimidazol mit einem Alkalimetallperjodat und Osmiumtetroxyd um setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass ein Überschuss an Alkalimetallper- jodat, vorzugsweise Natriumperjodat, verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt der an gegebenen Formel, in der Y, den Rest -(CH2)nOY, bedeutet,in Gegenwart einer Säure hydrolysiert. PATENTANSPRUCH Il Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Her stellung von Verbindungen der Formel EMI0003.0035 in der R Niederalkyl oder den Rest -(CH2)o0Y" worin Y, ein Acylrest und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und R, Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Ver bindung der Formel 1 mit einer Grignard'schen Ver bindung der Formal R,MgX, worin X Halogen bedeu tet,umsetzt und den erhaltenen Alkohol oxydiert. UNTERANSPRUCH Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Oxydation mit Chromtri- oxyd durchführt.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35296664A | 1964-03-18 | 1964-03-18 | |
| US43025065A | 1965-02-04 | 1965-02-04 | |
| CH377265A CH485732A (de) | 1964-03-18 | 1965-03-18 | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-Formyl-5-nitroimidazolen |
| US79481468A | 1968-10-25 | 1968-10-25 | |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH485734A true CH485734A (de) | 1970-02-15 |
Family
ID=27509156
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1845969A CH485735A (de) | 1964-03-18 | 1965-03-18 | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Imidazolderivaten |
| CH1845669A CH485734A (de) | 1964-03-18 | 1965-03-18 | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 2-Formyl-5-Nitroimidazolen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1845969A CH485735A (de) | 1964-03-18 | 1965-03-18 | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Imidazolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CH (2) | CH485735A (de) |
-
1965
- 1965-03-18 CH CH1845969A patent/CH485735A/de not_active IP Right Cessation
- 1965-03-18 CH CH1845669A patent/CH485734A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH485735A (de) | 1970-02-15 |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |