CH648037A5 - Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit. - Google Patents

Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit. Download PDF

Info

Publication number
CH648037A5
CH648037A5 CH3381/81A CH338181A CH648037A5 CH 648037 A5 CH648037 A5 CH 648037A5 CH 3381/81 A CH3381/81 A CH 3381/81A CH 338181 A CH338181 A CH 338181A CH 648037 A5 CH648037 A5 CH 648037A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
nothing
rifamycin
imidazo
compound
Prior art date
Application number
CH3381/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Egidio Marchi
Lauretta Montecchi
Original Assignee
Alfa Farmaceutici Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Farmaceutici Spa filed Critical Alfa Farmaceutici Spa
Publication of CH648037A5 publication Critical patent/CH648037A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Imidazo-rifamycin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel I:
[I]
in welcher A die Formel Ai:
oder A2:
OH
60
X
5
648037
aufweist, -x- eine chemische Bindung oder nichts, R Wasserstoff oder Acetyl, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-4)-Alkyl, Benzyloxy, Mono- und Di-(Ci-3)-alkyl-amino-(Ci-4)-alkyl, (Ci-3)-Alkoxy-(Ci-4)-alkyl, Hydroxy-(Ci-4)-alkyl, oder Nitro darstellen, oder Ri und R2 zusammen mit zwei aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyri-dinkerns einen gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methyl- oder Äthylgruppen substituierten Benzolring bilden, R3 Wasserstoff oder nichts bedeutet, wobei, wenn A Ai darstellt, -x-nichts bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom ist, und ferner, wenn A A: bedeutet, -x- eine chemische Bindung darstellt und R3 nichts bedeutet. Die Verbindungen besitzen antibakterielle Wirksamkeit.
Eine bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel I, in welcher A die Formel Ai oder A2 wie oben angegeben, aufweist, -x- eine chemische Bindung oder nichts bedeutet, R Wasserstoff oder Acetyl, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-4)-Alkyl, Benzyloxy, Hydroxy-(C2-4)-alkyl, Di-(Ci-3)-alkylamino-(Ci-4)-alkyl oder Nitro darstellen, oder Ri und R2 zusammen mit zwei aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridin-kerns einen Benzolring bilden und R3 ein Wasserstoffatom oder nichts bedeutet, wobei, wenn A Ai darstellt, -x- nichts ist und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und, wenn A A2 darstellt, -x- eine chemische Bindung bedeutet und R3 nichts ist.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst
10
15
20
jene Verbindungen der Formel I, in welcher A der Formel Ai oder A2 wie oben angegeben entspricht, -x- eine chemische Bindung oder nichts bedeutet, R Acetyl darstellt, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-4)-Alkyl darstellen, oder Ri und R2 zusammen mit zwei aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridinringes einen Benzolring bilden und R3 ein Wasserstoffatom oder nichts bedeutet, wobei, wenn A Ai darstellt, -x- nichts ist, und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und, wenn A A2 darstellt, -x- eine chemische Bindung bedeutet und R3 nichts ist.
Die Bezeichnungen (Ci-3)-Alkyl, (C2-4)-Alkyl und (Cm)-Alkyl bedeuten hier lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3, bzw. 2 bis 4, bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Iso-butyl oder tert.-Butyl, während die Bezeichnung (C1-3)-Alkoxy sich im wesentlichen auf Methoxy-, Äthoxy-, Prop-oxy- oder Isopropoxygruppen bezieht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, welche weitgehend vom Typus der erwünschten Verbindung abhängt. So werden zum Beispiel Verbindungen der Formel I, in welcher A die Formel A2 aufweist, R, Ri und R2 wie oben definiert sind, -x- eine zusätzliche Bindung und R3 nichts bedeutet, zweckmässig hergestellt durch Umsetzung eines 3-Halogenrifamycin-S der Formel II:
in welcher Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod darstellt, und R dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, mit einer Verbindung der Formel III:
Rj><X
R
1
N
NU.
III]
[II]
in welcher Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen.
In der Praxis wird die Reaktion im allgemeinen durchge-60 führt, indem man eine molare Menge der Verbindung der Formel 11 mit einem molaren Überschuss der Verbindung der Formel III in Berührung bringt. Dieser molare Überschuss variiert zwischen etwa 2 bis etwa 8 oder mehr Äquivalenten, berechnet auf die Verbindung der Formel II. Die Reaktion 65 wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. einem aliphatischen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem niederen halogenierten Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran
648037
6
oder Gemische davon, bei einer Temperatur durchgeführt, welche innerhalb weiter Grenzen variieren kann, obwohl Zimmertemperatur die bevorzugte Temperatur darstellt. Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeitspanne zwischen etwa 1 und etwa 4 Stunden beendet.
Die derart erhaltenen Verbindungen können in weiteren chemischen Reaktionen umgesetzt werden, um andere Verbindungen, welche unter die obige Formel I fallen, zu erhalten. So können zum Beispiel Verbindungen der Formel I erhalten werden, in welchen A die Formel Ai aufweist, R, Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, -x- nichts darstellt und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, indem die entsprechende Verbindung, in welcher A die Formel A2 aufweist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. L(-)-Ascor-binsäure, behandelt wird.
Dieser Schritt, welcher auch ohne Isolierung der aus der Kondensation der Ausgangssubstanzen der Formeln II und III entstehenden Verbindung durchgeführt werden kann, erfolgt im wesentlichen bei Zimmertemperatur, doch kann ein leichtes Erhitzen gelegentlich den Reaktionsverlauf begünstigen, im allgemeinen während einer Zeit zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde, in einem organischen Lösungsmittel, welches wiederum zum Beispiel aus einem aliphatischen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem niederen halogenierten Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon ausgewählt wird. Andererseits kann die derart erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher A die Formel Ai aufweist, R, Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, -x-nichts darstellt und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, in welchen A die Formel A2 aufweist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Mangandioxid, Bleitetraacetat, Dichlordicyan-benzochinon, 2,3,4,5-Tetrachlor-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-benzo-chinon und Analogen. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie den oben erwähnten, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Eine Dauer zwischen etwa 10 Minuten und etwa 1 Stunde genügt zur Vollendung der Reaktion. Schliesslich können Verbindungen der Formel I, in welcher R Wasserstoff darstellt, zweckmässig hergestellt werden durch Hydro-lysieren der entsprechenden Verbindungen, in welcher R
Acetyl darstellt, unter alkalischen Bedingungen. Diese Hydrolyse wird mit Vorteil in Gegenwart eines Lösungsmittels, üblicherweise eines aliphatischen Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durchgeführt, wobei eine molare Menge s der gewählten Verbindung mit einem molaren Überschuss eines alkalischen Mittels, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder -carbonat bei Zimmertemperatur während einer Zeit zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden behandelt wird. Die derart erhaltenen Verbindungen der Formel I, in 10 welcher R Wasserstoff darstellt, können ihrerseits der oben beschriebenen Reduktion oder Oxidation unterworfen werden, je nach der vorhandenen Struktur von A.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus dem Reaktionsmedium durch bekannte Methoden gewonnen is werden. Diese Methoden umfassen die Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid und Analogen, oder Gemischen davon, die Verdampfung des organischen Extraktes zur Trockene und die Aufnahme des Rückstandes mit einem 20 geeigneten Lösungsmittel, aus welchem das Endprodukt abgeschieden wird. Das Reaktionsgemisch kann aber auch direkt zur Trockene verdampft werden und der erhaltene Rückstand seinerseits in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen werden, aus welchem das Endprodukt abge-25 schieden wird. Kristallisationslösungsmittel, welche vorzugsweise verwendet werden können, werden ausgewählt aus Wasser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Hexan, Äthylacetat, Methylchlorid, Chloroform, Äthy-lenglykol-monomethyläther oder Gemischen davon. 30 Wie bereits oben erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützliche antibakterielle Mittel. Insbesondere besitzen sie eine bemerkenswerte Aktivität in vitro sowohl gegen gram-positive (z.B. Staphylococcus aureus-Stämme) und gram-negative Bakterien, von denen einige aus klini-3s sehen Isolationen, welche in der Darmbakterienflora unter pathogenen Bedingungen gefunden werden können, stammen.
Die Resultate, welche mit einigen repräsentativen Verbindungen gemäss der Erfindung erzielt wurden, sind in der fol-40 genden Tabelle zusammengestellt. Sie stellen die minimale Konzentration an aktiver Verbindung dar, welche befähigt ist, das Wachstum des pathogenen Bakteriums in vitro zu hemmen (M.I.C.) und sind als Mikrogramm der Verbindung pro Milliliter Kulturmedium (y/ml) ausgedrückt.
Tabelle I (M.C.I.)
Stamm
Verfahren aus Beispiel
1
2
3
5
6
7
8
10
11
12
Staph. aureus
209PFDA
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
Staph. aureus
Colliva
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,005
<0,001
Pseud. aeuruginosa
ATCC 10145
n.d.
n.d.
n.d.
~1,5
n.d.
n.d.
n.d.
0,7-1,5
6-12
3-6
Esch, coli
Beltrami
0,7
0,7
0,7—1,5
-12
0,7-1,5
<0,7
0,7-1,5
6-12
0,3
0,3-0,7
Esch, coli 47/9
12-25
-12
12-25
-12
12-25
6-12
12-25
-12
6-12
6-12
Esch, coli ML/35
6-12
6-12
12-25
-25
-6
6-12
6-12
12-25
3-6
3-6
Kleb, pneumoniae
Ottaviani
12-25
6-12
12-25
-12
12-25
6-12
12-25
6-12
3-6
6-12
Proteus vulgaris
ATCC 9484
12-25
~6
12
n.d.
-12
-6
6-12
n.d.
6-12
6-12
Salm. p. tiphy
B 0248 K Sciavo
6-12
12-25
12
3-6
-6
6-12
6-12
-3
3-6
6-12
7
Tabelle I (M.C.I.) (Fortsetzung)
648037
Stamm Verfahren aus Beispiel
1 2 3 5 6 7 8 10 11 12
Salm, tiphymurium
ATCC 13311
— 12
3-6
3-6
6-12
6-12
3-6
3-
-6
6-
j-12
-3
-3
Salm. p. tiphy A
12-25
-6
12-25
n.d.
12-25
-6
6-
-12
n.
,d.
-3
3-6
Enter cloacae
ATCC 13047
n.d.
n.d.
n.d.
6-12
n.d.
n.d.
12
-25
6-
-12
6-12
6-12
Shigh, sonnei
ATCC 9290
6-12
12-25
6-12
12
6-12
12-25
6-
-12
6-
*-12
-1,5
-1,5
Shigh, flexneri
— 12
-12
3-6
n.d.
6-12
-12
3-
6
n.
,d.
3-6
3-6
< = weniger als
- = etwa n.d. = nicht bestimmt
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen auch eine bemerkenswerte Aktivität in vivo gegen experimentelle Infektionen, erzeugt durch Staphylococcus aureus, auf, wenn sie auf subcutanem Weg verabreicht werden. Diese in vivo-Aktivität, ausgedrückt als ein EDso-Wert, kann zwischen 25 etwa 0,1 und etwa 0,5 mg/kg betragen.
Es wurde ferner gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im Gegensatz zu anderen in der Therapie weit verwendeten Rifamycin-Derivaten kaum von tierischen Organen und Geweben adsorbiert werden, wenn sie auf 30 oralem Wege verabreicht werden, und unverändert im Stuhl in bemerkenswertem Prozentsatz in bezug auf die verabreichte Dosis wiedergefunden werden. So wurde z.B. in einem repräsentativen Versuch, welcher an Gruppen von vier Ratten, welche fasten gelassen und normal gefüttert wurden, 35 und welchen oral 100 mg/kg der Verbindung aus Beispiel 6 verabreicht wurden, gefunden, dass nach 4 Stunden nach Verabreichung nur 0,2 ,ug/ml bzw. 6,5 Lig/g durch das Serum bzw. die Leber der gefütterten Ratten adsorbiert worden waren, und nur 0,1 ,ug/ml bzw. 0,7 (ig/g durch das Serum 40 und die Leber der nüchternen Ratten absorbiert worden waren.
In einem weiteren repräsentativen Versuch zur Evaluierung des Ausmasses der Eliminierung der erfindungsgemässen Verbindungen durch Harn und Faeces wurden 45 Gruppen von sechs Ratten oral 25 mg/kg der Verbindung aus Beispiel 6 verabreicht. Der Stuhl und der Urin wurden während 72 Stunden gesammelt, worauf der Gehalt an der
Verbindung auf mikrobiologischem Wege bestimmt wurde.
Nach dieser Zeit wurden fast 60% der Verbindung unverändert im Stuhl festgestellt, während die Menge der Verbindung im Urin nicht festgestellt werden konnte wegen ihrer zu niedrigen Konzentration. Diese Daten zeigen zusammen mit der bemerkenswerten in vitro-Aktivität der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung gegen gram-negative Bakterien, welche in der Darmbakterienflora unter pathologischen Bedingungen befinden, dass die Verbindungen der Formel I auch nützlich sind als antibakterielle Darmbehandlungsmittel. Diese Eigenschaften wurden bestätigt durch Versuche, welche an Ratten durchgeführt wurden und bei welchen die gesamte Anzahl (totale bakterielle Ladung) in Stuhlproben bestimmt wurde, welche sowohl von Tieren, welche keine Verbindungen erhielten, wie von Tieren, welche täglich auf oralem Wege vorbestimmte Mengen der erfindungsgemässen Verbindungen verabreicht erhielten, gesammelt worden waren.
Die Untersuchungen dauerten 7 Tage und wurden an Gruppen von je sechs Tieren durchgeführt. Die Wahl der Tiergattung (Ratte) ist berechtigt, weil Ratten eine ähnliche Darmbakterienflora wie Menschen aufweisen.
Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, in welcher die totale bakterielle Ladung ausgedrückt ist als dezimaler Logarithmus der Anzahl Bakterien in einem Gramm der gesammelten frischen Stühle. Als repräsentative Verbindungen wurden jene aus den Beispielen 6 und 11 verwendet.
Tabellen
Dosis
1 mg/kg/Tag per os 10 mg/kg/Tag per os 30 mg/kg/Tag per os
Verbindung aus totale bakterielle Ladung totale bakterielle Ladung totale bakterielle Ladung Beispiel aerob anaerob aerob anaerob aerob anaerob
6 4,50 6,00 4,50 3,60 4,50 3,30
11 3,50 4,83 5,00 2,83 8,20 3,75
Kontrolle 6,00 9,83 5,40 7,33 9,67 6,50
Die in dieser Tabelle zusammengestellten Resultate benötigen keine weiteren Erklärungen. Sie zeigen klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine merkliche Herabsetzung der Bakterienflora im Darm der Laboratoriumstiere hervorrufen. Es wurde ferner festgestellt, dass diese
Wirkung, welche durch die erfindungsgemässen Verbin-65 düngen hervorgerufen wurden, sogar höher ist als diejenige von Neomycin, einem als Darmantibiotikum verwendeten Aminoglycosid-Antibiotikum (siehe z.B. Remington's Phar-maceutical Sciences, Seite 1126,16. Ausgabe, Mack Pub
648037
8
lishing Company, Pennsylvania, 1980), welches jedoch eine Menge gefährlicher Nebenwirkungen aufweist (siehe wiederum Remington's Pharmaceutical Sciences, Seite 1274).
Diese günstigen biologischen Eigenschaften sind gekuppelt mit einer sehr niederen Toxizität, wobei die LDso-Werte per os sowohl für Ratten wie für Mäuse immer mehr als 2000 mg/kg betragen.
Die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als antibakterielle Mittel bezieht sich auf alle industriell anwendbaren Handlungen und Aspekte dieser Verwendung, einschliesslich ihrer Einverleibung in pharmazeutische Präparate.
Die pharmazeutischen Präparate, welche diese aktiven Bestandteile enthalten, bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. auf dem oralen, topischen oder intramuskulären Weg. Für derartige Verabreichungen werden die Verbindungen in konventionelle pharmazeutische Dosierungspräparate eingearbeitet. Solche Präparate enthalten zusammen mit dem aktiven Bestandteil die üblichen Zusätze, wie z.B. Süssmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Überzugs- und Konservierungsmittel, inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calcium- oder Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Suspensionsmittel, z.B. Methylcellu-lose oder Hydroxyäthylcellulose, und Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxymethylsorbi-tanmonooleat. Die für topische und intramuskuläre Verabreichung geeigneten Präparate können den aktiven Bestandteil aufgelöst oder suspendiert in destilliertem und pyrogenfreiem Wasser, zusammen mit den üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Trägern enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, welche jedoch in keiner Weise eine Begrenzung des Schutzumfanges darstellen.
Die U.V.-Spektra wurden in absolutem Methanol mit einem Parkin-Elmer-552-Spektrophotometer aufgezeichnet.
Die I.R.-Spektra wurden in KBr mit einem Parkin-Elmer-281 -B-Spektrophotometer aufgezeichnet.
Die 'H-NMRund l3C-NMR wurden, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, in CDCb mit einem Varian-XL-100-Spektrophotometer aufgezeichnet unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzsubstanz.
Die angegebenen Daten stimmen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
Beispiel 1
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methyl-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-S
Eine Lösung von 1,54 g (0,002 Mol) 3-Brom-rifamycin-S, aufgelöst in 10 ml Äthanol, wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 0,430 g (0,004 Mol) 2-Amino-4-methyl-pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur bis zum vollständigen Verschwinden von 3-Brom-rifamycin-S [TLC-Überwachung; Eluierungssystem CHCI3/CH3OH = 40/1 (v/v)] gehalten und anschliessend mit 250 ml Äthylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zuerst mit 5%iger wässriger Zitronensäure und dann mit Wasser bis zum pH 7 gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen zur Trockene wurde der erhaltene Rückstand in Äthanol aufgenommen, aus welchem die Titelverbindung auskristallisierte. Ausbeute: 1,35 g (86% der Theorie). Schmelzpunkt: 228 bis 232°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum: X max (mil) El cm
242
544
272
391
320
204
342
190
375
76
415
116
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-1): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2860 (w), 2800 (w), 1728 (s), 1708 (s), 1635 (w), 1590 (s), 1500 (w).
b = breit; s = stark; w = schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 5 (ausgedrückt als Teile pro Million): 0,02 (d,3H); 0,04 (d,3H); 0,53 (d,3H); 0,91 (d,3H); 1,77 (s,3H); 2,06 (s,3H); 2,25 (s,3H); 2,28 (s,3H); 2,54 (s,3H); 2,75-3,05 (m,2H); 3,10(s,3H); 3,45 (s,lH); 3,58 (d, 1H); 4,02 (d, 1H); 4,82 (d, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,5-6,8 (m,3H); 7,00 (dd,lH); 7,80 (s,lH); 9,32 (d,lH); 13,4 (s,lH).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet;
dd = doublet von doublet.
13C-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 7,35; 8,18; 9,55; 10,61; 14,18; 20,69; 21,44; 21,80; 22,26; 34,23; 36,45; 37,05; 39,80; 57,30; 73,98; 76,18; 77,06; 78,47; 108,20; 109,82; 110,45; 111,22; 117,63; 118,31; 118,89; 120,90; 125,13, 127,09; 128,44; 132,83; 138,61; 139,71; 142,03; 142,44; 146,45; 146,52; 150,01; 170,98; 172,57; 180,62; 181,92.
Beispiele 2 bis 5 Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von den entsprechenden 3-Halogenrifamycin-S der Formel II und einer vorbestimmten Verbindung der Formel III.
Beispiel 2
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5 ' -methyl-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-S
Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Brom-rifamycin-S und 0,432 g (0,004 Mol) 2-Amino-3-methyl-pyridin. Ausbeute: 1,2 g (78% der Theorie). Schmelzpunkt: 208 bis 212°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum: A.max(mU) E|°L?m
238 574
270 370
310 298
370 103
422 131
440 122
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-1): 3450 (b), 2980 (s), 2920 (s), 2870 s), 2820 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1660 (s), 1630 (s), 1600 (s), 1555 (s).
b = breit; s = stark.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million) 0,0 (d, 3H); 0,54 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,3 (d,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
648 037
3 H); 1,73 (s, 3 H); 0,02 (s, 3 H); 2,23 (s, 3 H); 2,27 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,5-3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,9 (d, 1 H); 4,74 (d, 1 H); 5,3 (q, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 6,4-7,0 (m, 3 H); 7,35 (d, 1 H); 7,58 (d, 1 H); 9,22 (s, 1 H); 13,25 (s, 1 H), s = singlet; d = doublet; q = quartet; m = multiplet.
Beispiel 3
N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3' -methyl-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-S
Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Brom-rifamycin-S und 0,432 g (0,004 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyridin. Ausbeute: 1,05 g (65% der Theorie).
U.V.-Spektrum:
max (mil)
242
459
274
362
322
260
345
155
384
79
418
99
510
36
U.V.-Spektrum:
/„ max (mjj.)
E>°'» cm
245
536
275
349
320
238
420
95
3H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,3-7,8 (m, 5H); 9,14 (q, 1H); 13,39 (s, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.
s Beispiel 5
N-Dehydro-4-deoxy-3-imino-isochinolino-[l ' ,2' : 1,2]-imi-dazo-[5,4-c]-rifamycin-S
Aus 0,820 g (0,001 Mol) 3-Jod-rifamycin-S und 0,288 g (0,002 Mol) 1-Amino-isochinolin. Ausbeute: 0,510 g (62% der io Theorie). Schmelzpunkt: 198 bis 203°C (unter Zersetzung).
15
U.V.-Spektrum:
X max (mji)
ci%
kj cm
256
765
322
264
338
260
413
107
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden erhalten bei den folgenden Frequenzen (in cm-'): 3410 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2880 (w), 2840 (w), 1735 (s), 17I0(w), 1655 (s), 1620 (vw), I598(s), 1505 (s).
s = stark; b = breit; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 0,04 (d, 3H); 0,55 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,1-1,5 (m, 4H); 1,8 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,7-3,3 (m, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,52 (s, 1H); 3,62 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,45 (q, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,6-6,9 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 9,55 (s, 1H); 13,35 (s,lH).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.
Beispiel 4
5'-Benzyloxy-N-dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido-[ 1 ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-S
Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Brom-rifamycin-S und 1,6 g (0,008 Mol) 2-Amino-3-benzyloxy-pyridin. Ausbeute: 0,840 g (46% der Theorie). Schmelzpunkt: 198 bis 203°C (unter Zersetzung).
20
I.R.-Spektrum: Charakteristische Adsorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm"'): 3460; 3120 (w); 3060 (w); 2980 (s); 2930 (s); 2880; 2820; 1735 (s); 1715 (s); 1660; 1625 (vw); 1600; 1525.
25 s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 0,06 (d, 3H); 0,22 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,79 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 302,5-3,00(m, 2H); 3,10(s, 3H); 3,45 (s, lH);3,6(d, 1H);4,00 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 6,8 (m, 4H); 7,38 (d, 1H); 7,6-7,9 (m, 3H); 9,00 (m, 1H); 9,20 (d, 1H).
s = singlet; d = doublet; q = quartet; m = multiplet.
35 Beispiel 6
4-Deoxy-4' -methyl-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifa-mycin-SV
1 g (0,00127 Mol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurde in 50 ml absolutem Äthanol aufgelöst und die erhaltene Lösung 40 mit 20 ml einer 5%igen wässerigen Lösung von L(-)-Ascor-binsäure versetzt. Das Gemisch wurde während etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten bis zum Verschwinden der Verbindung von Beispiel 1 [TLC-Überwa-chung; Eluierungssystem CHCI3/CH3OH = 23/2 (v/v)], 45 dann wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser bis auf pH 7 und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand in einem 70/30 (v/v)-Gemisch von Glycolmonomethyläther/Wasser aufgenommen. Die Titeiso Verbindung schied aus und wurde durch Filtration gewonnen. Ausbeute: 0,840 g (85% der Theorie). Schmelzpunkt: 200 bis 205°C (unter Zersetzung).
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm"1): 3450 (b), 2980 (w), 2970 (s), 2930 (s), 2920 (vw), 1730 (s), 1710 (s), 1655 (s), 1625 (vw), 1595 (s), 1545 (s), 1505 (s).
b = breit; s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 0,08 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,1-1,6 (m,4H); 1,82 (s,3H); 1,12 (s,3H); 1,3 (s,3H); 1,34 (s,3H); 2,7-3,2 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,3-3,8 (m, 2H); 4,10 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 5,43 (q, 1H); 5,9 (s, 2H); 6,42 (d, 1H); 6,5-6,8 (m,
55 U.V.-Spektrum:
X max (m(X)
F
cm
232
489
260
339
292
295
60
320
216
370
119
450
159
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden 65 wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-'): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s).
b = breit; s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
648 037
10
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): -0,56 (d, 3H); 0,14 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,94(d, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 3H); 4,15-5,20 (m, 2H); 5,9-6,9 (m, 4H); 7,06 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,43 (d, IH); ll,0(s, 1H); 13,12(s, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet; dd = doublet von doublet.
13C-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 6,98; 8,06; 8,21 ; 10,76; 18,56; 20,43; 20,79; 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75; 77,85; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10; 170,63; 171,89; 182,19; 188,84.
Beispiele 7 bis 10 Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
Beispiel 7
4-Deoxy-5'-methyl-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifa-mycin-SV
Aus 1 g (0,00127 Mol) der Verbindung aus Beispiel 2. Ausbeute: 0,940 g (95% der Theorie). Schmelzpunkt: 185 bis 190°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektnim: X max (mU) EUm
U.V.-Spektrum:
X max (mil)
f
*-1 cm
10
15
20
25
30
218
493
244
433
258
338
274
301
294
315
304
207
360
104
373
123
448
166
217
470
235
544
262
333
273
303
292
295
320
205
356
99
373
122
440
164
454
166
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei folgenden Frequenzen (in cm-'): 3340 (b), 3300 (b), 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vw), 1650 (vw), 1640 (s), 1600 (vw), 1585 (s), 1565 (w), 1525 (vw), 1505 (s).
b = breit; s = stark; w - schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): -0,7 (d, 3H); 0,05 (d, 3H); 0,68 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,73 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,25-4,00 (m, 5H); 4,6-5,10 (m, 2H); 5,9-6,8 (m, 4H); 7,13 (q, 1H); 7,6 (q, 1H); 8,48 (q, 1 H); 14,14 (s, 1H); 16,65 (s, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.
Beispiel 9
5' -Benzyloxy-4-deoxy-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-SF
Aus 1,5 g (0,00167 Mol) der Verbindung aus Beispiel 4. Ausbeute: 1,6 g (96,4% der Theorie). Schmelzpunkt: 175 bis 180°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum:
X max (m[l)
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden bei den folgenden Frequenzen (in cm-') beobachtet:
3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2850 (vw), 1730 (s), 1710 (w), 1640 (s), 1595(s), 1580 (b), 1555 (w). b = breit; s = stark; w = schwach: vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): -0,64 (d, 3H); 0,02 (d, 3H); 0,45 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,75 (s, 3H); l,94(s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,6-5,8 (m, 5H); 4,5-5,25 (m, 2H); 5,5-7,0 (m, 4H); 7,25-7,75 (m, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 14,86 (s, 1H); 16,77 (s, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet.
Beispiel 8
4-Deoxy-3 ' -methyl-pyrido-[l ' ,2' :1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifa-mycin-SV
Aus 1,5 g (0,00191 Mol) der Verbindung aus Beispiel 3. Ausbeute: 1,46 g (96,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 193 bis 198°C (unter Zersetzung).
45
238
561
260
339
282
311
324
194
355
100
370
129
432
153
452
167
50
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-'): 3520 (w), 3410 (w), 3310 (w), 3210 (w), 3140 (w), 3060 (vw), 2960 (s), 2920 (s), 1750 (vw), 1730 (vw), 1710 (w), 1650 (s), 1600 (w), 1575 (s), 1505 (s).
s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million; das Spektrum wurde in CDCb -I- CD3OD aufgezeichnet): -0,25 (d, 3H); 0,73 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,83 (d, 1H); 2,97 (s, 3H); 3,1-4,0 (m, 1H); 4,5-5,2 (m, 2H); 5,4 (s, 2H); 5,8-6,95 (m, 4H); 7,0-7,75 (m, 7H); 8,21 (d, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet.
65 Beispiel 10
4-Deoxy-isochinolino-[ 1 ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifa-mycin-SV
Aus 0,420 g (0,0005 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5.
60
648037
Ausbeute: 0,400 g (97,5% der Theorie). Schmelzpunkt: 181 bis 186°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum:
X max (m|i)
253
532
288
363
300
346
320
290
382
120
430
120
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-'): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580(w), 1555 (vw), 1535 (vw).
b = breit; s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): -0,65 (d, 3H); 0,04 (d, 3H); 0,7 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,77 (d, 1H); 2,94 (s, 3H); 3,00-3,90 (m, 4H); 4,78 (d, 1H); 4,93 (q, 1H); 5,75-7,00 (m, 4H); 7,34 (d, 1H); 7,6-8,0 (m, 6H); 16,6 (m, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.
Beispiel 11
4-Deoxy-pyrido-[l',2/.i,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-SV
Eine Lösung von 2,32 g (0,003 Mol) 3-Brom-rifamycin-S in 50 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 1,41 g (0,015 Mol) 2-Amino-pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während 4 Stunden auf derselben Temperatur gehalten bis zum vollständigen Verschwinden von 3-Brom-rifamycin-S [TLC-Überwachung, Eluierungssystem: Äthylacetat], worauf 300 ml Äthylacetat zugesetzt wurden. Nach dem Waschen der organischen Phase mit einer 5%igen wässerigen Lösung von Zitronensäure und anschliessend mit Wasser bis auf pH 7 und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in etwas Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 20 ml einer 5%igen wässerigen Lösung von L(-)-Ascorbinsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten, mit 50 ml CHCb versetzt und anschliessend mit Wasser auf pH 7 gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat aufgenommen. Die Titelverbindung wurde ausgeschieden und durch Filtration abgetrennt. Ausbeute: 1,8 g (77,7% der Theorie). Schmelzpunkt: 175 bis 180°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum:
A, max (m(X)
pl°'o
^1 cm
234
521
258
329
293
301
373
122
450
160
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-'): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2970 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2820 (w), 1635 (s), 1605 (w), 1585 (w), 1575 (w), 1605 (s).
b = breit; s = stark; w = schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): -0,54 (d, 3H); 0,18 (d, 3H); 0,76 (d, 3H); 0,96 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,96 (s, 3 H); 1,98 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,88 s (d, 1H); 3,00 (s, 3H); 3,34 (d, 1H); 3,66 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,5-5,9 (m,3H); 6,6-7,0(m, 1H); 7,1-7,4(m, 1H); 7,6-8,0 (m, 2H); 8,39 (s, 1H); 8,66 (d, 1H); 13,8 (s, 1H); 15,4 (s, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet, io '-'C-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million: 6,98; 8,37; 10,84; 17,53; 20,41; 20,79; 21,29; 32,96; 36,93; 37,86; 38,56; 57,08; 72,82; 74,00; 76,88; 77,87; 97,93; 104,23; 104,35; 108,94; 111,49; 112,28; 114,96; 115,02; 15 115,31; 119,69; 123,33; 125,42; 128,31; 129,77; 134,31; 137,06; 138,54; 141,97; 142,27; 155,14; 170,61; 171,86; 171,98; 182,32; 188,79.
Beispiel 12
20 N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-S
1 g Mangandioxid wurde zu einer Lösung von 1,5 g (0,00194 Mol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 30 ml CHCb zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertempe-25 ratur gehalten bis zum Verschwinden der Ausgangsverbindung [TLC-Überwachung; Eluierungssystem: Äthylacetat], Das Oxidationsmittel wurde sodann durch Filtration entfernt, der Niederschlag mit Methanol gewaschen, die Methanol- und die Chloroformphasen miteinander vereint und 30 mit einer 5%igen wässerigen Lösung von Zitronensäure und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und ein Rückstand erhalten, welcher in Chloroform und n-Hexan aufgenommen wurde. Die Titel-35 Verbindung schied aus und wurde abfiltriert. Ausbeute: 1,45 g (97% der Theorie). Schmelzpunkt: 207 bis 212°C (unter Zersetzung).
40
45
U.V.-Spektrum:
X max (mji)
10'n cm
233
429
272
381
315
255
342
175
410
116
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden so wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-'): 3460 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2850 (w), 1735 (s), 1710 (vw), 1655 (s), 1625 (w), 1600 (s), 1505 (s).
b = breit; s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach. 'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen 55 wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 0,02 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,9 (d, 3H); 1,77 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,75-3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,58 (d, 1H); 4,01 (d, 1H); 4,82 (d, 1H); 5,37 (q, 1H); 6,34 (dd, 1H); 6,45-6,8 (m, 3H); 7,18 (m, so 1H); 7,58 (m, 1H); 8,04 (d, 1H); 9,50 (d, 1H); 13,28 (s, 1H). s = singlet; d= doublet; dd = doublet vom doublet; m = multiplet; q = quartet.
'3C-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile 65pro Million) 7,36; 8,22; 9,58; 10,71; 14,14; 20,70; 21,43; 22,25; 34,24; 36,45; 37,01; 39,75; 57,31; 73,94; 76,2; 76,91; 78,38; 108,19; 109,99; 110,36; 111,40; 116,52; 117,79; 119,55; 120,75; 125,01; 128,01; 128,32; 130,09; 132,67; 138,67; 139,99; 142,40;
648 037
146,31; 146,64; 149,48; 171,22; 172,46; 172,60; 180,26; 181,82; 192,98.
Beispiel 13
25-Desacetyl-4-deoxy-4' -methyI-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imid-azo-[5,4-c]-rifamycin-SV
Eine Lösung von 1,57 g (0,002 Mol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 0,240 g NaOH in 60 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während etwa 3 Stunden gehalten bis zum Verschwinden der Ausgangsverbindung [TLC-Überwa-chung; Eluierungssystem; CHCI3/CH3OH = 23/2 (v/v)]. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 300 ml CHCb extrahiert und der organische Extrakt zuerst mit einer 10%igen wässerigen Lösung von Kohlensäure und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfung wurde der erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Titelverbindung schied aus und wurde abfiltriert. Ausbeute: 1,07 g (72% der Theorie). Schmelzpunkt: 199 bis 200°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum: X max (m|i) EÌ°c°m
234
465
260
305
232
274
310
232
372
93
436
138
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei den folgenden Frequenzen (in cm-1): 3420 (b), 3330 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2850 (s), 1735 (vw), 1725 (s), 1655 (w), 1650 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 1505 (w).
b = breit; s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen, aufgezeichnet in CDCI3+CD3OD, wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): -0,68 (d, 3H); -0,20 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,92 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,75-3,95 (m, 4H); 4,75-5,14 (m, 1H); 6,00-6,5 (m, 4H); 7,05 (d, 1H); s 7,48 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet.
Beispiel 14
25-Desacetyl-N-dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methyl-10 pyrido-[l',2':l,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-S
Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt, ausgehend aus 0,740 (0,001 Mol) der Verbindung aus Beispiel 13. Ausbeute: 0,720 g (97% der Theorie). Schmelzpunkt: 200 bis 205°C (unter Zersetzung).
U.V.-Spektrum: X max (m^.) e[°°m
234
465
260
305
292
274
310
232
372
93
436
138
I.R.-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden beobachtet bei folgenden Frequenzen (in cm-1): 3400 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2870 (s), 1725 (s), 1655 (w), 1645 (w), 30 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 1505 (s).
b = breit; s = stark; w = schwach; vw = sehr schwach.
'H-NMR-Spektrum: Charakteristische Resonanzspitzen wurden beobachtet bei den folgenden 8 (ausgedrückt als Teile pro Million): 0,25 (d, 3H); 0,42 (d, 3H); 0,65 (d, 3H); 0,90 (d, 35 3H); 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 6H); 2,48 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 2,8-4,1 (m, 7H); 5,24 (q, 1H); 5,8-6,75 (m, 4H); 6,94 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 9,25 (d, 1H); 13,25 (s, 1H).
s = singlet; d = doublet; m = multiplet; q = quartet.
Auf dieselbe Weise wie in den obigen Beispielen 40 beschrieben, können die folgenden Verbindungen, welche unter die allgemeine Formel I fallen, hergestellt werden:
Tabelle III
A -x- R Ri Ri R3
Ai nichts
CH3CO
H
-4'
-CH2-CH2-OH
H
Ai nichts
CH3CO
H
-4'
-CH2-CH2-CH2OH
H
Ai nichts
CH3CO
H
-4'
-CH2-CH2-N(CH3)2
H
Ai nichts
CH3CO
H
-4'
-CH2-N(CH3)2
H
Ai nichts
CHsCO
H
-4'
-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
H
Ai nichts
CH3CO
-3'
-cm
-4'
-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
H
Ai nichts
CH3CO
-4'
-C2H5
-5'
-CH2-CH2-CH2-OH
H
Ai nichts
CHsCO
-5'
-CH3
-3'
-CH2-CH2-N(CH3)2
H
Ai nichts
H
H
-5'
-CH2-CH2-N(CH3)2
H
Ai nichts
H
-4'
-CH3
-3'
-CH2-CH2-N(CH3)2
H
A2
Bindung
CHsCO
H
-4'
-CH2-CH2-N(CH3)2
nichts
A2
Bindung
CHsCO
H
-4'
-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
nichts
Ai nichts
CH3CO
H
-4'
-N02
H
A2
Bindung
CHsCO
H
-4'
-N02
nichts
Die Verbindungen der Formel II wurden nach dem Ver- No. 4 179 438 beschrieben ist. Die Substanzen der Formel III fahren hergestellt, welches in der US-Patentschrift sind Handelsprodukte.
B

Claims (15)

648 037
1. Rifamycin-Derivate der Formel I
PATENTANSPRÜCHE
in welcher A entweder die Formel: Ai:
oder die Formel: A2:
u
-x- eine chemische Bindung oder nichts, R Wasserstoff oder Acetyl,
[I]
40 Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-4)-Alkyl, Benzyloxy, Mono- und Di-(Ci-3)-alkylamino-(Ci-4)-alkyl, (Ci-3)-Alkoxy-(Ci-4)-alkyl, Hydroxy-(Ci-4)-alkyl oder Nitro, oder
Ri und R2 zusammen mit zwei aufeinanderfolgenden Kohlen-« stoffatomen des Pyridinrings einen Benzolring bilden, welcher gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Äthylgruppen substituiert ist,
R3 Wasserstoff oder nichts darstellen, wobei, wenn A Ai bedeutet, -x- nichts ist und R3 ein Wasserstoffatom darstellt so und ferner, wenn A A> darstellt, -x- eine chemische Bindung bedeutet und R3 nichts darstellt.
2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die Formel Ai oder A2 aufweist, -x- eine chemische Bindung oder nichts bedeutet, R Wasserstoff oder ss Acetyl, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-4)-AIkyl, Benzyloxy, Hydroxy-(C2-4)-alkyl, Di-(Ci-3)-alkylamino-(Ci-4)-alkyl oder Nitro darstellt, oder Ri und R2 zusammen mit zwei aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridinrings einen Benzolring bilden, und 60 R3 ein Wasserstoffatom oder nichts darstellt, wobei, wenn A Ai bedeutet, -x- nichts darstellt und R3 ein Wasserstoffatom ist und ferner, wenn A A2 bedeutet, -x- eine chemische Bindung und R3 nichts darstellt.
3
648037
Stoffatomen des Pyridinkerns einen Benzolring bilden und R3 ein Wasserstoffatom oder nichts bedeutet, wobei, wenn A Ai darstellt, -x- nichts bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom ist, und ferner, wenn A A2 darstellt, -x- eine chemische Bindung bedeutet und R3 nichts darstellt.
3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-6s zeichnet, dass A die Formel Ai oder A2 aufweist, -x- eine chemische Bindung oder nichts, R Acetyl, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-4)-Alkyl darstellen oder Ri und R2 zusammen mit zwei aufeinanderfolgenden Kohlen-
4
ein halogenierter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4-Deoxy-4'-methyl-pyrido-[l ' ,2': 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-SV ist.
5. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die4-Deoxy-pyrido-[l ',2':l,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-SV ist.
6. Verfahren zur Herstellung der Imidazo-rifamycin-Deri-s vate der Formel I gemäss Patentanspruch 1, in welcher A die
Formel A2 aufweist, R, Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten, -x- eine chemische Bindung darstellt und R3 nichts ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine molare Menge eines 3-Halogen-rifamycin-S der Formel II
[II]
in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet und R Wasserstoff oder Acyl darstellt, mit einem molaren Überschuss einer Verbindung der Formel III
[III]
in welcher Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Zimmertemperatur während 1 bis 4 Stunden umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Imidazo-rifamycin-Deri-vate der Formel I gemäss Patentanspruch 1, in welcher A die Formel Ai aufweist, R, Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten, -x- nichts darstellt und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 6 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher A die Formel A2 aufweist, R, Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten, -x- eine chemische Bindung darstellt und R3 nichts ist, und diese mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt.
8. Verfahren zur Herstellung der Imidazo-rifamycin-Deri-vate der Formel I gemäss Patentanspruch 1, in welcher A die Formel A2 aufweist, R, Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten,
45 -x- eine chemische Bindung ist und R3 nichts darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 7 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher A die Formel Ai aufweist, R, Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten, -x- nichts darstellt und R3 ein Was-50 serstoffatom bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, ausgewählt aus Mangandioxid, Bleitetraacetat, Dichlor-dicyan-benzochinon, 2,3,4,5-Tetrachlor-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon behandelt.
9. Verfahren zur Herstellung der Imidazo-rifamycin-Deri-55 vate der Formel I gemäss Patentanspruch 1, in welcher R
Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 6 bis 8 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R Acetyl bedeutet und diese einer milden Hydrolyse unterwirft. 60
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass 2 bis 8 Moläquivalente der Verbindung der Formel III für jedes Moläquivalent des Rifa-mycin-Derivates der Formel II verwendet werden.
11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 10, 65 dadurch gekennzeichnet, dass Hai Brom oder Jod bedeutet.
12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein aliphatischer Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
648 037
13. Pharmazeutisches, antibakterielles Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Patentanspruch 1 im Gemisch mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält.
14. Pharmazeutisches, antibakterielles Präparat nach
Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente 4-Deoxy-4' -methyl-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-SV ist.
15. Pharmazeutisches, antibakterielles Präparat nach s Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente 4-Deoxy-pyrido-[l ' ,2' : 1,2]-imidazo-[5,4-c]-rifamycin-SV ist.
Rifamycin-Derivate, welche einen heterocyclischen Ring aufweisen, welcher an die 3,4-Stellungen ankondensiert ist, sind aus der Literatur, einschliesslich der Patentliteratur, bekannt. Beispielsweise werden im südafrikanischen Patent No. 68/0903 Pyrrolo-[5,4-c]-rifamycin-SV-Derivate beansprucht, während die deutschen Patentveröffentlichungen No. 2 739 671 und No. 2 739 623 gewisse Imidazo-[5,4-c]-rifa-
mycin-SV-Verbindungen beschreiben, welche in Stellung 1 und 2 Substituenten tragen. Thiazol-[5,4-c]-rifamycin-SV-(Rifamycin-P-) Derivate werden in der deutschen Patentver-15 öffentlichung No. 2 741 066 beschrieben.
CH3381/81A 1980-05-22 1981-05-22 Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit. CH648037A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT03429/80A IT1154655B (it) 1980-05-22 1980-05-22 Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH648037A5 true CH648037A5 (de) 1985-02-28

Family

ID=11107198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3381/81A CH648037A5 (de) 1980-05-22 1981-05-22 Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4341785A (de)
JP (1) JPS5711987A (de)
AR (1) AR226212A1 (de)
AT (1) AT373599B (de)
AU (1) AU537093B2 (de)
BE (1) BE888895A (de)
CA (1) CA1142518A (de)
CH (1) CH648037A5 (de)
DE (1) DE3120460A1 (de)
DK (1) DK157876C (de)
EG (1) EG14891A (de)
ES (1) ES8203388A1 (de)
FI (1) FI69467C (de)
FR (1) FR2482967A1 (de)
GB (1) GB2079270B (de)
GR (1) GR75640B (de)
IE (1) IE51204B1 (de)
IT (1) IT1154655B (de)
LU (1) LU83376A1 (de)
NL (1) NL187022C (de)
NO (1) NO155622C (de)
PH (2) PH17207A (de)
PT (1) PT73064B (de)
SE (1) SE453089B (de)
ZA (1) ZA813430B (de)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1199374B (it) * 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
IT1264494B1 (it) * 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US5981522A (en) * 1995-09-01 1999-11-09 Kaneka Corporation Treatment of disease caused by infection of Helicobacter
EP0861660B9 (de) * 1997-02-28 2006-06-28 Kaneka Corporation Heilmittel für durch Helicobacter verursachte Krankheit
JP2005510534A (ja) * 2001-11-21 2005-04-21 アクティブバイオティクス インコーポレイティッド 標的化治療薬およびその使用
WO2003051299A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Activbiotics, Inc. Sulfhydryl rifamycins and uses thereof
ATE552824T1 (de) * 2002-11-05 2012-04-15 Fadim S R L Kontrollierte und kontinuierliche verabreichung von rifaximin
US7820652B2 (en) * 2003-09-24 2010-10-26 Activbiotics Pharma, Llc Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics
US7923553B2 (en) * 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7906542B2 (en) * 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US20080262024A1 (en) * 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7902206B2 (en) * 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7265107B2 (en) * 2004-03-10 2007-09-04 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes
US7256187B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-14 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes
US7202246B2 (en) * 2004-06-09 2007-04-10 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase
US20060210492A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions
US8003118B2 (en) * 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
US20060210483A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections
SI1698630T1 (sl) 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
EP1928890B1 (de) 2005-08-11 2013-04-03 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonierte rifamycine und anwendungen davon zur verhinderung und behandlung von knochen- und gelenkinfektionen
ES2747259T3 (es) 2006-03-09 2020-03-10 Salix Pharmaceuticals Inc Preparación anti-disfunción rectal de rifaximina
JP5844961B2 (ja) 2006-08-02 2016-01-20 サリックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 放射線直腸ｓ状結腸炎を処置するための組成物および方法
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
EP2069363B1 (de) * 2006-09-22 2013-03-20 Cipla Ltd. Rifaximin in amorpher Form
US20080159987A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome
US20080161337A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis
ITMI20071241A1 (it) * 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
EP2420226B1 (de) 2007-07-06 2020-03-04 Lupin Limited Pharmazeutische Rifaximin-Zusammensetzungen
AU2008273699A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
WO2009108730A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
ES2727728T3 (es) 2008-02-26 2019-10-18 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
PL2294012T3 (pl) 2008-05-07 2014-12-31 Salix Pharmaceuticals Inc Podawanie środka czyszczącego jelito i antybiotyku w leczeniu choroby jelit
US8524691B2 (en) 2008-08-13 2013-09-03 The Medicines Company Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
DK2327407T3 (da) 2008-09-26 2014-08-25 Aska Pharm Co Ltd Profylaktisk og/eller terapeutisk middel til funktionelle gastrointestinale sygdomme
SMT202400116T1 (it) 2008-10-02 2024-05-14 Salix Pharmaceuticals Ltd Trattamento dell’encefalopatia epatica utilizzando rifaximina
US12285414B2 (en) 2008-10-02 2025-04-29 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatic encephalopathy
US8916193B2 (en) 2008-12-10 2014-12-23 Cipla Limited Rifaximin complexes
IT1397617B1 (it) * 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
BRPI1010028A2 (pt) 2009-06-02 2019-02-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd. métodos de tratamento de encefalopatia hepática
WO2011032085A1 (en) 2009-09-13 2011-03-17 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
WO2011051971A2 (en) 2009-10-27 2011-05-05 Lupin Limited Solid dispersion of rifaximin
RU2012126084A (ru) 2009-11-23 2013-12-27 Сипла Лимитед Пенная композиция для местного применения
US8952159B2 (en) 2009-12-28 2015-02-10 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
JP5896380B2 (ja) 2010-02-18 2016-03-30 サリックス ファーマスーティカルズ，リミテッド 感染症を治療するための方法
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
EP2544660B1 (de) 2010-03-10 2018-06-13 Lupin Limited Gebrauchsfertige rifaximinsuspension
HUE049986T2 (hu) 2010-07-12 2020-11-30 Salix Pharmaceuticals Inc Rifaximin készítmények és ezek alkalmazásai
WO2012035544A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Sequent Scientific Ltd. A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
WO2012109605A2 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
AU2012251385A1 (en) 2011-05-02 2013-11-21 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
EP2773205B1 (de) 2011-11-02 2024-05-22 Salix Pharmaceuticals, Inc. Rifaximin zur behandlung von durchfall-reizdarmsyndrom
AU2013212008A1 (en) 2012-01-25 2014-07-10 Alfa Wassermann S.P.A. Rifaximin derivative and uses thereof
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014091432A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
JP2016516988A (ja) 2013-03-15 2016-06-09 アルファ ワッセルマン ソシエタ ペル アチオニＡｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ Ｓ．Ｐ．Ａ． 膣感染症を診断するための方法
EA201591267A1 (ru) 2013-03-15 2016-03-31 Альфа Вассерманн С.П.А. Рифаксимин для применения в лечении вагинальных инфекций
AU2014252219B2 (en) 2013-04-12 2018-11-22 Alfasigma S.P.A. NSAID administration and related compositions, methods and systems.
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
ES2621557T3 (es) 2014-03-31 2017-07-04 Euticals S.P.A. Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas
WO2015159275A2 (en) * 2014-04-19 2015-10-22 Granules India Limited An improved process for the preparation of rifamycin derivatives
MX375805B (es) 2014-05-04 2025-03-07 Salix Pharmaceuticals Inc Microbiota ibs y sus usos.
PT3546464T (pt) 2014-05-12 2020-08-05 Alfasigma Spa Preparação e utilização da forma cristalina tau de rifaximina solvatada com degme
EP2982764A1 (de) 2014-08-05 2016-02-10 ALFA WASSERMANN S.p.A. Identifizierung von Vaginalbakterien
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
PL3518924T3 (pl) 2016-09-30 2023-01-09 Salix Pharmaceuticals, Inc. Postacie stałej dyspersji ryfaksyminy
IT201700091912A1 (it) * 2017-08-08 2019-02-08 Biofer Spa Nuove pirido-imidazo rifamicine
HUE054832T2 (hu) * 2017-06-26 2021-10-28 Biofer Spa Pirido-imidazo rifamicinszármazékok baktériumellenes szerként
CN116018133A (zh) 2020-06-26 2023-04-25 博士医疗爱尔兰有限公司 靶向释放利福昔明组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE273377C (de) *
AT273377B (de) * 1967-03-01 1969-08-11 Lepetit Spa Verfahren zur Herstellung von neuen Rifamycinen
AT344898B (de) * 1975-06-13 1978-08-10 Archifar Ind Chim Trentino Verfahren zur herstellung neuer rifamycin-verbindungen
DK345977A (da) * 1976-09-30 1978-03-31 Archifar Ind Chim Trentino G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin
CH629212A5 (it) * 1976-10-18 1982-04-15 Erba Farmitalia Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina.
CH633014A5 (en) * 1978-06-09 1982-11-15 Erba Farmitalia Rifamycin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5711987A (en) 1982-01-21
ES502906A0 (es) 1982-04-01
PT73064B (en) 1982-07-05
SE8103216L (sv) 1981-11-23
AU7065581A (en) 1981-11-26
NO155622B (no) 1987-01-19
IT1154655B (it) 1987-01-21
ES8203388A1 (es) 1982-04-01
GR75640B (de) 1984-08-02
DK157876C (da) 1990-07-30
PH18704A (en) 1985-09-05
NL187022B (nl) 1990-12-03
IE811139L (en) 1981-11-22
SE453089B (sv) 1988-01-11
NL187022C (nl) 1991-05-01
AR226212A1 (es) 1982-06-15
DK157876B (da) 1990-02-26
DE3120460C2 (de) 1990-12-13
EG14891A (en) 1985-12-31
GB2079270A (en) 1982-01-20
FR2482967B1 (de) 1985-03-29
IT8003429A0 (it) 1980-05-22
CA1142518A (en) 1983-03-08
PH17207A (en) 1984-06-19
JPS6123192B2 (de) 1986-06-04
IE51204B1 (en) 1986-10-29
ATA222781A (de) 1983-06-15
AU537093B2 (en) 1984-06-07
NO811731L (no) 1981-11-23
FI69467C (fi) 1986-02-10
FI811565L (fi) 1981-11-23
DK224781A (da) 1981-11-23
FI69467B (fi) 1985-10-31
NO155622C (no) 1987-04-29
AT373599B (de) 1984-02-10
LU83376A1 (fr) 1981-09-11
ZA813430B (en) 1982-06-30
FR2482967A1 (fr) 1981-11-27
NL8102290A (nl) 1981-12-16
US4341785A (en) 1982-07-27
GB2079270B (en) 1984-01-18
BE888895A (fr) 1981-09-16
DE3120460A1 (de) 1982-03-11
PT73064A (en) 1981-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3120460C2 (de)
DE3005164C2 (de) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-&amp;alpha;-amino-&amp;alpha;-phenylacetamido)-penicillanat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel
DE1445154C3 (de) 1,4-Dihydro-1,8-naphthyridinderi vate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2462691C2 (de)
DE2509260C3 (de) a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin
DE68924722T2 (de) Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel.
DE1595876A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylderivaten von Rifamycin SV
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE1695375C3 (de) 25-Desacetyl-rifamycin-SV-derivate u. Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3035259C2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE3438244C2 (de)
DE1092021B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Nitro-furfuryliden-amino)-imidazolidin-thion-(2)
DE2646000A1 (de) Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE929551C (de) Verfahren zur Herstellung neuer Vitamin-B-Abkoemmlinge
CH619237A5 (de)
DE2660089C2 (de) Oleandomycinderivate und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Arzneimittel
DE3024304C2 (de)
DE2549863C3 (de) Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung
DE1695212B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Iodininderivaten
DE2409431A1 (de) Neue 6-aminopenicillansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel
AT239440B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure
DE1795736C3 (de) Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1201848B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-[5&#39;-Nitro-furyl-(2&#39;)]-5, 6-dihydro-imidazo[2, 1-b]thiazol und dessen Hydrohalogeniden
DE2621615C3 (de) Dihydromocimycin, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Futtermittelzusatz

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased