CH485771A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure

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CH485771A
CH485771A CH1376563A CH1376563A CH485771A CH 485771 A CH485771 A CH 485771A CH 1376563 A CH1376563 A CH 1376563A CH 1376563 A CH1376563 A CH 1376563A CH 485771 A CH485771 A CH 485771A
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sep
acid
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deacetyl
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CH1376563A
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Jakob Dr Urech
Bruno Dr Fechtig
Rolf Dr Bosshardt
Hans Dr Bickel
Karl Dr Schenker
Max Dr Wilhelm
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Ciba Geigy
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Description


  <B>Verfahren</B>     zur   <B>Herstellung neuer Derivate der</B>     7-Amino-cephalosporansäure       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate  der     7-Aminocephalosporansäure    der Formel I:  
EMI0001.0004     
    worin A, und A_ gegebenenfalls durch     Niederalkoxy-          gruppen    oder Halogenatome substituierte gerade oder  verzweigte     Alkylreste    mit höchstens 6     Kohlenstoffato-          men    bedeuten, mit der Massgabe, dass höchstens einer  der Reste A, und A, durch Halogenatome substituiert  ist, und ihrer Salze.  



  Als     Alkylreste    sind insbesondere zu nennen       Methyl,    Äthyl,     Propyl,    und     iso-Propyl.     



  A, und A_ können gleich oder verschieden sein.  



  Als Halogenatome kommen Brom, Fluor, Jod, und  vor allem Chlor in Betracht, als     Niederalkoxygruppen     vor allem     N4ethoxy-    oder     Äthoxygruppen.    Die     Substitu-          enten    befinden sich     vorzuesweise    in     ,3-Stellung    zur       Carbamylgruppe:

      A, oder A_ ist beispielsweise eine       2-Halogenätlivl-,        2-Halogenpropyl-    oder     1-Methyl-          2-halogenpropyleruppe.    Es können auch mehrere     Sub-          stituenten    in A, und A_ vorhanden oder nur der eine  von A, und A_ substituiert sein.  



  Die Salze der neuen Verbindungen sind Metall  salze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren  Alkali- oder     Erdalkalimetallen,    wie Natrium, Kalium  oder     Calcium,    oder Salze mit organischen Basen, z. B.       Triäthylamin,        N-Äthylpiperidin.     



  Die neuen Verbindungen besitzen antibakterielle  Aktivität gegenüber     grampositiven    Bakterien, beispiels  weise     Bacillus        subtilis,        Bacterium        megatherium    und       Staphylococcus        aureus,    insbesondere auch gegenüber       penicillinresistenten    Stämmen, vor allem aber auch ge-         genüber    grammnegativen Bakterien, z.

   B.     Escherichia          coli,        Klebsiella        pneumoniae,        Salmonella        typhi        murium.     Sie können daher als Heilmittel in der Human- und  Veterinärmedizin verwendet werden, ferner als Futter  mittelzusätze und zur Konservierung von Nahrungsmit  tel.  



  Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekann  ten Methoden hergestellt. So werden sie erhalten, wenn  man Verbindungen der Formel     1I:     
EMI0001.0049     
    worin R für Wasserstoff oder die Gruppe     CO-NH-A,     steht, mit     desacetylierenden    Mitteln behandelt und die  erhaltene     O-Desacetylverbindung    mit     Isocyanaten    der  Formel     11I:          A_--N#C==0        (III)     umsetzt. Die     Desacetylierung    wird beispielsweise mit       Acetylesterase    durchgeführt.

   Diese an sich bekannte  Methode zur     Herstelluna    von     Desacetyl-7-amino-          cephalosporansäure    kann wesentlich dadurch verbes  sert werden, dass man nach Beendigung der enzymati  schen Reaktion die Lösung auf     pH    4,5 ansäuert, wobei  die Säure aus der Lösung ausfällt und abgetrennt wer  den kann.  



  Die Umsetzung der     Desacetylverbindung    mit dem       Isocyanat    wird vorzugsweise in Gegenwart einer star  ken organischen Stickstoffbase, wie     Triäthylamin,    in  einem     inerten    Lösungsmittel, beispielsweise     Dimethyl-          formamid,        Methylenchlorid,        Tetrahydrofuran,    vorge  nommen. Falls die Ausgangsverbindung bereits einen       Substituenten    A, enthält, kann die Gruppe A= des zur      Umsetzung verwendeten     Isocyanats    verschieden von  A, oder gleich A, sein.  



  Auf beliebiger Stufe des Verfahrens kann auch die       Carboxylgruppe    mit sauer leicht     hydrolysierbaren          Alkoholen,        vorzugsweise        Benzhydrylalkohol,        verestert     und auf einer späteren Stufe wieder abgespalten wer  den. Die vorübergehende Überführung der Säure in den  Ester eignet sich sehr gut zur Reinigung der Produkte.  



  Die neuen Verbindungen können als Heilmittel,  z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen  dung finden. Diese enthalten die Verbindungen in  Mischung mit einem für die     enterale,        topicale    oder       parenterale    Applikation geeigneten pharmazeutischen  organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen  Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen  solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindun  gen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gelatine,     Lac-          tose,    Stärke,     Stearylalkohol,        Magnesiumstearat,    Talk,  pflanzliche Öle,     Benzvlalkohole,    Gummi,     Propylengly-          kol,        Polyalkylenglykole.    Vaseline, Cholesterin oder an  dere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti  scher. Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees,  Salben,     Creams,    Kapseln oder in flüssiger Form als  Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

    Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und./oder enthalten  Hilfsstoffe, wie     Konservierungs-,        Stabilisierungs-.        Netz-          oder        Emulgiermittel.    Lösungsvermittler oder Salze zur  Veränderung des     osmotischen    Drucks oder Puffer. Sie  können auch andere therapeutisch wertvolle Substan  zen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen  Methoden erhalten.  



  Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung  ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen  sind in Celsiusgraden angegeben.  



  Bei der     Dünnschichtchromatographie    werden fol  gende Systeme verwendet:  System 1:     n-Buatnol-Essigsäure    (10:1), gesättigt mit  Wasser.  



  System     1I:        Essigester-Pyridin-Essigsäure-Wasser     (60:20:6:11).  



  System     III:        n-Butanol-Pyridin-Essigsäure-Wasser     (30:20:6:24).  



  Farblose Flecke auf violettem Unterrund nach Be  sprühen mit     Jodstärke-Essigsäure-Rea;ens.     



  <I>Beispiel 1</I>  112     m±!        Desacetvl-7-amino-ceplialosporansäure     werden in 9     nil        abs.        Dimethvlformamid    mit 100 mg       abs.        Triä        tlivlamin    und 100     ms        Äthyli-ocvanat    versetzt  und während 2 Std. unter     Feuchtigkeitsausschluss    bei  50' gehalten. Bei Beginn der Reaktion wird     2elcgent-          lich    geschüttelt bis das ungelöste Material in Lösung  gegangen ist.

   Nach beendigter Reaktion wird die  Lösung bei     30\    im Hochvakuum am Rotationsver  dampfer zur Trockene     eingeengt.    Der Rückstand wird  mit 0,5-n. wässeriger     Kaliumliydroaenearbonatlesr-.nR     versetzt und mit Essigester mehrmals     ausgschüttelt.          \.lach    dem     Ans'iuren    der extrahierter,     wä;

  seri_7en        Phaw     mit Salzsäure auf     pH    3 extrahiert man erschöpfend mit  Essigester, wäscht die     vereinigten        Essigesterextrakte     mit Wasser und     gesättigter        Kochsalzlösung,    trocknet  mit Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Der  fast farblose Rückstand enthält     O-Desacetyl-O-ätliyl-          carbamoyl-7-(N'-äthylureido)-cephalosporansäur(#.       Diese weist im in     Nujol    aufgenommenen     IR-Spektrum     typische Banden bei 5,6; 5,9 und 6,1 u auf.

   Das Mate  rial zeigt in     vitro    hohe antibakterielle Wirksamkeit ge  genüber     gramnegativen    Bakterien. Minimale Hemm  konzentration in     @igiml:          Escherichia        coli    30       Salmonella        typhosa    15       Klebsiella        pneumoniae    15  Die als     Ausgangsmaterial    verwendete     0-Desacetyl-          7-amirio-ceplialosporansäure    kann wie folgt hergestellt  werden:

    <I>273 mg</I> (1     mLIol)        7-Amino-ceplialosporansäure     werden in     @9    ml     dest.    Wasser aufgeschlämmt und unter  energischem Rühren so lange     tropfenweise    mit 0,2-n.  Kalilauge versetzt, bis ein     pH    von 6,7 erreicht ist,  wobei alles Material in     Lösung    Weht. Hierauf gibt man  4 ml     wäss.    Lösung von     Acetylesterase,    welche mit       Natriumoxalat    stabilisiert ist, zu. Die frei werdende  Essigsäure wird mit Hilfe eines automatischen     Titrators     mit 0.2-n.

   Kalilauge neutralisiert (Einstellung auf       pH    6,7). Nach 9     Std.    sind 18     0;o    d. Theorie an Kali  lauge verbraucht. Man     gibt    jetzt weitere 2 ml     Acetyl-          esteraselösung    zu; es werden in den folgenden 14 Std.  aber lediglich weitere 4 0 o an Kalilauge verbraucht. Die  gelbe, leicht trübe Reaktionslösung wird durch     Celite     filtriert. Die     Desacetvl-7-amino-cephalosporansäure     wird durch Ansäuern des klaren Filtrates mit 2-n.

   Es  sigsäure auf     pI-I    4.5     ausgefällt.    Ausbeute 161 mg     IR.-          Spektrum    in     Nujol:    Banden u. a. bei 2,96     c(,    3,15      .     5,56y. Eine     Esterbande    ist eindeutig nicht mehr vor  handen.

   Das Produkt zeigt im     Dünnschichtchromato-          gramm    auf     Silicagel        imv    System     n-Butanol-Pyridin-          Essigsäure-Wasser    (30:20:6:24) einen     Rf-W        ert    von  0,33     (7-Amino-cephalosporansäure    im gleichen  System:

       Rf        0,-10).    Fleischfarbene Flecke beim     Besprii-          hen    mit     Ninhydrin-Collidin;    farblose Flecke auf violet  tem Untergrund nach Besprühen mit     Jodstärke-Essig-          säure-Reagens    (Ausführung nach R. Thomas, Nature  191, 1161, (1961<B>1</B>).  



  In der Elektrophorese zeigt     Desacetyl-7-amino-          cephalosporansäure    (1) im Vergleich zu     7-Amino-          cephalosporansäure    (1I) folgendes Verhalten (je  90 Min. bei 46     V/cm    auf     Whatman    Nr.     1-Papier        elek-          trophoresiert;    die Zahlen bedeuten die Anzahl cm       Wanderungen        gegen    die Anode):

    
EMI0002.0129     
  
    I <SEP> . <SEP> 1I
<tb>  Phosphatpuffer <SEP> nach <SEP> Sörensen, <SEP> pil <SEP> 7.0 <SEP> 15.2 <SEP> 1 <SEP> 3,4
<tb>  Essigsäurc-Pyridin-Puffer, <SEP> pH <SEP> -1.5 <SEP> 4,5 <SEP> 3.3       Die     :1cet@lesteras@    wird wie folgt     hergestellt:

       Von 10 kg     niögliclist        dicksclialisen-        Oranoen    wird  das     Flavedo    (äusserste orange     Rindenschicht)    mit     @inec          Bircher-Raffel        abgeraspclt.    Die so erhaltenen 1600       Flavedo    werden in 8 Portionen ä 200 g mit je 200     ml     eiskalter     3-proz.        Natriunichioridlösung        homogenisiert.     Der entstehende Brei jeder Portion wird sofort mit  20 g     Celite    vermischt und durch einen   

  Nylonfilter        ab-          genutscht.    Zur Stabilisierung der     Esterase        siittigt    man  die     eisgekühlten    vereinigten Filtrate mit 52<B><U>g</U></B> Natrium  oxalat,

   filtriert sie durch     eine    dünne Schicht     Hyflo-          Supercel    und versetzt das Filtrat mit     7-l2   <B><U>2</U></B> Ammoni-           umsulfat        (70        %        der        zur        Sättigung        benötigten        Menge).     Man lässt über Nacht bei 0<B>'</B> stehen und saugt den ge  bildeten Niederschlag ab.

   Die das Enzym enthaltende  Fällung wird in 200 ml 0,1-m.     Natriuinoxalatlösung     aufgenommen und und 10 Tage bei 00 gegen  0,1-m.     Natriumoxalat    dialysiert, wobei die Aussenlö  sung jeden Tag erneuert wird. Die Enzymlösung wird  schliesslich filtriert und bei     0     aufbewahrt.

      <I>Beispiel 2</I>  300 mg (0,65     mN4ol)        Triäthylammoniumsalz    von  roher     Desacet5-l-7-(clilor-tert.-butylureido)-cephalospo-          ransäure    (ca.     60-proz.)    werden in 3     ml    frisch entgastem       Dimethylformamid,    2,4m1 einer     10-proz.    Lösung von  absolutem     Tributvlamin    (1,3     mMol)

      in     Dimethylform-          amid    und 0.95 ml einer     10-proz.    Lösung von     Athyliso-          cyanat    (1.3     mMol)    in     Dimethylformamid    aufgenommen  und 16     Std.    bei 20'     rea,-,ieren    gelassen. Während der  Tanzen Reaktionszeit lässt man Ultraschall der Fre  quenz     -15        kHz    einwirken.

   Anschliessend verdampft  man im     N'a@Utim    zur Trockne, löst in einem Gemisch       Essigester-0,1-m.        Phosphatpuffer        pH    7 (1:1) und säu  ert mit     konz.    Phosphorsäure auf     pH    2,0 an. Nach       '!_    Std. Rühren bei 20' wird das Gemisch mit     50-proz.     wässriger     Trikaliumphosphatlösung    auf     pH    8,0 ge  stellt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige  Phase stellt man mit     konz.    Salzsäure auf     pH    2,0 und  extrahiert das Produkt mit Essigester.

   Der über     Natri-          uinstiffat    getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfen im  Vakuum 99 mg     Desacetyl-0-äthylcarbomyl-7-(chlor-          tert.-butylureido)-cephalosporansäure.    Minimale       Hemmkonzentraionen    in     vitro    und     Rf-Werte    im     Dünn-          schichtchromatoL,ramm,        vgl.    Tabelle.

   Die als Aus  gangsmaterial verwendete     0-Desacetyl-7-(cWor-tert.-          butylureido)-cephalosporansätire    kann wie folgt herge  stellt werden:  544 mg (2     mbtol)        7-Amino-cephalosporansäure     werden in 10     ml        Metliylenchlorid    und 0,56 ml     Triäthyl-          amin    mit 279 mg (2,1     mMol)        Chlor-tert.-butyl-isocya-          nat    3     Std.    unter     "elindem    Rückfluss gekocht.

   Nach  dem Eindampfen wird der Rückstand in<B>50</B> ml Chloro  form und 50 ml Essigester aufgenommen und mit 3 ml  2-n. Salzsäure und 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die       Chloroform-Essigesterlösung    wird hierauf nochmals  mit 10 ml Wasser     ausLeschüttelt,    über Natriumsulfat  getrocknet und schonend eingedampft. Der Rückstand  enthält die     7-(Chlor-tert.-butvlureido)-cephalosporan-          sätire,    die mittels     Natriumätlivlhexanoat    in Aceton in  das     Natriumsalz        überueführt    wird.  



  4,3 mg (0,01     niMol)        Natriumsalz    der     7-(Chlor-tert.-          butylureido)-ceplialosporansäure    werden in 0,8     ml    Was  ser gelöst und das     pH    mit     0.02-n.    Natronlauge auf 6,7  gestellt. Man gibt 0,2 ml     Acetylesteraselösuna    zu und  neutralisiert anschliessend die bei der eintretenden     Des-          acetvlierung    frei werdende Essigsäure mittels eines auto  matischen     Titrators    mit 0,02-n.

   Natronlauge auf einen       pH-Wert    von 6, 7.     Nach    135     Nlin.    sind 80<B>','0</B> d.     -h.    an  Natronlauge     vebraucht.    Die entstandene     Desacetyl-7-          (chlor-tert.        butyl-ureido)-cephalosporansäure        zeigt    fol  ;ende     Rf-Werte    im     Diinnschichtchromato2ranim    an     Sili-          ca#-,cl    (entwickelt mit     Jodst;irkc-Essi;siiure-Rea2ens):     System 1: 0,42; System<B>11:</B> 0,34: System 111: 0,56.

     <I>Beispiel 3</I>       Aus    300 mg (0.65     mN-Iol)    rohem     Triäthylammoni-          unisalz    der     1)esacetv1-7-(clilor-tert.-btitvlureido)-cepha-          losporansäure        erhält    man durch Umsetzen mit    1,3     mMol        Methyhsocyanat    analog Beispiel 2 89 g Des       acetyl-0-methylcarbamoyl-7-(chlor-tert.-butylureido)-ce-          phalosporansäure.        Charakterisierung    siehe Tabelle.  



  <I>Beispiel 4</I>  300 mg (0,69     mMol)        Triäthylammoniumsalz    aus  ca. 60     0,"oigem        Desacetyl-7-(3-chloräthylureido)-cepha-          losporansäure    werden entsprechend Beispiel ? in 3 ml       Dimethylformanüd    und 2,55 ml     1011:

          oigem        Tributyl-          amin        in        Dimethylformamid    (1,37     mMol)        mit    0,97     nil     10      !oigem        Ätliylisocyanat    in     Dimethvlformamid     (1,37     mMol)    während 16     Std.    zur Reaktion     eebracht     und aufgearbeitet. Man erhält 81 mg Desacetyl       0-äthylcarbamoyl-7(ü-chloräthylureido)-cephalosporan-          säure.    Eigenschaften siehe Tabelle.  



  Die als Ausgangsmaterial verwendete     0-Desacetyl-          7-(#i-chloräthylureido)-cephalosporansäure    kann wie  folgt hergestellt werden:  544 mg (2     mMol)        7-Amino-cephalosporansäure     werden in 10 ml     NIethylenchlorid    und 0,56 ml     Tri-          äthylamin    mit 222 mg (2.1     mNiol)        ";-Chloräthyl-isocva-          nat    8 Std. unter gelindem Rückfluss gekocht.

   Nach  dem Eindampfen wird der Rückstand in 50 ml Chloro  form und 50 ml Essigester aufgenommen und mit 3 ml       2-n.    Salzsäure und 20 ml Wasser     aus,-,eschüttelt.    Die       Chloroform-Essigesterlösuno    wird hierauf nochmals  mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. über Natriumsulfat  getrocknet und schonend eingedampft. Aus dem Rück  stand erhält man nach     Umkristallisieren    aus     Aceton-          Essigsäure-Petroläther    die     7-[N'-#3-Chloräthyl)-ureido]-          cephalosporansäure    als nahezu farblose Kristalle vom  F. 165      (Zers.).     



  Das mittels     Natriumätliylhexanoat    in Aceton herge  stellte     Natriumsalz    verfärbt sich bei 170= und zersetzt  sich bei Temperaturen über     200-.     



  4,0 mg (0,01     mMol)        Natriumsaltz    der     7-          [N'-(3-chloräthvl)-ureido]-cephalosporansäure    werden  in 0,8 ml destilliertem Wasser gelöst und das     pH    mit  0,02-n. Natronlauge auf 6.7 gestellt. Man gibt 0,2 ml       Acetylesteraselösung    zu und neutralisiert anschliessend  die bei der eintretenden     Desacetylierung    frei werdende  Essigsäure mittels eines automatischen     Titrators    mit  0,02-n. Natronlauge auf einen     pH-Wert    von 6,7. Nach  135     Miii.    sind 80 0 0 d.     Th.    an Natronlauge verbraucht.

    Die entstandene     Desacetyl-7-[N'-(,i-chlorätliyl)-ureido]-          cepholasporansäure    der Formel  
EMI0003.0170     
  
EMI0003.0171     
  
    zeit <SEP> folLende <SEP> Rf-\\ <SEP> crte <SEP> im <SEP> Dünnschiclitcliromato  cramm: <SEP> Svsteni <SEP> I: <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 3: <SEP> Sv <SEP> stem <SEP> <B>11:</B>
<tb>  0.2-1; <SEP> System <SEP> III:
<tb>  0,64.
<tb>  



  B < ;i5 <SEP> pi <SEP> <B>@l</B>
<tb>  300 <SEP> <U>mg</U> <SEP> ((1.1,0 <SEP> niN1ol) <SEP> rohes <SEP> T <SEP> riätlivIaminonitirisalz
<tb>  der <SEP> Desac, <SEP> tvl-7-(; <SEP> @-ch@oräthv@ureido@-cepha@osl#oran  säure <SEP> werden <SEP> entsprechend <SEP> Beispiel <SEP> 11' <SEP> mit <SEP> 1,37 <SEP> m%fol
<tb>  Methylisoeyanat <SEP> zur <SEP> Reaktion <SEP> (16 <SEP> Std.) <SEP> gebracht. <SEP> und
<tb>  man <SEP> erhält <SEP> 80 <SEP> mg <SEP> Desacetyl-0-meth_vlcarbamo\,l  7-()'-chloräthylLir,;ido)-ceplialosporans;iur;. <SEP> Eigenschaf  ten <SEP> siehe <SEP> Tabelle.

         
EMI0004.0001     
  
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I: EMI0005.0003 worin A, und A_ gleich oder verschieden sind und ge gebenenfalls durch Niederalkoxygruppen oder Halo genatome substituierte gerade oder verzweigte Alkylre- ste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe dass höchstens einer der Reste A, und A= durch Halogenatome substituiert ist, oder ihre Salze herstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der Formel II:
    EMI0005.0010 worin R für Wasserstoff oder die Gruppe CO-NH-A, steht, mit desacetylierenden Mitteln behandelt und die erhaltene I1LDesacetylverbindung mit Isocyanaten der Formel III: AZ N=C=O Gin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Desacetylierung Acetyl- esterase verwendet und nach Beendigung der enzymati schen Reaktion die Desacetylverbindung ausfällt, in dem man die Lösung auf pH etwa 4,5 bringt. 2. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch ge kennzeichnet, dass die Desacetylverbindung in Gegen wart einer starken organischen Stickstoffbase mit dem Isocyanat umgesetzt wird. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II und III ausgeht, in denen A, undioder A_ unsubstituierte Niederalkylreste sind. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II und III ausgeht, in denen A, oder A= ein durch Chlor substituierter Nie deralkylrest ist. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln 1I und III ausgeht, in denen A1 oder A., für einen f-Halogen-substituierten Niederalkylrest steht. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichneit, dass man die erhaltenen Säu ren in ihre Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder in Salze mit organischen Basen überführt.
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