CH633558A5

CH633558A5 - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate.

Info

Publication number: CH633558A5
Application number: CH1199777A
Authority: CH
Inventors: Barry Edwards Ayres
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1976-10-01
Filing date: 1977-09-30
Publication date: 1982-12-15
Also published as: BE859257A; FR2366297A1; NL7710718A; GB1591439A; FR2366297B1; JPS5353690A; DE2744135A1; US4168309A

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cephalosporinverbindungen mit wert-10 vollen antibiotischen Eigenschaften.

Die Cephalosporinverbindungen werden in der vorliegenden Beschreibung unter Bezugnahme auf «Cepham» gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962,84,3400 bezeichnet, wobei der Ausdruck «Cephem» sich auf die Cepham-Grund-15 struktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporin-Antibiotika werden bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien beim Menschen und Tier bedingt werden, weit verbreitet verwendet, beispielsweise bei der Behandlung von Erkran-20 kungen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die resistent gegen andere Antibiotika sind, wie Penicillinverbindungen, und bei der Behandlung von Patienten, die empfindlich gegenüber Penicillin sind. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, 25 das eine Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Organismen aufweist, und es wurden daher grosse Anstrengungen unternommen, verschiedene Typen von Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zu finden.

30 Ein beträchtliches Interesse wird gegenwärtig der Entwicklung von Cephalosporin-Antibiotika mit weitem Wirkungsspektrum entgegengebracht, die eine grosse Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Organismen aufweisen. Bestehende handelsübliche ß-Lactam-Antibiotika neigen zu einer 35 vergleichsweise geringen Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen, wie Proteus-Organismen, die in steigendem Masse als Infektionsquelle für den Menschen in Betracht kommen, und sich auch im wesentlichen inaktiv gegenüber Stämmen von Pseudomonas aerugienosa-Organismen. Es ist 40 bekannt, dass Cephalosporin-Antibiotika normalerweise dem Menschen gegenüber eine geringe Toxizität aufweisen, so das die Entwicklung Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, die eine grosse Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen, wie vielen Stämmen 45 von Proteus und Pseudomonas aeruginosa, aufweisen, ein grosses Bedürfnis in der Chemotherapie befriedigt.

Hergestellt werden gemäss vorliegender Erfindung antibiotische Verbindungen der allgemeinen Formel r.c. co.nh-

ii n

/ s

\

I

0.(ch0) .c.(ch_) .cooh 2. m i z Ii ch0n r c00 ch3

1

(i)

R

worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist, Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl), C2-4-Alkenyl (z.B. Vinyl oder Allyl), C3-7-Cycloalkyl(z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2-s-Alkoxycarbonyl (z.B. Äthoxycarbonyl) und Cyano, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyliden-oder Cycloalkenyliden-Gruppe (z.B. eine Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyliden-Gruppe) bilden; m oder n jeweils 0 oder 1 sind, derart, dass die Summe von m 65 und n 0 oder 1 ist; und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen gesättigten oder teilweise gesättigten 4-10gliedrigen heterocyclischen Ring bildet, der ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und

633558

S, enthalten kann und der substituiert sein kann durch eine niedrig-Alkyl- (z.B. Ci-4-Alkyl), niedrig-Alkoxy- (z.B. C1-4-Alkoxy), niedrig-Acyloxy- (z.B. C2-s-Acyloxy), niedrig-Alko-xycarbonyl- (z.B. C2-s-Alkoxycarbonyl), Hydroxy-, Carb-oxy-, Amino-, Acylamino-, substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder Aryl- (z.B. Phenyl) Gruppe oder einen derartigen heterocyclischen Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, sowie die nicht-toxischen Salze davon, wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder als Gemisch von syn-oder anti-Isomeren mit mindestens 75% der syn-Isomere vorliegen.

Diese Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum, gekennzeichnet durch eine besonders hohe Aktivität gegenüber gramnegativen Mikroorganismen einschliesslich solcher, die ß-Lactamasen produzieren, und sie besitzen auch eine sehr grosse Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von einer Reihe von gramnegativen Organismen erzeugt werden. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen liegt in ihrer hohen Aktivität in vitro gegenüber ß-Lactamase produzierenden gramnegativen Organismen, insbesondere Stämmen von Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Haemophilus influenzae und Proteus spe-cies (wie Stämme von Proteus morganii und Proteus mirabilis). Verbindungen, worin mindestens einer der Reste Ra und Rb von Wasserstoff unterschiedlich ist, haben auch eine hohe Wirksamkeit gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa gezeigt.

Die Verbindungen der Formel I sind so nützlich zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, wie Infektionen des Respirationstraktes oder des Harntraktes.

Die Verbindungen werden als die syn-isomere Form aufweisend definiert im Hinblick auf die Konfiguration der Gruppe ra i

0-(CH2)m-C*(CH2)n'COOH

Ik bezogen auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell wie folgt bezeichnet:

r.c.co.nh-

o.(ch2)m.c.(ch2)n.cooh

Rb wobei diese Konfiguration auf der Basis der Arbeit von Ahmad und Spenser in Can. J. Chem., 1961,39, 1340 zugeordnet wird. Wie vorstehend angezeigt, können die Verbindungen als Gemische der syn- und anti-Isomeren vorliegen. Derartige Gemische weisen mindestens 75% des syn-Isomeren auf. Jedoch ist es bevorzugt, dass die syn-Isomeren im wesentlichen frei von dem entsprechenden anti-Isomeren vorliegen.

Unter nicht-toxischen Salzen versteht man Salze, die physiologisch verträglich in Dosierungen sind, bei denen sie verabreicht werden. Es ist ersichtlich, dass Salze durch Umsetzung von einer oder beiden der in den Verbindungen der Formel I vorliegenden Carboxylgruppen gebildet werden können.

Nicht-toxische Salze, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium-salze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenyläthyl-benzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Di-äthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucosamin-Salze); und, wo geeignet, Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sul-fonsäure und Methansulfonsäure. Wünscht man unlösliche Salze der Verbindungen der Formel I für einen speziellen Anwendungszweck, z.B. für die Anwendung in Depot-Präpa-raten, so können derartige Salze in üblicher Weise, beispielsweise mit organischen Aminen, gebildet werden.

Ist die Gruppe R in den vorstehenden Formeln eine Furyl-gruppe, so kann sie Fur-2-yl oder Fur-3-yl sein, und ist sie eine Thienylgruppe, so kann sie Thien-2-yl oder Thien-3-yl sein.

Es ist ersichtlich, dass, falls Ra und Rb in den vorstehenden Formeln unterschiedlich sind, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum sein kann; Verbindungen, worin Ra und Rb unterschiedlich sind, können so diastereoisomer sein. Die Erfindung umfasst die einzelnen Diastereoisomeren derartiger Verbindungen sowie die Gemische davon.

Bevorzugte Verbindungen sind wegen ihrer guten antibiotischen Wirksamkeit gegenüber Stämmen von verschiedenen gramnegativen Organismen solche Verbindungen der Formel I, worin m und n die Bedeutung von O haben, Ra Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl ist und Rb Carboxyl oder eine Gruppe wie für Ra definiert ist; oder worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohe-xyliden-Ring bilden. In derartigen Verbindungen stellt die Gruppe R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gbunden ist, vorzugsweise einen gesättigten oder einfachungesättigten 5-, 6-, 7- oder 8gliedrigen heterocyclischen Ring dar, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoff-Heteroatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch eine Methyl-, Carbamoyl-, Äthoxycarbonyl-, Acetoxy- oder Phenylgruppe. Der heterocyclische Ring kann auch mit einem Benzolring kondensiert sein. Die Gruppe R ist vorzugsweise ine Fur-2-yl-Gruppe.

Bevorzugte Verbindungen umfassen Salze der folgenden Kationen:

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[(4-äthoxycarbonyl-l-methyl-l-piperazinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure(syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-(l -methyl-1 -hexamethyleniminiummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[( 1,4-dimethyl-1 -piperidinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[(3-carbamoyl-1 -methyl-1 -piperidinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-( 1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-1 -yl-methyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

amido]-3-(4-acetoxy-l-methyl-l-piperidiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-(4-carbamoyl-1 -methyl-1 -piperidiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und s

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-( 1 -methyloctahydroazocinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Zwei besonders bevorzugte Verbindungen sind: io

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[l-methyl-pyrrolidinium-l-ylmethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und

(6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclobut-l-yloximino)-2-(fur-2-yl)- is acetamido]-3-( 1,4-dimethylpiperidinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den Ansprüchen 1 und 6 definiert. 20

Die nicht-toxischen Salze der Verbindungen der Formel I können auf jedem geeigneten bzw. zweckmässigen Wege, beispielsweise nach den üblichen Methoden, hergestellt werden.

Der Ersatz von Hai in Verbindungen der Formel (II) durch das Amin der Formel (III) oder (IV) kann zweckmässig 25 durchgeführt werden, indem man die Reaktionskomponenten in Lösung oder Suspension bei einer mässigen Temperatur, z.B. von -40 bis + 120°C, vorzugsweise von 0 bis 60°C, zweckmässig bei etwa 25°C, hält. Vorteilhaft führt man die Umsetzung unter Anwendung von 1 bis 3 Mol-Äquiva- 30 lenten Amin (III) oder (IV) durch und führt sie vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und unter wasserfreien Bedingungen durch. Organische Medien, die verwendet werden können, umfassen niedrig-Alkansäurenitrile, z.B. Acetonitril oder Propionitril; halogenierte Kohlenwasser- 35 stoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Äthylendichlorid oder Perchloräthylen; Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol;

cyclische Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; Amid-Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid; Di-niedrig-alkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid; Ester, z.B. Äthyl- 40 acetat; und Ketone, z.B. Aceton. Der Ersatz von O.COR2 in Verbindungen der Formel (V), worin Riv=H, durch das Amin der Formel (III) oder (IV) kann zweckmässig in Lösung, vorzugsweise in einem polaren Medium, erneut bei einer mässigen Temperatur, z.B. von 0 bis 120°C, vorzugsweise von 35 45 bis 75°C, vorteilhaft bei etwa 50°C, durchgeführt werden.

Bei Verwendung eines Amins der Formel (IV) kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, das beispielsweise nicht-umgesetztes Cephalosporin und andere Substanzen enthalten kann, wobei man sich einer so Vielzahl von Verfahrensweisen einschliesslich der Ausfällung, des Triturierens oder der Chromatographie an lonen-austauscherharzen bedienen kann. Bei Anwendung eines Amins der Formel (III) kann das Reaktionsprodukt isoliert werden durch Chromatographie an Siliciumdioxid, durch ss Ausfällen oder durch Lösungsmittelextraktion. Dieses Produkt wird anschliessend durch Umsetzung mit einem Methy-lierungsmittel, z.B. einem Methylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen quaternisiert. Ein organisches Lösungsmittel, wie 60

N,N-Dimethylformamid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, kann verwendet werden, jedoch dient vorzugsweise Methyljodid selbst als Lösungsmittel.

Nach der Einführung der quaternären Ammoniumgruppe kann die 1-Sulfinylgruppe in jeglicher zweckmässigen Weise 65 reduziert werden. Dies kann beispielsweise bewirkt werden

633558

durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium-oder Alkyloxysulfoniumsalzes, hergestellt in situ durch Reaktion mit z.B. Acetylchlorid im Falle eines Acetoxy-sulfo-niumsalzes, wobei die Reduktion durchgeführt wird mittels beispielsweise Natriumdithionit oder durch Jodid-Ionen, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Aceton, Tetrahydrofuran,

Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -20 bis +50°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt werden.

Es ist ersichtlich, dass in Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ra oder Rb Carboxyl darstellt oder der heterocyclische Ring einen Carboxyl-Substitu-enten trägt, es in vielen Fällen notwendig sein kann, die Carb-oxylgruppe zu schützen, beispielsweise durch Substitution mit einer Carboxyl blockierenden Gruppe.

Carboxyl blockierende Gruppen R" und R'", die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung von notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind günstigerweise Gruppen, die leicht in einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge, zweckmässig in der letzten Stufe, abgespalten werden können.

Geeignete Carboxyl blockierende Gruppen sind dem Fachmann bekannt, und eine Anzahl von Beispielen für blockierte Carboxylgruppen befindet sich in der belgischen Patentschrift 783 449. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonal, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; niedrig-Älkoxycar-bonyl-Gruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl; und niedrig-Halo-genalkoxycarbonyl-Gruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycar-bonyl. Die Carboxyl blockierende Gruppe kann anschliessend nach jeder geeigneten Methode, die in der Literatur beschrieben ist, entfernt werden; so wird beispielsweise die sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse in vielen Fällen angewendet, sowie auch enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Es hat sich gezeigt, dass, falls die Abspaltung der Schutzgruppen von der Carboxylgruppe an einem Halogenid der quaternären Verbindung durchgeführt wird, die Neigung zur Isomerisierung des Oxyiminorests in der 7ß-Acylamino-Sei-tenkette auftritt und das anti-Isomere in dem Produkt vorherrschen kann. Diese Neigung zur Isomerisierung kann wesentlich dadurch verringert werden, dass man Halogenid in ein anderes quaternäres Salz, beispielsweise das Trifluor-acetat, umwandelt, bevor man die Schut^gruppenabspaltung vornimmt, beispielsweise nach Methoden analog den in der DT-OS 25 57 397 entsprechend der britischen Patentanmeldung 55 213/74 der gleichen Anmelderin beschriebenen.

Wenn die 7ß-Acylamidogruppe oder ein Substituent am heterocyclischen Ring Carboxyl-, Hydroxyl- oder Amino-gruppen enthält, so ist es notwendig, diese Gruppen auch während der verschiedenen Reaktionsstufen zu schützen. Als Schutzgruppen verwendet man zweckmässig solche, die durch Hydrolyse entfernt werden können, ohne dass der Rest des Moleküls, insbesondere die Lactam- und 7ß-Amido-Bin-dungen, beeinträchtigt wird. Carboxyl-, Hydroxyl- oder Amin-Schutzgruppen und die veresternde Gruppe in der 4-COOH-Stellung können im allgemeinen unter Verwendung des gleichen Reagens entfernt werden.

Gemäss zwei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von deren nicht-toxischen Salzen über die nachstehende Stufenfolge durchgeführt werden (worin die Gruppen R1, R2, R', R", R'" und X wie vorstehend definiert sind):

633 558

6

R'NH

al

CH Hai coor i i i

R'NH

coor

111

R'nh-

ch.n rj i

coor''* ch3

C (ii)

r.c.co.nh

II

N

\

°cchq) • c. (ch„) . cooh

Z lu . ZU

R

cooh

Verbindungen, die aus der Stufe C(ii) erhalten werden, können in Verbindungen der Formel I in üblicher Weise durch Behandlung mit einer Base, worauf gegebenenfalls ein Ionenaustausch erfolgt, umgewandelt werden.

Je nach der Konfiguration der Oximinogruppe in dem verwendeten Ausgangsmaterial kann die Verbindung der Formel I oder das Derivat davon als ein einzelnes Isomeres oder als ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren erhalten werden. Die Trennung der Isomeren ist sehr schwierig auf Grund der Anwesenheit der quaternären Gruppe, und wünscht man ein reines syn-Isomeres, so ist es im allgemeinen notwendig, ein Ausgangsmaterial zu verwenden, das gänzlich in der syn-isomeren Form vorliegt. Syn- und anti-Isomere können durch geeignete Techniken getrennt werden, beispielsweise durch Hochdruck-Flüssigchromatographie oder durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie, oder sie können durch ihre protonenmagnetischen Resonanzspektren unterschieden werden. So entwicklen beispielsweise die PMR-Spektren von DMSO-de-Lösungen von syn-Verbin-dungen der Formel I das Dublett für den Amid-NH in einem niedrigeren Feld, als dies gleiche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren tun. Diese Faktoren können zur Überwachung von Reaktionen verwendet werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können beispielsweise durch Kondensieren einer Verbindung der Formel

ß

coor

(worin Hai und R'" wie vorstehend definiert sind) mit einem Acylierungsmittel entsprechend einer Säure der Formel VII unter gleichen Bedingungen wie den vorstehend für die Acy-lierung von Verbindungen der Formel VI beschriebenen hergestellt werden. Falls ein Halogenaustausch an der 3-Methyl-stellung wünschenswert ist, so wird dieser nach der Acylie-rungsstufe durchgeführt. Die antibiotischen Verbindungen der Formel I und deren nicht-toxische Salze können zur Verabreichung in jeder üblichen Weise in Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Derartige Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe von jeglichen notwendigen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z.B. 0,1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheitsformen umfassen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 250 mg bis 5 g des aktiven Bestandteils. Die Dosierung, die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 500 mg bis 15 g pro Tag, bevorzugt von 1,5 bis 3 g pro Tag, je nach dem Wege und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen, oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die Dünnschichtchromatographie wurde an Merck Kieselgel F254-SÌH-ciumdioxid-Platten (0,25 mm), eluiert in Äthylacetat (Stufe a und Stufe b) oder in Chloroform/Methanol/Essigsäure

633558

(90:16:20) (Stufe c) durchgeführt. Kieselgel F254-Silicium-dioxid-Platten sind Platten, die mit Siliciumdioxidgel überzogen sind, das mit einem fluoreszierenden Indikator (254 nm) imprägniert ist. Deacidite FF ist ein stark basischer (stark anionischer) Typ von quervernetztem Polystyrol-Anio-nenaustauscherharz [2-3% Quervernetzung, 0,295-0,152 mm Korngrösse (52-100 mesh)]. Tetrahydrofuran wurde durch Leiten durch eine Säule von basischem Aluminiumoxid getrocknet. Die Strukturen der Produkte wurden durch PMR- und IR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 1 (Methode A)

(6R,7R)-7-[2-Carboxyprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[4-äthoxycarbonyl-1 -methyl-1 -piperazinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

a) DiphenylmethyH 1 S,6R,7R)-7-[2-tert.-butoxy-car-bonyl-prop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[4-ätho-xycarbonyl-1 -methyl-1 -piperazinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid, Jodidsalz (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 2,00 g (2,66 mMol) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-Brommethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) und 0,8 ml (2 Moläquivalente) Äthyl-N-piperazinocarboxylat in 5,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde etwa 20 Minuten bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht, um den Endpunkt zu bestimmen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 150 ml Äthylacetat und 250 ml Wasser aufgeteilt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit 2x 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (Siliciumdioxidgel, Korngrösse 0,251-0,076 mm bzw. 60-200 mesh), 100 g; Eluieren mit Äthylacetat (redestilliert): Chloroform 1:1 bis 3:1] gereinigt. Man erhielt 2,26 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[(4-äthoxycarbonyl-1 -piperazinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomeres); [a]d+25° (c 0,24, CHCb); Âmax (Äthanol) 272 nm (e 17 900).

2,14g des vorstehend hergestellten 3-[4-Äthoxycarbonyl-l-piperazinium)-methyl]-cephalosporin-sulfoxids wurden bei etwa 20°C in der Dunkelheit während 11 Tagen mit 22 ml Methyljodid gelagert. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht, und wenn die Reaktion vollständig erschien, wurden 250 ml Diäthyläther zugesetzt. Das resultierende gummiartige Produkt wurde mit Äther tri-turiert, wobei man 1,52 g der Titelverbindung erhielt:

[cc]d+22,6 (c 0,22, CHCh); /.max (Äthanol) 279 nm (e 19 200) und 392 nm (e 5400).

b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[2-tert.-butoxycarbonyl-prop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[4-äthoxycarbo-nyl-1 -methyl-1 -piperazinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carb-oxylat, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

1,39 g (1,43 mMol) Cephalosporinsulfoxid, hergestellt in a), wurden in 3,9 ml Aceton gelöst, und 4 Moläquivalente trockenes pulverisiertes Kaliumjodid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde auf etwa - 10°C gekühlt. 2 Moläquivalente Acetylchlorid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei — 10°C gehalten. Anschliessend konnte es sich auf etwa 0°C erwärmen und wurde während etwa 25 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, wobei die Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie überwacht wurde, um die vollständige Reduktion zu bestimmen. Das Reaktionsgemisch

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633558

wurde anschliessend zu einer gerührten Lösung von etwa 0,7 g Natriummetabisulfit in etwa 35 ml Wasser getropft, und das resultierende Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpent-oxid über Nacht getrocknet. Das Produkt wurde anschliessend erneut in Aceton:Äthanol (9:1) gelöst und abwärts durch eine Säule von Deacidite FF-Ionenaustauscherharz in der Trifluoracetat-Form fliessen gelassen, wobei mit Aceton:Äthanol (9:1) eluiert wurde. Die gesammelten Fraktionen, die Ultraviolettlicht absorbierten, wurden vereint, zur Trockne verdampft und ergaben 1,27 g der Titel Verbindung; [a]d+17,5 (c0,34, CHCb); A,max (Äthanol) 270 nm (8 18 200).

c) (6R,7R)-7-[2-Carboxyprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[4-äthoxycarbonyl-1 -methyl-1 -piperazinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

1,16 g Cephalosporin-diester, Trifluoracetatsalz, hergestellt vorstehend unter b), wurden mit 1,0 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure bei 0°C vermischt, und das Gemisch wurde etwa 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, und anschliessend konnte es sich während 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die flüchtigen Anteile des Gemischs wurden im Vakuum entfernt, Äthylacetat wurde zugesetzt und anschliessend im Vakuum entfernt, und das resultierende gummiartige Produkt wurde mit Diäthyläther tritu-riert, wobei man ein festes Produkt erhielt. Dieser Feststoff wurde portionsweise zu etwa 300 ml Wasser unter Rühren gefügt, und die resultierende Suspension wurde mit 2x 150 ml Äthylacetat und 150 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäss-rige Schicht wurde abgetrennt, filtriert und gefriergetrocknet unter Bildung eines Schaums, der beim Triturieren mit Diäthyläther 0,626 g der Titelverbindung ergab; [ö]d (H2O) +41° (c 0,245); ÂmM (pH 6, Puffer) 277,5 nm (s 20 500).

Beispiel 2 ( Methode B)

(6R,7R)-7-[2-Carboxyprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 -piperidiniummethyl)-ceph-3-em-4-car-bonsäure, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

a) Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-7-[2-tert.-butoxycarbonyl-prop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 -piperidiniummethyl)-céph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid, Bro-midsalz (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 2,0 g (2,66 mMol) Diphenylmethyl-

( 1 S,6R,7R)-3-brommethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) in 5,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 0,33 ml (1,0 Äquivalente) N-Methylpiperidin behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt, bis die Umsetzung (gemäss Dünnschichtchromato-gramm) vollständig war. 200 ml Diäthyläther wurden zugesetzt, und die resultierende Ausfällung wurde trituriert, wobei man 2,03 g der Titel Verbindung erhielt; [cx]d (CHCh) +110 (c 0,27); A.max (Äthanol) 279 nm (s 19 700) und 389 nm (4400).

b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[2-tert.-butoxycarbonyl-prop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 -piperidiniummethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

Hergestellt aus dem Cephalosporin-1-oxid, erhalten analog zum Beispiel 1 b), mit Ausnahme, dass die Umsetzung zweimal durchgeführt wurde, um eine völlige Reduktion sicherzustellen; Ä,max (Äthanol) 273 nm (s 18 500).

c) (6R,7R)-7-[2-Carboxyprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 -piperidiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

Hergestellt aus dem Cephalosporin-diester, erhalten vorstehend analog Beispiel 1 c); [oc]d (H2O) +54° (c 0,24); /„max (pH 6, Puffer) 276,5 nm (e 20400).

Beispiele 3 bis 12 Nach den in Beispiel 1 (Methode A) und Beispiel 2 (Methode B) beschriebenen Arbeitsweisen wurden die nachstehend in der Tabelle I aufgeführten (6R,7R)-7-[2-Carboxy-prop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(substituiert)-ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetatsalze (syn-Isomere) hergestellt aus dem (6R,7R)-3-Brommethyl-7-[2-tert.-butoxy-carbonylprop-2-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomeres) und entweder dem entsprechenden sekundären Amin und anschliessend Methyljodid (Methode A) oder dem entsprechenden N— Methylamin (Methode B), worauf die Reduktion der Sulfo-xidgruppe in eine Sulfidgruppe und Entfernung der Carboxyl blockierenden Gruppen folgte. Sofern sich die Methode wesentlich von denen der Beispiele 1 oder 2 unterschied, ist dies in der Tabelle angegeben. Die Eigenschaften der Produkte sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

9

Tabelle I

633558

o—c.co.

II

nh n ch ^

\ i 3 0

0. c.cooh i

CH.

■n cf3coo ch2n iw cooh ch3

Beispiel n r ac

Methode [cc]d(H20) âmaxnm «

(pH 6 Puffer)

V

n I C

V7

Bae

+45° (c 0,155)

277,5

20 200

n n-ch.

I\ / *

CHJ—

+60° (c 0,3)

278,5

15 800

N ch

Be

+38° (c 0,31)

276

19 400

O

ch.

Ab

+41° (c 0,27)

277

21600

Aw

+48° (c 0,31)

278,5 277

13 100 20 600

+/ 'v ch„

Ab.h

+29,5° (c 0,27)

;onh.

276,5

20 300

633558

10

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Beispiel

Methode [cc]d(H20) âmaxnm s

(pH 6 Puffer)

n

9 I

ch

(t W

+55,5 (c 0,2)

233 276

11 800 20 200

+48° (c 0,25)

276,5

20 200

11

+35° (c 0,2)

277

18 600

12

13

14

Ac-d-s

+34,5 (c 0,32)

276,5

20 000

CH,

+36,7 (c 0,3)

276

19 600

AJ

+88 (c 0,25)

277

18 600

Anmerkungen a. Das 3-( 1 -Methyl-1 -morpholiniummethyl)-cephalo-sporin-l-oxid-bromidsalz wurde in Stufe a) aufgearbeitet durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch, Auflösen der resultierenden gummiartigen Masse in 250 ml Äthylacetat, Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Verdampfen zur Trockne.

b. Das in Stufe a) durch Umsetzung des 3-Brommethyl-cephalosporin-1-oxids mit dem sekundären Amin erhaltene Rohprodukt wurde gereinigt durch Leiten durch einen

200 g-Säule von Sorbsil unter Eluieren mit redestilliertem Äthylacetat.

c. Das in der Stufe a) durch Umsetzung des 3-Brom-methyl-cephalosporin-1-oxids mit dem sekundären Amin ss erhaltene Produkt erforderte keine Reinigung vor der Umsetzung mit Methyljodid.

d. Während der Umsetzung des 3-Brommethyl-cephalo-sporin-1-oxids mit dem sekundären Amin in der Stufe a) wurden weitere 18 ml Aceton portionsweise zugefügt, um die Löslichkeit des Amins zu unterstützen.

e. Im Verfahren der Stufe b) wurde Dimethylformamid anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet.

f. In der Verfahrensstufe b) wurden zwei Teile Acetyl-chlorid erforderlich, um eine völlige Reduktion zu sichern.

g. Die Verschiebung-und Quaternisierungsreaktionen wurden an der 4-Hydroxylverbindung durchgeführt, die durch das in der Reduktionsstufe verwendete Acetylchlorid acetyliert war.

60

65

h. Das Produkt ist ein Gemisch der Diastereoisomeren.

i. Das in der Stufe a) erhalten Produkt wurde durch Leiten durch eine 25 g-Säule von Sorbsil gereinigt, wobei mit redestilliertem Äthylacetat eluiert wurde.

j. Das in der Stufe a) erhaltene Produkt wurde durch Leiten durch eine 25 g-Säule von Sorbsil [Siliciumdioxidgel mit einer Korngrösse von 0,251-0,076 mm (60-200 mesh)] und Eluieren mit 0-0,5% Aceton in Methylenchlorid gereinigt.

Beispiel 15

(6R,7R)-7-[Z-2-( 1 -Carboxycyclobut-1 -yloximino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1,4-dimethylpiperidinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-tert.-butoxy-carbonylcyclobut-1 -yloximino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[4-methyl-1 -piperidin-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid (syn-Isomeres)

Ein Gemisch von 2,13 g (2,66 mMol) Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7 R)-3-brommethyl-7-[(Z)-2-( 1 -tert.-butoxycarbonyl-cyclobut-1 -yloximino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid (enthaltend etwa 0,6 Mol Aceton) und 0,62 ml (2,0 Äquivalente) 4-Methylpiperidin in 5,5 ml trok-kenem Tetrahydrofuran wurde bei 25° gerührt. Während 5 Minuten wurde das Gemisch rot, ergab einen gelben gelartigen Niederschlag, der sich auflöste unter Bildung einer gelben Lösung. Die Reaktion war im wesentlichen nach 5 Minuten (gemäss Dünnschichtchromatogramm) vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet durch Eingiessen in 200 ml Wassernach 15minütiger Reaktionszeit. Das resultierende gummiartige Produkt wurde in 250 ml Äthylacetat gelöst, und die wässrige Phase wurde mit 2x50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen, und Salzlösung wurde zugesetzt, um die gebildeten Emulsionen zu brechen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und verdampft, wobei man 2,24 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhielt; [a]o +15°(c0,4, CHCh),

Xmax (Äthanol) 273,5 nm (s 19 300).

b) Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-7-[Z-2-(l-tert.-butoxycar-bonylcyclobut-l-yloximino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[l,4-dimethylpiperidinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Jodidsalz (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 2,12 g (2,7 mMol) Diphenylmethyl-( 1 S,6R,7R)-7-[Z-2-( 1 -tert.-butoxycarbonylcyclobut-1 -ylox-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[4-methylpiperidin-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxidin 11 ml Methyljodid wurde im Dunkeln gelagert. Nach 3 Tagen zeigte das Dünnschichtchromatogramm an, dass die Reaktion vollständig war, und es wurden 250 ml Äther zugesetzt. Die resultierende Ausfällung wurde trituriert, wobei man 2,204 g der Titel verbindung als blassgelben Feststoff erhielt, der oberhalb 125°C schrumpfte und sich zersetzte; [a]o —4° (c 0,25, CHC13), A,max (Äthanol) 281 nm (e 20 400) und 396 nm (e 3200).

c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[Z-2-(l-tert.-butoxycarbo-nylcyclobut-1 -yloximino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1,4-

11 633558

dimethylpiperidinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Trifluoracetatsalz (syn-Isomeres)

1,96 g (2,12 mMol) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[Z-2-( 1 -tert.-butoxycarbonylcyclobut-1 -yloximino)-2-(fur-5 2-yl)-acetamido]-3-(l ,4-dimethylpiperidinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid-jodidsalz und 1,4 g (4 Moläquivalente) getrocknetes pulverisiertes Kaliumjodid wurden in 5,8 ml Aceton bei -10° verrührt.

0,32 ml (2 Moläquivalente) Acetylchlorid wurden zuge-10 setzt, und die Mischung wurde bei — 10°C 5 Minuten gerührt, konnte sich auf 0° erwärmen und wurde anschliessend 1 Stunde bei 0 bis 2° gerührt. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte an, dass die Reaktion vollständig zu sein schien. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer gerührten 15 Lösung von 1,05 g Natriummetabisulfit in 58 ml Wasser getropft. Durch Triturieren des resultierenden gummiartigen Produkts erhielt man einen Feststoff, der abfiltriert wurde, mit 3 x 10 ml Wasser gewaschen wurde und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei man 2,126 g des 20 Jodidsalzes der Titel Verbindung erhielt. Eine Lösung dieses Salzes in Aceton:Äthanol (9:1) wurde abwärtsströmend in eine Deacidite FF-Ionenaustauscher-Kolonne (in der Tri-fluoracetat-Form) eingeleitet, wobei mit dem vorstehenden Lösungsmittelgemisch eluiert wurde.

25 Alle Fraktionen, die (beim Auftrag auf eine Dünnschichtchromatographie-Platte) Ultraviolettlicht von 254 nm absorbierten, wurden gesammelt, vereint und im Vakuum verdampft, wobei man 1,825 g des Titelsalzes als gelben Schaum erheilt; [a]" +25° (c0,156, CHCh), A,max (Äthanol) 30 272 nm (e 17760).

d) (6R,7R)-7-[Z-2-(l-Carboyxcyclobut-l-yloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1,4-dimethylpiperidinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetatsalz (syn-35 Isomeres)

Ein Gemisch von 1,69 g (1,88 mMol) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[Z-2-( 1 -tert.-butoxycarbonylcyclobut-1 -ylox-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-( 1,4-dimethylpiperidinium-l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-trifiuoracetatsalz, 40 1,55 ml Anisol und 6,2 ml Trifluoressigsäure wurde 10 Minuten bei 0° verrührt. Das Gemisch konnte sich anschliessend während 2 Stunden auf Raumtemperatur (25°) erwärmen. Das flüchtige Material wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat azeotrop 45 behandelt, und der resultierende Rückstand wurde mit Äther trituriert, wobei man 1,178 g eines Feststoffs erhielt. Dieser Feststoff wurde portionsweise zu 150 ml Wasser unter Rühren gefügt, und die Suspension wurde mit 2 x 150 ml Äthylacetat und 150 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase so wurde filtriert und unter Bildung eines weissen Schaums gefriergetrocknet. Durch Triturieren dieses Schaums mit Äther erhielt man 0,855 g der Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffs, der sich bei über 155° zersetzte; [a]" +1110 (c 0,22, H2O), /.max (pH 6, Puffer) 280 nm (e 18 200) und 55 Inflexion bei 266 nm (e 16900). Durch Hochdruck-Flüssigchromatographie wurde angezeigt, dass das Produkt zu etwa 69% rein mit etwa 27% des entsprechenden A2-Isomeren war. Rr (Papierchromatographie) 0,45 n-Butanol:Äthanol:Wasser = 4:1:5, wenn Cephalotin einen Rr-Wert von 0,6 aufweist.

B

Claims

633558
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im wesentlichen vom anti-Isomeren freies syn-Isomeres herstellt.

2

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung des syn-Isomeren oder eines Gemisches des syn- und anti-Isomeren, enthaltend mindestens 75% des syn-Isomeren, von antibiotischen Verbindungen der Formel:

r.c. co. nh.

ti n

CH2N

i e eoo r'

\

J.

0^

0.(CH ) C.(CH_) . COOH / m , z ti

(I)

25

worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist; Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2-5- 20 Alkoxycarbonyl und Cyano oder worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Ci-i-Cycloalkyliden- oder Cycloalkenylidengruppe bilden; m oder n jeweils 0 oder 1 sind, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist; und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen gesättigten oder teilweise gesättigten 4- bis lOgliedrigen heterocyclischen Ring bildet, der ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthalten kann und der substituiert sein kann durch eine niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Acyloxy-, niedrig-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Carboxyl-, Amino-, Acyl-amino-, substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder Arylgruppe, oder einen derartigen heterocyclischen Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist; sowie der nicht-toxi-schen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

oder eine Verbindung der Formel:

r'nh ch2ocor c00r

(v)

worin R' wie vorstehend definiert ist, Riv die Bedeutung von H oder einer Carboxyl blockierenden Gruppe hat und R2 den Rest einer Carbonsäure darstellt, mit einem tertiären Amin der Formel:

(IV)

r'nh

40

CH2Hal

00r'

(XI)45

worin R'" eine Carboxyl blockierende Gruppe ist, Hai s0

Halogen ist, B S oder S—O bedeutet und R' eine Gruppe der Formel:

r. c. co-lf n

\

i

0.(ch,) .c.(ch,) .coor'' l m 2 n

55

60

65

worin R, Ra, R\ m und n die obigen Bedeutungen haben und R" ebenfalls eine Carboxyl blockierende Gruppe darstellt,

worin R1 wie oben definiert ist, umsetzt, jegliche Carboxyl blockierende Gruppe abspaltet und bei Verwendung eines Ausgangsproduktes der Formel II, worin B S—O bedeutet, die Sulfoxidgruppe zu einer Sulfidgruppe reduziert, wobei die zwei letzteren Reaktionen, wenn beide stattfinden, auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gegebenenfalls die erhaltenen freien Carbonsäuren in nicht toxische Salze überführt.
3

633558

nylgruppe, bildet, wobei dieser heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist.

6. Verfahren zur Herstellung des syn-Isomeren oder eines Gemisches des syn- und anti-Isomeren, enthaltend mindestens 75% des syn-Isomeren, von antibiotischen Verbindungen der im Anspruch 1 definierten Formel I sowie der nicht-toxischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel II oder eine Verbindung der Anspruch 1 definierten Formel V mit einem sekundären Amin der Formel:

(III)

worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist, umsetzt, anschliessend mit einem Methylhalogenid zur Reaktion bringt, jegliche Carboxyl blockierende Gruppe abspaltet und bei Verwendung eines Ausgangsproduktes der Formel II, worin B

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin m und n die Bedeutung von 0 haben, Ra Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl ist und Rb Carboxyl oder eine Gruppe wie für Ra definiert ist; oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclo-hexyliden-Ring bilden.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R eine Fur-2-yl-Gruppe ist.
5—0 bedeutet, die Sulfoxidgruppe zu einer Sulfidgruppe reduziert, wobei die zwei letzteren Reaktionen, wenn beide stattfinden, auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gegebenenfalls die erhaltenen freien Carbonsäuren in nicht toxische Salze überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im wesentlichen vom anti-Isomeren freies syn-Isomeres herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin m und n die Bedeutung von O haben, Ra Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl ist und Rb Carboxyl oder eine Gruppe wie für Ra definiert ist; oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohe-xyliden-Ring bilden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R eine Fur-2-yl-Gruppe ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5-,

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5-, 6-, 7- oder 8gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom und gegebenenfalls substituiert durch eine Methyl-, Carbamoyl-, Äthoxycarbonyl-, Acetoxy- oder Phe-
6-, 7- oder 8gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom und gegebenenfalls substituiert durch eine Methyl-, Carba-

moyl-, Äthoxycarbonyl-, Acetoxy- oder Phenylgruppe, bildet, wobei dieser heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist.