Verfahren zur Herstellung neuer Amine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel r>
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worin R, und R.-, je einen Arylrest und R, einen Pyridyl- rest bedeuten, und ihrer Salze.
Der Pyridylrest ist vor allem ein<B>3-</B> oder 4-Pyridyl- rest, der unsubstituiert sein kann oder einen oder gege benenfalls mehrere gleiche oder verschiedene Substituen- ten tragen kann. Vor allem kommen als Substituenten niedere Alkylreste in Betracht.
Niedere Alkylreste sind vor allem solche mit<B>1-6</B> Koh- lenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.
Aryfreste sind vor allem Phenylreste. Die Arylreste können einen, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vorzugsweise niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hy- droxylgruppen, Halogenatome oder die Trifluormethyl- gruppe in Betracht.
Als niedere Alkylgruppen sind z.B. die oben erwähn ten zu nennen.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem solche mit <B>1-6</B> Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxygruppen, Ätho- xygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentyloxygruppen oder Hexyloxygruppen.
Als Halogenatorrie kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierver such, z.B. im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in Dosen von<B>30-300</B> mg/kg an der Ratte, zeigt. Die neuen Verbin dungen können daher als Antiphlogistica Verwendung fin den. Die neuen Verbindun-,en sind aber auch wertvolle <B>C</B> Zwischenprodukte für die Herstellung nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbin dungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,' und R.,' Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxy.gruppen, z.B. die oben erwähnten, Hydro- xylgruppen oder Halogenatome, z.B. die oben genannten, bedeuten und R" ein, vorzugsweise in<B>3-</B> oder 4-Stellung verbundener, unsubstituierter Pyridylrest ist.
Speziell er- wähncnswert wegen ihrer hohen pharmakologischen<B>Ak-</B> tivität, insbesondere ihrer antiinflamniatorischen Wir kung, ist das N-[-(-Diphenylaminopropyl]-[(4-pyridyl)-me- thyl]-amin der Formel
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und dasN-[-"-Diphenviaminopropyl]-[(3-pyridyl)-methyl]- -amin der Formel
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die beispielsweise in Form ihrer Hydrochloride an Rat ten bei oraler Gabe in Dosen von<B>30-100</B> mg,kg eine deutliche entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der <B>C C</B> neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R" R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und Yj einen durch Hydrolyse oder Hydrogenoly- se absphaltbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon diesen Rest durch Ilydrolyse oder Hydrogenolyse ab spaltet.
Ein durch Hydrogenolyse abspaltbarer Rest Y#' ist vor allem ein 2-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralk-oxycarboiiylrest, wie ein Carbobenzoxyrest. Diese Reste können beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie- rungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinka- talysators, abgespalten werden.
Y.' kann auch eine Aryl- sulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Was serstoff, z.B. durch Natrium in flüssigem Ammoniak, ab gespalten werden kann.
Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest Yj ist z.B. ein Acylrest, z.B. ein Alkanoylrest, vor allem ein niede rer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkano#Irest, Carbalkoxyrest, z.B. der tert. Butyl- oxycarbonyl-,
Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzoxyrest.
Die Abspaltung von Y.' durch Hydrolyse kann in üb- lichcr Weise mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwfelsäure oder Halogenwasser- stoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von ba sischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhy- droxyd, erfolgen.
<B>Die</B> genannten Reaktionen werden in an sich bckann- ter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln,<B>bei</B> tiefer, gewöhnlicher Odem erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlos senen Gefäss unter Druck durchgcführt.
In den erhaltenen Verbindunaen können in üblicher Weise im Rahmen der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring niedere Alkoxyreste aufwei sen, diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch<B>Hy-</B> drolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jod- wasscrstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebe nenfalls in Gercnwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mittels Aluminiumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die an aromatischen Kernen freie Hydroxylgruppen besitzen, kann man diese in bekannter Weise alkvlieren. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, beispijlsweise durch Umsetzen der Hy- droxyverbindung, vorzugsweise in Gegenwart einer star ken Base oder in Form eines ihrer Salze, wie Metallsalze, z.B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols. Reaktions fähige Ester sind insbesondere solche,
die mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brorn- oder Jod- wasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol- säuren oder Toluolsulfonsäuren, verestert sind.
<B>Je</B> nach den Verfahrensbedingungen und Ausgang-s- stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der cbenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekann ter Weise, z.B. mit Alkalien oder Tonenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Unisetzung mit organischen oder anor ganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Pbosphorsäureri, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphati- sche, alicyclische, aromatische oder helerocyclische Säu ren, vor allem Carbon- oderSulf onsäuren, wie z.B. Am eisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,<B>Äp-</B> fel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxy- malein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aniinosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylsulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- säure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum<B>die</B> Base freimacht. Infolge der engen Beziehunuen zwschen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegange nen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs stoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen er- hälblichen rohen Reaktionsgernisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R"<U>R.</U> und R., die angegebenen Bedeutung haben und Y"' einen abspaltbaren Rest bedeutet, kann man z.B. erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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mit Verbindungen der allgemeinen Formel Y#-CH,-#-R, <B>,</B> worin R" R_ und R" die oben gegebene Bedeutung ha ben und X, den Rest der Formel -(CH,),-Z und einer der Reste Z oder<B>V,</B> einen gegen eine Aminogruppc aus- tauschbaren Rest,
wie z.B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, bedeuten und der andere eine mit einem abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet oder wenn Y" den Rest der Formel darstellt, wobei X.' einen aegen eine Aminogruppe aus tauschbaren Rest, vorzugsweise eine reaktionfähig ver- C esterte Hydroxylgruppe, bedeutet, und X, für Wasser stoff steht, miteinander umsetzt.
So kann man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Diarylamin der Formel
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umsetzen oder eine Verbindung der Formel
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mit einem Amin der Formel
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umsetzen oder ein Amin der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzen, worin R, R, und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben und X,' jeweils einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest, vorzugsweise eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, bedeutet, und worin Y.' einen abspaltbaren Rest bedeutet.
Reaktions fähig veresterte Hydroxylgruppen sind z.B. Halogenato me oder Arylsulfonyloxy,-ruppen, wie Chlor-, Brom-, oder Jodatome oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön nen, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen, pharmakologisch aktiven Verbindungen, können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Ver- wendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation ge eigneten pharmazeutischen, organischen oder anorgani- sehen, festen oder flüssi-en Trä-ermaterial enthalten.
Die neuen Vcrbindun-en können auch in der Tier medizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den fol-,enden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
cl <I>Beispiel I</I> <B>20,35 g</B> N'-(-"-Diphenylaminopropyl)-N-[(3-pyridyl)- methyl]-benzylamin werden in 400 ml absolutem Äthanol mit<B>3,0 g</B> 10-proz. Palladiumkohle bei 450C katalytisch hydriert. Innert<B>16</B> Stunden wird ein Äquivalent Wasser stoff aufgenommen.
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und chromatographiert den Rückstand sorg- fälti <B>'</B><U>g</U> an<B>500 g</B> aktiviertem Aluminiumoxyd (Aktivität<B>11).</B> Man cluiert mit Chloroform, wobei man die Fraktionen, die gemäss Dünnschichtchromatogramm dieselbe Sub stanz enthalten und einheitlich sind, vereinigt.
Das so er haltene N-(#-Diphenylaminopropyl)-[(3-pyridyl)-niethyl]- -amin der Formel
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das bei 185-19011 <B>(0,01</B> mm Hg) siedet, wird in<B>3</B> Teilen Methanol und<B>7</B> Teilen Aceton gelöst und vorsichtig mit <B>1</B> Äquivalent in Esiggester gelöstem Chlorwasserstoff neutralisiert. Dabei kristallisiert das Monohydrochlorid aus. Man erhitzt, bis alles gelöst ist, gibt in der Wärme Aceton bis zur beginnenden Trübung zu und lässt lang sam abkühlen.
Man erhält so das N-(-(-Diphenylamino- propyl)-[(3-pyridil)-methyl]-arnin-monohydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom F. 174-176-1.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(-,.,-Diphenyl- aminopropyl)-N-[(3-pyridyl)-methyl]-benzylamin kann wie folgt hergestellt werden: <B>54g</B> N-(-",-Diphenylaminopropyl)-[(3-pyridyl)-methyll- -amin und<B>19 g</B> Triäthylamin werden in<B>300</B> ml Chloro form gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtem peratur eine Lösung von 24<B>g</B> Benzoylchlorid in<B>100</B> ml Chloroform und kocht anschliessend<B>1</B> Stunde unter Rückfluss. Man kühlt ab, extrahiert mit verdünnter wäs seriger Ammoniaklösung und wäscht mit Wasser.
Die chloroformische Lösung wird über wasserf reiem Natrium sulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Man er hält so das N-Benzoyl-N-(-"-diphenylamino-propyl)-[(3- -pyri -niethvl]-amin in Form eines hochviskosen, gel ben öls, das gemäss Dünnschichtchromatogramm ein heitlich ist.
Zu einer siedenden Suspension von 4<B>g (0,1</B> Mol) Li- thiumaluminiumhydrid in<B>300</B> ml wasser-freiem Tetrahy- drofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von<B>21,05</B> <B>(0,05</B> Mol) N-Benzoyl-N-(y-diphenylaminopropyl)-[(3-py- ridyl)-niethyi]-amin in<B>100</B> ml Tetrahydrofuran und lässt <B>15</B> Stunden unter Rückfluss kochen.
Dann kühlt man ab, gibt 4 ml Wasser, 4 ml 15-proz. wässerige Natronlauge und<B>11-</B> ml Wasser zu und nutscht vom ungelösten Anteil ab. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Chlo roform aufgenommen und gut mit Wasser ausgeschüttelt. <B><I>C</I> C</B>
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Die <SEP> Chloroformlösung <SEP> wird <SEP> über <SEP> wassertreiem <SEP> Natrium sulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das
<tb> rohe <SEP> N-("-Diphenylarninopropyl)-N-[(3-pyridyl)-methyll -benzylamin, <SEP> das <SEP> ohnen <SEP> weitere <SEP> Reinigung <SEP> weiterverar beitet <SEP> werden <SEP> kann.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> <B>10,0-</B> <SEP> N-Benzoyl-N-(y-diphenylaminoprop#,1)-[(3-py ridyl)-niethyl]-amin <SEP> werden <SEP> in <SEP> <B>100</B> <SEP> nil <SEP> Eisessig <SEP> gelöst <SEP> und
<tb> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> <B>50</B> <SEP> mi <SEP> <B>10</B> <SEP> n-Salzsäure <SEP> 12 <SEP> Stunden <SEP> un ter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Man <SEP> dampft <SEP> in <SEP> Wasserstrahlva kuum <SEP> zur <SEP> Trockene <SEP> ein, <SEP> löst <SEP> den <SEP> Rückstan <SEP> <B>d</B> <SEP> in <SEP> <B>150</B> <SEP> ml
<tb> Wasser <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> die <SEP> bei <SEP> der <SEP> Hydrolyse <SEP> freigewor dene <SEP> Benzoesäure <SEP> mit <SEP> Äther. <SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Lösung <SEP> wird
<tb> mit <SEP> Aktivkohle <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> dann <SEP> mit <SEP> konz. <SEP> Ammoniak
<tb> alkalisch <SEP> gestellt.
<SEP> Extraktion <SEP> mit <SEP> Chloroform <SEP> liefert <SEP> das
<tb> N-(y-Diphenylaminopropyl)-[(j-pyridyl)-methyl]-amin <SEP> als
<tb> viskoses, <SEP> gelbliches <SEP> <B>öl</B> <SEP> vom <SEP> <B>Kp. <SEP> 185-1900 <SEP> (0,01</B> <SEP> mm <SEP> <B>Hg).</B>
<tb>
Die <SEP> Base <SEP> wird <SEP> in <SEP> <B>3</B> <SEP> Teilen <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> <B>7</B> <SEP> Teilen
<tb> Aceton <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> vorsichtig <SEP> mit <SEP> <B>1</B> <SEP> Äquivalent <SEP> in <SEP> Essig ester <SEP> gelöstem <SEP> Chlor-wasserstoff <SEP> neutralisiert. <SEP> Dabei <SEP> kri siallisiert <SEP> das <SEP> Monohydrochlorid <SEP> aus. <SEP> Nach <SEP> Umkristalli sation <SEP> aus <SEP> Methanoll'Isopropanol <SEP> <B>(3 <SEP> :7)</B> <SEP> schmilzt <SEP> das
<tb> N-(-(-Diphenylaminopropyl)-[(3-pyridyl)-meth3"ll-amin
<tb> -nionohydrochlorid <SEP> bei <SEP> 174-176c> <SEP> und <SEP> ist <SEP> mit <SEP> dem <SEP> in <SEP> Bei spiel <SEP> <B>1</B> <SEP> beschriebenen <SEP> Hydrochlorid <SEP> identisch.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>3</B></I>
<tb> <B>10,0 <SEP> g</B> <SEP> N-Benzoyl-N-(y-diphenylaminopropyl)-[(3-py ridyl)-methyl]-amin, <SEP> werden <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 200m1
<tb> Dioxan <SEP> und <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> mit
<tb> <B>10 <SEP> g <SEP> (0,25</B> <SEP> Mol) <SEP> in <SEP> <B>50</B> <SEP> m] <SEP> Wasser <SEP> gelöstem <SEP> Natriumhy droxyd <SEP> <B>15</B> <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> einer <SEP> Stickstoff-Atmosphäre <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Man <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum
<tb> ein, <SEP> behandelt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> <B>500</B> <SEP> m] <SEP> Toluol <SEP> und
<tb> 200 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> trennt <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> ab.
<SEP> Die
<tb> Toluollösung <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> <B>100</B> <SEP> mi <SEP> 2 <SEP> n-Salzsäure <SEP> aus geschüttelt. <SEP> Die <SEP> vereinigten <SEP> salzsauren <SEP> Extrakte <SEP> werden
<tb> mit <SEP> konzentriertem <SEP> wässrigen <SEP> Ammoniak <SEP> alkalisch <SEP> <B>ge-</B>
<tb> macht <SEP> und <SEP> dreimal <SEP> mit <SEP> Methylcnchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Nach
<tb> dem <SEP> Eindampfen <SEP> des <SEP> Lösungsmittels <SEP> bleibt <SEP> das <SEP> N-(-(-Di pheiiylaminopropyl)-[(3-pyridyl)-methyll-amin <SEP> als <SEP> visko ses <SEP> gelbliches <SEP> <B>öl</B> <SEP> zurück.
<SEP> Das <SEP> daraus <SEP> hergestellte <SEP> Hydro chlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>174-1761'</B> <SEP> und <SEP> ist <SEP> mit <SEP> dem <SEP> im <SEP> voran gehenden <SEP> Beispiel <SEP> beschriebenen <SEP> Hydrochlorid <SEP> identisch.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> den <SEP> vorangehenden <SEP> Bei spielen <SEP> beschrieben <SEP> kann <SEP> man <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> Verbindun gen <SEP> erhalten:
<tb> a) <SEP> N-(-(-Diplieiiyianiinopropyl)-[(4-pyridyl)-niethyl] -amin-dihvdrochlorid, <SEP> F. <SEP> <B>235-2371;</B>
<tb> <B>b)</B> <SEP> N-[,-(N-(m-Methoxyphenyl)-phenyl-amino)-pro pyll-[(3-pyridyl)-methyll-amin-nionohydrochlorid, <SEP> F. <SEP> <B>169-</B>
<tb> <B>1700;
</B>
<tb> c) <SEP> N-[,-(N-(ni-Clilorphenyl)-phctiyi-amino)-propyl] -[3-pyridyl)-metliyll-aniiii-hydrochlorid, <SEP> F. <SEP> 11-4-1250;
<tb> <B>d)</B> <SEP> N-[-"-(bis-(m-Chlorphcnyl)-aniino)-propyll-[(3-py ridyl)-niethyl]-aniiii-bis-methaiisulfonat, <SEP> F. <SEP> 152-154c;
<tb> <B>e)</B> <SEP> N-[,-(bis-(ni-Tolyl)-amino)-propyl]-[(3-pyridyl) -methyl]-amiii-hydrod--hlori<B>d,</B> <SEP> F. <SEP> 146-147-, <SEP> das <SEP> Dihydro chlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>192-193-;</B>
<tb> <B>f)</B> <SEP> N-J,-(bis-(p-Tolyi)-amiiio)-propyl-[(3-pyridyl) <SEP> <B>-</B> <SEP> me thyl]-aiiiiii-hydrochlorid, <SEP> F. <SEP> 143-14411, <SEP> das <SEP> Dihydrochlo rid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 209-"]Oc>;
<SEP> und
<tb> <B>g)</B> <SEP> N-[-(-Diphenyl-aminopropyl]-[(2-p#yridyl)-methyl] -amin, <SEP> <B>Kp. <SEP> 198-205#/0,05</B> <SEP> mm <SEP> <B>Hg,</B> <SEP> F. <SEP> des <SEP> Monohydro-
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chlorids <SEP> <B>119-120#,</B> <SEP> (aus <SEP> Wasser), <SEP> F. <SEP> des <SEP> Dlhydrochlorids
<tb> (u. <SEP> Zers.) <SEP> 200-202l# <SEP> (aus <SEP> Methanol <SEP> <B>+</B> <SEP> Äther).
Process for the preparation of new amines The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula r>
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where R, and R.-, each represent an aryl radical and R, a pyridyl radical, and their salts.
The pyridyl radical is above all a 3- or 4-pyridyl radical, which can be unsubstituted or can carry one or, if appropriate, several identical or different substituents. Lower alkyl radicals are particularly suitable as substituents.
Lower alkyl radicals are primarily those with <B> 1-6 </B> carbon atoms, such as Methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals, straight or branched butyl radicals, pentyl radicals or hexyl radicals connected in any position.
Ary residues are mainly phenyl residues. The aryl radicals can have one, two or more identical or different substituents. Lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups, halogen atoms or the trifluoromethyl group are preferred as substituents.
As lower alkyl groups e.g. to name the ones mentioned above.
Lower alkoxy groups are above all those with <B> 1-6 </B> carbon atoms, e.g. Methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups, straight or branched butoxy groups, pentyloxy groups or hexyloxy groups.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. in the kaolino edema test when administered orally in doses of <B> 30-300 </B> mg / kg to the rat. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. However, the new compounds are also valuable intermediate products for the production of useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The compounds of the general formula deserve special mention
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wherein R, 'and R,' are hydrogen atoms, lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, e.g. the above-mentioned hydroxyl groups or halogen atoms, e.g. are those mentioned above and R ″ is an unsubstituted pyridyl radical, preferably connected in the 3- or 4-position.
N - [- (- Diphenylaminopropyl] - [(4-pyridyl) -methyl] -amine is particularly worth mentioning because of its high pharmacological activity, in particular its anti-inflammatory effect formula
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and the N - [- "- diphenviaminopropyl] - [(3-pyridyl) methyl] - amine of the formula
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which, for example, in the form of their hydrochloride in rats, have a clear anti-inflammatory effect when administered orally in doses of <B> 30-100 </B> mg, kg.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula
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where R ″, R, and R, have the meanings given above and Yj denotes a radical which can be removed by hydrolysis or hydrogenolysis, or in a salt thereof cleaves this radical by hydrolysis or hydrogenolysis.
A radical Y # 'which can be split off by hydrogenolysis is above all a 2-aralkyl radical, such as a benzyl radical, or an α-aralkoxy-carbonyl radical, such as a carbobenzoxy radical. These residues can be split off, for example, with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium or platinum catalyst.
Y. ' can also be an aryl sulfonyl group, such as the toluenesulfonyl group, which can be produced in the usual manner by reduction with nascent hydrogen, e.g. by sodium in liquid ammonia, can be split off.
A radical Yj which can be split off by hydrolysis is e.g. an acyl residue, e.g. an alkanoyl radical, especially a lower alkanoyl radical, such as the acetyl radical, a benzoyl radical, phenylalkanoyl radical, carbalkoxy radical, e.g. the tert. Butyl oxycarbonyl,
Carbethoxy or carbomethoxy radical, or an aralkoxycarbonyl radical, e.g. a carbobenzoxy radical.
The split from Y. ' by hydrolysis can be carried out in the usual way with hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, e.g. dilute mineral acids, such as sulfuric acid or hydrogen halide acids, or preferably in the presence of basic agents, e.g. Alkali hydroxides, such as sodium hydroxide, take place.
The reactions mentioned are carried out in a manner known per se, in the presence or absence of diluents and / or condensation agents, at a low, normal or elevated temperature, in the open or carried out under pressure in a closed vessel.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off in the usual manner within the scope of the end products.
Thus, in compounds obtained which have lower alkoxy radicals on an aromatic ring, they can be converted into free hydroxyl groups in the usual manner. This conversion takes place e.g. by <B> Hydro </B> drolysis, especially using strong acids, such as Hydroiodine acid or hydrobromic acid and possibly in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide, or by means of aluminum chloride in pyridine.
In compounds obtained which have free hydroxyl groups on aromatic nuclei, these can be alkylated in a known manner. The alkylation is carried out in the usual way, for example by reacting the hydroxy compound, preferably in the presence of a strong base or in the form of one of its salts, such as metal salts, e.g. an alkali metal salt such as sodium salt with a reactive ester of an alkanol. Reactive esters are in particular those
which have been esterified with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids, such as hydrochloric, bromonic or hydroiodic acid, or with arylsulfonic acids, such as benzenic acids or toluenesulfonic acids.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Of the latter, salts can be obtained by reacting with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or helerocyclic acids, especially carboxylic or sulfonic acids, e.g. On iron, vinegar, propion, amber, glycol, milk, <B> apple </B> fel, wine, lemon, ascorbic,
Maleic, hydroxy maleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aniinosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylsulphonic acid;
Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn liberating the base from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are meaningful and expedient, if necessary also to be understood as meaning the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt.
The compounds of the general formula which can be used as starting materials
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where R "R." and R. have the meanings given and Y "'denotes a removable radical, e.g. obtained by making compounds of the general formula
EMI0002.0155
with compounds of the general formula Y # -CH, - # - R, <B>, </B> in which R "R_ and R" have the meaning given above and X, the remainder of the formula - (CH,), - Z and one of the radicals Z or <B> V, </B> a radical which can be exchanged for an amino group,
such as. a reactive esterified hydroxyl group, and the other is an amino group substituted by a removable radical, or if Y "represents the radical of the formula, where X. ' an interchangeable residue, preferably a reactive esterified hydroxyl group, and X, hydrogen, are reacted with one another.
So you can e.g. a compound of the general formula
EMI0003.0013
EMI0003.0014
with a diarylamine of the formula
EMI0003.0016
implement or a compound of the formula
EMI0003.0017
with an amine of the formula
EMI0003.0018
implement or an amine of the general formula
EMI0003.0019
react with a compound of the general formula in which R, R, and R "have the meanings given above and X, 'in each case means a radical which can be exchanged for an amino group, preferably a reactive esterified hydroxyl group, and in which Y.' means a cleavable residue.
Reactively esterified hydroxyl groups are e.g. Halogen atoms or arylsulfonyloxy groups, such as chlorine, bromine, or iodine atoms or the p-toluenesulfonyloxy group.
The other starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new, pharmacologically active compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or in the form of their non-toxic salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier suitable for topical, enteral or parenteral administration -material included.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above, or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
cl <I> Example I </I> <B> 20.35 g </B> N '- (- "- Diphenylaminopropyl) -N - [(3-pyridyl) - methyl] -benzylamine are in 400 ml of absolute ethanol Catalytically hydrogenated with <B> 3.0 g </B> 10 percent palladium carbon at 450 ° C. One equivalent of hydrogen is absorbed within <B> 16 </B> hours.
The catalyst is filtered off, evaporated and the residue is carefully chromatographed on <B>'</B> <U> g </U> of <B> 500 g </B> activated aluminum oxide (activity <B> 11) . </B> It is cluted with chloroform, the fractions which, according to thin layer chromatogram, contain the same substance and are uniform, combined.
The N - (# - Diphenylaminopropyl) - [(3-pyridyl) -niethyl] - -amine of the formula obtained in this way
EMI0003.0055
which boils at 185-19011 <B> (0.01 </B> mm Hg) is dissolved in <B> 3 </B> parts of methanol and <B> 7 </B> parts of acetone and carefully mixed with <B > 1 </B> equivalent of hydrogen chloride dissolved in Esiggester neutralized. The monohydrochloride crystallizes out. The mixture is heated until everything has dissolved, acetone is added in the warmth until the onset of cloudiness and allowed to cool slowly.
The N - (- (- Diphenylaminopropyl) - [(3-pyridil) methyl] amine monohydrochloride is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 174-176-1.
The N - (-,., - Diphenyl-aminopropyl) -N - [(3-pyridyl) -methyl] -benzylamine used as starting material can be prepared as follows: <B> 54g </B> N - (- ", Diphenylaminopropyl) - [(3-pyridyl) -methyll-amine and <B> 19 g </B> triethylamine are dissolved in <B> 300 </B> ml of chloroform. This solution is added dropwise at room temperature Solution of 24 g benzoyl chloride in 100 ml chloroform and then reflux for <B> 1 </B> hour, cool, extract with dilute aqueous ammonia solution and wash with water.
The chloroform solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. So he keeps the N-benzoyl-N - (- "- diphenylamino-propyl) - [(3- -pyri -niethvl] -amine in the form of a highly viscous, yellow oil, which is uniform according to thin-layer chromatogram.
A solution of 21 is added dropwise to a boiling suspension of 4 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 05 </B> <B> (0.05 </B> mol) N-benzoyl-N- (y-diphenylaminopropyl) - [(3-pyridyl) -niethyi] -amine in <B> 100 </ B> ml of tetrahydrofuran and reflux for <B> 15 </B> hours.
Then it is cooled, 4 ml of water, 4 ml of 15 percent. Add aqueous sodium hydroxide solution and <B> 11- </B> ml of water and siphon off the undissolved portion. The filtrate is evaporated, the residue is taken up in chloroform and extracted well with water. <B> <I> C </I> C </B>
EMI0004.0001
The <SEP> chloroform solution <SEP> is <SEP> dried <SEP> over <SEP> anhydrous <SEP> sodium sulfate <SEP> <SEP> and <SEP> evaporated. <SEP> You <SEP> get <SEP> so <SEP> that
<tb> raw <SEP> N - ("- Diphenylaminopropyl) -N - [(3-pyridyl) -methyll -benzylamine, <SEP> which <SEP> without <SEP> further <SEP> cleaning <SEP> processed < SEP> can be <SEP>.
<tb>
<I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> <B> 10.0- </B> <SEP> N-Benzoyl-N- (y-diphenylaminoprop #, 1) - [(3-pyridyl) -niethyl] -amine <SEP> are <SEP > dissolved in <SEP> <B> 100 </B> <SEP> nil <SEP> glacial acetic acid <SEP> <SEP> and
<tb> after <SEP> addition <SEP> of <SEP> <B> 50 </B> <SEP> with <SEP> <B> 10 </B> <SEP> n-hydrochloric acid <SEP> 12 <SEP > Hours <SEP> boiled under <SEP> reflux <SEP>. <SEP> Man <SEP> vaporize <SEP> in <SEP> water jet vacuum <SEP> to <SEP> dryness <SEP>, <SEP> releases <SEP> the <SEP> residue <SEP> <B> d < / B> <SEP> in <SEP> <B> 150 </B> <SEP> ml
<tb> water <SEP> and <SEP> <SEP> extracts the <SEP> released during <SEP> the <SEP> hydrolysis <SEP> <SEP> benzoic acid <SEP> with <SEP> ether. <SEP> The <SEP> aqueous <SEP> solution <SEP> is
<tb> with <SEP> activated carbon <SEP> filtered <SEP> and <SEP> then <SEP> with <SEP> conc. <SEP> ammonia
<tb> made alkaline <SEP>.
<SEP> extraction <SEP> with <SEP> chloroform <SEP> delivers <SEP> that
<tb> N- (γ-Diphenylaminopropyl) - [(j-pyridyl) -methyl] -amine <SEP> as
<tb> viscous, <SEP> yellowish <SEP> <B> oil </B> <SEP> from <SEP> <B> Kp. <SEP> 185-1900 <SEP> (0.01 </B> <SEP> mm <SEP> <B> Hg). </B>
<tb>
The <SEP> Base <SEP> is <SEP> in <SEP> <B> 3 </B> <SEP> parts <SEP> methanol <SEP> and <SEP> <B> 7 </B> <SEP> divide
<tb> Acetone <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> carefully <SEP> with <SEP> <B> 1 </B> <SEP> equivalent <SEP> dissolved in <SEP> ethyl acetate <SEP> <SEP > Hydrogen chloride <SEP> neutralized. <SEP> In the process <SEP> crystallizes <SEP> the <SEP> monohydrochloride <SEP>. <SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> methanol'-isopropanol <SEP> <B> (3 <SEP>: 7) </B> <SEP> <SEP> melts the
<tb> N - (- (- Diphenylaminopropyl) - [(3-pyridyl) -meth3 "II-amine
<tb> -nionohydrochlorid <SEP> with <SEP> 174-176c> <SEP> and <SEP> is <SEP> with <SEP> the <SEP> in <SEP> example <SEP> <B> 1 </ B> <SEP> identical to <SEP> hydrochloride <SEP> described.
<tb>
<I> Example <SEP> <B>3</B> </I>
<tb> <B> 10.0 <SEP> g </B> <SEP> N-Benzoyl-N- (y-diphenylaminopropyl) - [(3-pyridyl) -methyl] -amine, <SEP> are < SEP> in <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 200m1
<tb> Dioxane <SEP> and <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> methanol <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> then <SEP> with
<tb> <B> 10 <SEP> g <SEP> (0.25 </B> <SEP> mol) <SEP> in <SEP> <B> 50 </B> <SEP> m] <SEP> Water <SEP> dissolved <SEP> sodium hydroxide <SEP> <B> 15 </B> <SEP> hours <SEP> in <SEP> a <SEP> nitrogen atmosphere <SEP> under
<tb> reflux <SEP> boiled. <SEP> You <SEP> vaporize <SEP> in the <SEP> water jet vacuum
<tb> on, <SEP> handles <SEP> the <SEP> residue <SEP> with <SEP> <B> 500 </B> <SEP> m] <SEP> toluene <SEP> and
<tb> 200 <SEP> ml <SEP> water <SEP> and <SEP> <SEP> separates the <SEP> aqueous <SEP> phase <SEP>.
<SEP> The
<tb> Toluene solution <SEP> is shaken <SEP> twice <SEP> with <SEP> <B> 100 </B> <SEP> with <SEP> 2 <SEP> n-hydrochloric acid <SEP>. <SEP> The <SEP> combined <SEP> hydrochloric acid <SEP> extracts <SEP> are
<tb> with <SEP> concentrated <SEP> aqueous <SEP> ammonia <SEP> alkaline <SEP> <B> ge </B>
<tb> makes <SEP> and <SEP> three times <SEP> extracted with <SEP> methyl chloride <SEP>. <SEP> After
<tb> the <SEP> evaporation <SEP> of the <SEP> solvent <SEP> remains <SEP> the <SEP> N - (- (- Di pheiiylaminopropyl) - [(3-pyridyl) -methyllamine <SEP> as <SEP> viscous <SEP> yellowish <SEP> <B> oil </B> <SEP>.
<SEP> The <SEP> made from <SEP> <SEP> hydrochloride <SEP> melts <SEP> at <SEP> <B> 174-1761 '</B> <SEP> and <SEP> is <SEP> with <SEP> the <SEP> in the <SEP> preceding <SEP> example <SEP> is identical to the <SEP> hydrochloride <SEP> described.
<tb> <I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> In <SEP> analogue <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> the <SEP> preceding <SEP> described <SEP> <SEP> can <SEP> one <SEP> the < SEP> receive the following <SEP> connections <SEP>:
<tb> a) <SEP> N - (- (- Diplieiiyianiinopropyl) - [(4-pyridyl) -niethyl] -amine-dihydrochloride, <SEP> F. <SEP> <B> 235-2371; </B>
<tb> <B> b) </B> <SEP> N - [, - (N- (m-methoxyphenyl) -phenyl-amino) -pro pyll - [(3-pyridyl) -methyll-amine-nonionohydrochloride, <SEP> F. <SEP> <B> 169- </B>
<tb> <B> 1700;
</B>
<tb> c) <SEP> N - [, - (N- (ni-Clilorphenyl) -phctiyi-amino) -propyl] - [3-pyridyl) -metliyll-aniiii -hydrochlorid, <SEP> F. <SEP> 11-4-1250;
<tb> <B> d) </B> <SEP> N - [- "- (bis- (m-chlorophynyl) -aniino) -propyll - [(3-pyridyl) -niethyl] -aniiii-bis- methyl sulfonate, <SEP> F. <SEP> 152-154c;
<tb> <B> e) </B> <SEP> N - [, - (bis- (ni-tolyl) -amino) -propyl] - [(3-pyridyl) -methyl] -amiii-hydrod-- hlori <B> d, </B> <SEP> F. <SEP> 146-147-, <SEP> the <SEP> dihydrochloride <SEP> melts <SEP> at <SEP> <B> 192-193- ; </B>
<tb> <B> f) </B> <SEP> NJ, - (bis- (p-Tolyi) -amiiio) -propyl - [(3-pyridyl) <SEP> <B> - </B> < SEP> methyl] -aiiiiii hydrochloride, <SEP> F. <SEP> 143-14411, <SEP> the <SEP> dihydrochloride <SEP> melts <SEP> at <SEP> 209 - "] Oc>;
<SEP> and
<tb> <B> g) </B> <SEP> N - [- (- Diphenyl-aminopropyl] - [(2-p # yridyl) -methyl] -amine, <SEP> <B> Kp. <SEP > 198-205 # / 0.05 </B> <SEP> mm <SEP> <B> Hg, </B> <SEP> F. <SEP> of <SEP> monohydro-
EMI0004.0002
chlorides <SEP> <B> 119-120 #, </B> <SEP> (from <SEP> water), <SEP> F. <SEP> of the <SEP> hydrochloride
<tb> (and <SEP> decomp.) <SEP> 200-202l # <SEP> (from <SEP> methanol <SEP> <B> + </B> <SEP> ether).