CH487848A

CH487848A - Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamidderivaten

Info

Publication number: CH487848A
Application number: CH505967A
Authority: CH
Inventors: Nelson Brown Carter
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1967-04-11
Filing date: 1967-04-11
Publication date: 1970-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamidderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Zimtsäure, insbesondere auf bestimmte ungesättigte Amide, die zur Linderung bestimmter menschlicher Geisteskrankheiten und zur Beruhigung von Tieren in der veterinärmedizinischen Praxis brauchbar sind.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können durch die folgende Formel I dargestellt werden :
EMI1.1
wobei R'Wasserstoff oder Methyl, R= und R Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl, Rt den Rest-C¯CR) und R--, Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Zu den neuen Verbindungen gehören beispielsweise :
N-Äthyl-N-[3-(1-butynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid,
N-Isopropyl-N- [3- (1-hexynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid.

N-n-Propyl-N- [3- ( 1-pentynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy- zimtsäureamid, N-Methyl-N- [4- (2-hexenyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid und ähnliche.

Die Verbindungen können aus den leicht erhältlichen substituierten Zimtsäuren oder ihren-Methylderivaten und Acetylaminen nach bereits bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der 1,-Methyl-3, 4, 5-trimethoxyzimtsäuren und der sich davon ableitenden N-substituierten Amide kann ohne Schwierigkeiten ausgefüh, rt werden, indem man von einer der verfügbaren Substanzen ausgeht. Gallussäure (3, 4*5-Trihydroxybenzoesäure) kann beispielsweise als bequemes Ausgangsmaterial für die Synthese verwendet werden.

Als erster Schritt wird Trimethylgallussäure hergestellt durch Methyberung von Gallussäure mit Dimethylsulfat unter basischen Bedingun- gen (vgl. Organic Syntheses , Collectiv Volume 1, 573 [1941]). Im zweiten Schritt wird die Trimethylgallussäure mit einem Überschuss an Thiony) ch) orid am Rückfluss gekocht, um Trimethylalloylchlorid herzustellen, das in üblicher Weise von dem Umsetzungsgemisch abgetrennt wird. Diäthylmalonat und Trimethylgalloylchlorid werden sodann in Gegenwart von Magnesiumäthylat umgesetzt unter Bildung von Diäthyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoylmalonat.

Dieser Ester wird hydrolysiert und decarboxyliert durch Rückflusskochen in einem Ge misch aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Bildung von 3, 4, 5-Trimethoxyacetophenon ( Organic Syntheses , Collectiv Volume IV, 708 [1963]), das ein für die Synthese der erfindungsgemä#en ss-Methyl- verbindungen geeignetes Zwischenprodukt darstellt.

Das substituierte Keton, wie es auf Grund des oben aufgezeigten Herstellungsverfahrens zur Verfügung steht, wird verwendet zur Herstellung der j3-Nlethyl-3, 4, 5 trimethoxyzimtsäuren. Ein Herstellungsverfahren besteht in der Aldolkondensation nach Dunnavant und Hauser (vgl. J. Org. Chem., 25 [1960] 506). Die Synthese wird in folgender Weise durchgeführt : Zu einer gerührten Suspension von Lithiumamid in wasserfreiem flüssigem Ammoniak wir deine Lösung von Athylacetat in Äther zugesetzt, wobei das Rühren noch etwa 20 Min. danach fortgesetzt wird. Das substituierte Keton wird dann innerhalb von 1 Minute hinzugefügt und das Umsetzungsgemisch etwa 1 Stunde lang gerührt.

Das Reaktionsproduktgemisch wird aufgearbeitet durch Neutralisieren mit festem Ammoniumchlorid und durch allmähliches Ersetzen des flüssigen Ammoniaks durch Äther. Wenn der Austausch vollkommen ist, wird kaltes Wasser hinzugefügt und die ätherische Schicht, die das Rohprodukt enthält, abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Mineralsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, um Verunreinigungen und unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen. Die Atherlösung wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei sich ein Ester, ss-Methyl-p-hydroxy-3, 4, 5-trimethoxyhydrozimtsäureäthylester ergibt.

Diesem Ester wird Wasser entzogen durch Rückfluusskochen mit Acetanhydrid, wasserfreier Ameisensäure, einem Gemisch aus Acetanhvdrid und Acetyt. chforid oder einem ähn- lichen wasserentziehenden Mittet. Der auf diese Weise erhaltene ungesättigte Ester. ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy zimtsäureäthylester, wird hydrolysiert durch Rückfluss- kochcn mit einer starken Base in wässrigäthanotischer Lösung. Geeignete starke Basen zur Durchführung dieser Hydrolyse sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen.

Das Hydrolysegemisch wird dann mit wäss- river Mineralsäure angesäuert. um die ss-Methyl-3,4,5trimethyoxyzimtsäure auszufällen, die bequem aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisierbar ist.

Ein weiteres Verfahren zur Synthese von substituier, ten Zimtsäuren stellt die bekannte Reformatzky-Reaktion dar (vgl. Shriner. Org. Reactions, 1 [1942] 1). Bei diesem Verfahren wird ein Gemisch aus aktiviertem Zink und wasserfreiem Tetrahydrofuran gerührt und am Rückfluss zum Sieden eebracht ; eine Lösung von Athylbromacetat und substituiertem Keton in einem Gemisch aus gleichen Volumteilen trockenem Benzol und Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit hin¯ zugefügt, dass ein gutes Rückflussverhäl, tnis aufrechterhalten bleibt. Nach vollständigem Zusatz und nachdem das Umsetzungsgemisch eine Stunde lang am Rückfluss gekocht hat. wird es gekühlt und mit einem Überschuss an gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt.

Das Gemisch. das sich teilweise verfestigt hat, wird mehrmals mit Äther extrahiert, und die Atherextrakte werden mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum destilliert, wobei sich der Ester, ss-Methyl-ss-hydroxy-3, 4, 5-trimethoxyhydro zimtsäureathylester, ergibt. Der Ester wird wie oben aufgezeigt dehydratisiert und hydrolysiert unter Bildung der ss-Alkyl-3, 4. 5-tri methoxyzimtsäure.

Eine dritte Methode zur Herstellung der ss-Methyl- 3. 4, 5-trimethoxyzimtsäuren beruht auf der Anwendung der Phosphonat-Carbanion-Arbeitsweise von Wadsworth und Emmons (vgl. J. Am. Chem. Soc. 83 [1961] 1737), wobei Phosphonat-Carbanionen, die elektronenabzie- hende Gruppen enthalten, mit Ketonen in einem aproti schen (amenikan. : aprotic ) Lösungsmittel umgesetzt werde n.

Beispielsweise wird ein Gemisch von Triäthy) phos- phonacetat und Natriumhydrid (50 ; ige Dispersion in Mineralöl) gerührt und in einem geeigneten inerte Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthyn. be@ Zimmertemperatur umgesetzt, bis die Wasserstoffgns- Entwicklung aufgehört hat. Geeignete lösungsmittel sind solche, bei denen die Löungsmittlmoleküle keine um setzungsfähigen und keineersetzbarenWasserstoffatom aufweisen. Zu dem sich ergebenden Gemisch wird eine Lösung von 3. 4. 5-Trimethoxyacetophenon, vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, gegeben und das Ge- misch so lange gerührt. bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist.

Der auf diese WeisegebildeteEster.

ss-Methyl-3 4,5-trimthoxyzimtsäureäureäthylester, wird hydrolysiert und die freie Säure, wie oben geschildert, erhalten.

Aus den nach einem der angegebenen Verfahren hergestellten Zimtsäuren werden die N-substituierten Zimtsäureamide synthetisiert. Bei einer bevorzugten Aus- führungsform werden das Zimtsäurechiorid und ein Überschu# an 3-N1ethylamino-1-butyn in Benzol und über Nacht bei etwa Raumtemperatur umgesetzt.

Der tAberschuss an 3-Methylamino-1-butyn wirkt als Säureakzeptor und neutralisiert den während der Um- setzung gebildeten Chlorwasserstoff. Au#er Benzol gehören zu den geeigneten Verdünnungsmitteln Äther, Aceton. Äthyjacetat, Benzoldimethylacetamid und ähn- liche Lösungsmittel, die nicht umsetzungsfähig sind gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Endprodukt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsproduktlösung mit Wasser gewaschen und getrock- net. Das Benzolverdünnungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lö sungsmittel, wie z.

B. einer Mischung aus Benzol und Petroläther, umkristalbsiert.

Die Amine können nach dem Verfahren von G. F.

Hennion und J. J. Sheehan, J. Am. Chem. Soc. 71, 1964 (1949) und dem von G. F. Hennion und J. M.

Campbell, J. org. Chem. 21, 791 (1956) hergestellt werden. Diese Mthoden schlie#en die Umsetzung von Natriumacetylid mit einem geeigneten substituierten Aldehyd, den Austausch der Hydroxylgruppe des entstehenden Carbinols gegen Chlor oder Brom. z.

B. unter Verwendung von Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid, und den anschliessenden Ersatz der Halogengruppe durch ein geeignetes substituiertes Amin dem folgenden Umsetzungsschema ein :
EMI2.1

<tb> <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> NH3 <SEP> Hydrolyse <SEP> 1
<tb> R3-C-H-f-Na ='C <SEP> = <SEP> CRb---- <SEP> R3-C-C-CR5
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> C <SEP> ! <SEP> R'-NH
<tb> SOCI-1 <SEP> 1 <SEP> R > NH2 <SEP> !
<tb> <SEP> R3-C-C-C <SEP> RS <SEP> --- <SEP> R$-C-C-C <SEP> RS
<tb> Pyridin
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb>
Die dargestellte gewählte Methode zeigt die Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin, nu die Allenacetylen-Umlagerung zu vermeiden, wie sie bei Johnson Acetylcnic Compounds , Edward Arnold & Company. London, 1946, Band I, Seite 63 beschrieben wird.

Zu den neuen Verbindungen, die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden, gehört 3-Methylamino-l- butyn, Siedepunkt 88 C, 740 mm, n= t, 4280.

Die erfindungsgemässen neuen Zimtsäureamide haben einzigartige, unerwartete und sehr erwünschte Tranquilizer-Eigenschaften, während sie gleichzeitig von den üblichen, als Begleiterscheinungen auftretenden und uner wünschten, Muskelschlaffheit verursachenden und den Körper allgemein entspannenden Eigenschaften, die andere Tranquilizer-Drogen zeigen, frei sind. Die neurosedative Wirkung der vorliegenden Verbindungen wurde durch Versuche an männlichen Ratten nachgewiesen, die aggressiv und hvperreizbar gemacht worden waren durch mechanische Ablation des Septums.

Nach Verabreichung dieser Drogen verloren die Versuchstiere ihre Aggressivi- tät und Ansprechbarkeit auf reizauslösende sensorische Stimuli.

Die neurosedative Wirkung der vorliegenden Verbindungen machen sie in hohem Masse brauchbar in der Human-und Veterinärmedizin. Der fehlende Einfluss auf die Bewegungsfähigkeit ist ein entscheidender Vorteil, wenn die Verbindungen zur Linderung von Angst Syndromen verwendet werden, die bei geistesgestörten Personen häufig auftreten. Auch können sie vor einem operativen Eingriff verwendet werden, um einen ängst- lichen Patienten zu beruhigen.

Im Bereich der Veterinär- medizin können sie vor der Operation von verletzten Tieren verwendet werden ; zur Linderung der Angst von Tieren beim Transport (eine häufige Krankheit genannt shipping sickness ) und zur Beruhigung von Tieren, die in tierärztlichen Käfigen und Ställen dicht zusammengedrängt sind.

Das folg nde Beispiel soll die Erfindung klarer beschreiben, jedoch nicht beschränken.

Beispiel
185 g von s2o"Isiatriumhydrid in Mineralöl wurde in 3350 ml Athylenglycoldimethyläther dispergiert. Die Suspension wurde dann in einem Salz-Eis-Bad gekühlt und tropfenweise mit 905 g Triäthylphosphonacetat behandelt, wobei die Temperatur immer unter 20 C gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe liess man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie gelinde 16 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre.

Anschliesseend wurden rasch 840 g 3, 4, 5-Trimeth- oxyacetophenon in 2520 ml Athytenglycoldimethyläther zugefügt. Die entstehende Lösung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur zelinde gerührt ; dann mit 10 Liter Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, der Äther getrocknet und im Vakuum verdampft, um eine Roh- mischung von Athylmethyl-3, 4, 5-trimethoxyzimtsäure und Mineralöl zu erhalten.

2350 g Kaliumhydroxid wurden in 3560 ml Wasser und 3560 ml Äthanol gelöst. Die rohe Ester-Mineralöl Mischung wurde hinzugefügt und das Gemisch 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Flüssigkeit wurde durch Vakuumdestitlation entfernt, wobei ein fester Salzkuchen erhalten wurde. Der Festkörper wurde in einem Mim- mum an Wasser dispergiert und zweimal mit gleichen Äthervolumen gewaschen. Die resultierende wässrige Lösung wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das so ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute : 2075 g. Smp. : 153, 5 bis 154. 5'C.

5 g (0, 021 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure wurden in 50 ml trockenem Benzol gelöst und 6, 7 g (0, 0528 Mol) Oxalvlchlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas aufhörte. wonach unter Vakuum die Lösungsmittel abgezogen wurden. Der Rückstand wurde in 25 ml Dimethylacetamid aufgenommen und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 50 ml Dimethyl- acetamid, enthaltend 1, 72 g (0, 021 Mol) 3-Methylamino- 1-butyn und 2, 1 g (0, 021 Mol) Triäthylamin, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang am Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.

Das so erhaltene Gemisch der Umsetzungsprodukte wurde in ein grosses Volumen Wasser gegossen und die entstandene Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und der Reihe nach mit gesättigter NaHCO3-Lösung. 6n HCI und Wasser gewaschen. Die Atherschicht wurde schliesslich mit Kohle entfärbt, filtriert, getrocknet und der Äther verdampft.

Der Rückstand wurde in der kleinen Menge Benzol aufgenommen und bis zur leichten Trübung mit Petrol- äther verdünnt.

Kühlen der Lösung ergab das kristalline Produkt N-Methyl-N-[2-(3-butynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid, Schmelzpunkt : 82 bis 84 C.

Ebenso wurde nach dem obigen Verfahren die folgende Verbindung hergestellt : N-Methyl-N- [2- (3-butynyl)]-l-methyl-3, 4, 5-tri- methoxyzimtsäureamid, Schmelzpunkt : 77 bis 80"'C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten der Formel 1 EMI3.1 wobei R'Wasserstoff oder Methyl, R'und R ; Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, R4 den Rest C-CRU und Ré Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der Formel 11 EMI3.2 in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem tertiären Amin der Formel III EMI3.3 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch geken. nzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säure- akzeptors durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Überschuss des tertiären Amins ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines flüssigen Verdünnungsmittels ausgeführt wird, welches gegenüber der Reaktion inert ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Reaktion bei erhöhter Temperatur ausgeführt wird.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt wird.