CH650772A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-2-onen aus 3-pyrrolin-2-onen und verfahren zur herstellung der 3-pyrrolin-2-on-ausgangsstoffe. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-2-onen aus 3-pyrrolin-2-onen und verfahren zur herstellung der 3-pyrrolin-2-on-ausgangsstoffe. Download PDF

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Description

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden nun gegebenenfalls optisch aktive, Pyrrolidin-2-one der Formel I:
in welcher R1, R3, R4, R5 und R5' dieselbe Bedeutung wie oben 3s aufweisen, gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, gegebenenfalls eines optisch aktiven Katalysators [Angew. Chem. 83.956 (1971)] oder eines eingebauten asymetrischen Zentrums von C-5 in der Verbindung der Formel V, während der Hydrierung.
40 Eine der hauptsächlichen Schwierigkeiten bei der Herstellung der Pyrrolidin-2-one der Formel I durch Hydrierung von 3-Pyrrolin-2-onen der Formel V ist die Schwierigkeit, die 3-Pyrrolin-2-one der Formel V herzustellen. . Die vorliegende Erfindung umfasst daher ausserdem allge-45 meine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V, und dies erfolgt gemäss der vorliegenden Erfindung durch Ringschluss von Verbindungen der Formel IV:
(IV)
(I-Cis)
um die entsprechenden Verbindung der Formel V zu bilden. Dieser Ringschluss erfolgt erfindungsgemäss unter basischen 65 Bedingungen, z.B. in t-Butanol mit Kalium-t-butoxid als Base unter Stickstoffatmosphäre, gefolgt von einer Ansäue-rung mit einer Mineralsäure, wie z.B. HCl, und Verdünnung mit Wasser, oder durch Ringschluss des entsprechenden
650772
Phosphoniumbromides der Formel XIII:
PPhjBr
G
Aroyl = Aryl-CO-Alkanoyl = Alkyl (minus 1 C) -CO-Aryl = aromatische Reste, wie Phenyl oder Naphthyl, heteroaromatischer Rest = Arylrest mit einem Heteroatom s aus der Gruppe Pyridyl, Furyl, Thienyl, und den entsprechenden Benzoderivaten, wie N-Alkyl- oder N-Arylpyrrolyl, Chinolyl, etc.
Alkyl = Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 1 bis 16 [XIII] Kohlenstoffatomen. Diese Reste können bis zu fünf gleiche io oder verschiedene Substituenten tragen, z.B. Alkyl, Halogen-alkyl (z.B. F3C), O-Alkyl, N-Dialkyl (gleiche oder verschiedene Alkylgruppen), S-Alkyl, Halogen, O-Benzyl, N-Dibenzyl, N-Alkyl/Benzyl, S-Benzyl, O-Aryl, S-Aryl, N-Diaryl, N-Alkyl/Benzyl/Aryl, OH, nh2, SH, wobei die 15 drei letztgenannten Gruppen während dem basischen Ringschluss geschützt werden.
wobei der Ringschluss im basischen Medium zur entsprechenden Verbindung der Formel V erfolgt.
In der vorliegenden Beschreibung haben die verwendeten Ausdrücke folgende Bedeutung:
Gewisse 3-Pyrrolidin-2-one der Formel V sind im US-Patent 3.272.842 beansprucht und werden nach der folgenden 20 Gleichung erhalten:
R
\
C=0 CH2—R3
[V]
R5 und R5' schliessen jedoch Wasserstoff aus und R4 ist immer S-ci12- (S = Substituent). Dieser Ringschluss der Verbindung der Formel IV mit R4 = Aryl oder substituiertes Aryl und R5 und/oder R5' gleich Wasserstoff gemäss den Beispielen des US-Patentes 3.272.842 findet entweder nicht statt oder ergibt gelbe Verbindungen (wahrscheinlich Dimere), was auf den
Unterschied der Substituenten zurückzuführen ist, d.h. diese bekannten Methoden waren nicht auf die vorliegenden Aus-45 gangsverbindungen anwendbar.
3-Pyrrolin-2-one der Formel V wurden bereits hergestellt von G. Stork und R. Matthews, Chemical Communications 1970,445-6, und zwar gemäss der folgenden Reaktionsfolge:
R
OR
X
Ri. [ ^0R C
r5X \
r nnh.
R3 /°Et
\ /P°\
CH OEt
1) DCC
2) H+
(VI)
(VII)
5
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OEt
OEt
NaH
DME
Die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) für die Kondensation des Aminoketonderivates der Formel VI mit der unstabilen Phosphonoessigsäure (Formel VII) ist jedoch ungeeignet für Synthesen in grossem Massstab. Ausserdem ist der Preis von DCC sehr hoch, und es entsteht N,N'-Dicyclohexylharnstoff als Nebenprodukt, welcher schwer zu entfernen ist und das Verfahren noch weiter unwirtschaftlich gestaltet.
Eine ähnliche Ringschlussreaktion wurde von T. W. Gun-20 tert et al. in Helv. Chim. Acta, 60,334-9 (1977) vorgeschlagen, die wie folgt dargestellt werden kann:
CV)
Dieses Verfahren erfordert jedoch wiederholte chromatographische Trennung für die Isolierung des 3-Pyrrolin-2-ons der Formel V mit R4 = 17 ß-Steroidyl in 10%iger Ausbeute, so dass auch dieses Verfahren für die Herstellung in technischem Massstab ungeeignet ist. Ausserdem gelang es den Autoren nicht, die Ringverbindung der Verbindung der Formel IX, (entsprechend der vorliegenden Verbindung der Formel XII) herzustellen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird der direkte Ringschluss der Verbindungen der Formel IV erfolgreich durchgeführt und sogar sehr bequem für die Synthese von substituierten 3-Pyrrolin-2-onen der Formel V eingesetzt, insbesondere, wenn die Substituenten R' und R3 der Verbindung der Formel IV die folgenden beiden Bedingungen erfüllen: (1) Entweder R1 ^ H, d.h. R1 = Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkanoyl oder Aroyl, oder (2) wenn R1 = H, so ist R3 eine Gruppe, welche Anionen am C-3-Atom stabilisiert und stabil ist gegenüber Basen, d.h. Aryl, substituiertes Aryl, Alkanoylalkyl usw., jedoch nicht nicht-aktivie-rendes Alkyl oder Wasserstoff.
Insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel V durch Ringschluss im Fall, dass R1 = Wasserstoff ist und R3 = Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, wurde gefunden, dass am besten nach der folgenden Reaktionsfolge vorgegangen wird. Wenn R4 = Aryl, substituiertes Aryl, R5 = Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl und R5' = Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, ist es möglich, 2-Amino-acetophenon der Formel:
.4
(XI)
HCl
55 mit einem 2-Brom-acylchlorid oder -bromid umzusetzen, um die entsprechende Bromverbindung der Formel XII:
4
60 R
(XII)
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in praktisch quantitativer Ausbeute zu bilden. Die Bromverbindung der Formel XII reagiert im Gegensatz zur Chlorverbindung der Formel IX, zwischen Zimmertemperatur und 50°C mit Triphenylphosphin, z.B. in Benzol- oder Chlorbenzollösung, ohne Zersetzung unter Bildung des entsprechenden Phosphoniumbromides der Formel XIII:
R:
R
N
I
H
welche genügend löslich ist in Alkoholen und Wasser für den Ringschluss zur entsprechenden Verbindung der Formel V, z.B. mit 2N NaOH-Lösung.
Gemäss dieser Methode sind insbesondere die Ausgangsa-minoketone der Formel XI, in welchen R4 = Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl oder substituiertes Alkyl, R5 = Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl und R5' = Wasserstoff oder Alkyl, im allgemeinen leicht zugängliche Verbindungen, welche in praktisch quantitativer Ausbeute in schwach basischen Medien, z.B. Natriumbicarbonat in einem Wasser-Aether-Gemisch, mit 2-Bromacylchloriden oder -bromiden zu dem entsprechenden N-(2-Bromacyl)-aminoketon der Formel XII, in welcher R3 = Wasserstoff, Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl oder substituiertes Alk'yl ist, acyliert werden kann.
Die Ketone der Formel XII reagieren bei Zimmertemperatur mit Triphenylphosphin, z.B. in Benzollösung, unter Bildung des entsprechenden Phosphoniumbromides der Formel XIII, welches ausfällt und durch einfache Filtration gesammelt werden kann. Insbesondere das Auflösen der Verbindung der Formel XIII in Alkohol (vorzugsweise Methanol) oder Wasser und die Behandlung mit vorzugsweise mehr als einem Aequivalent der Base (vorzugsweise 2N NaOH-Lösung) im allgemeinen bei Zimmertemperatur bildet rasch das gewünschte 3-Pyrrolin-2-on der Formel V und Triphenyl-phosphinoxid in praktisch quantitativer Ausbeute, welches aus der Lösung ausfällt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Verdampfen des Alkohols wird das Gemisch gesammelt und durch Extraktion getrennt, z.B. mit Methylenchlorid, welches das Triphenylphosphinoxid entfernt.
Das 3-Pyrrolin-2-on der Formel V, welches nach einer der oben genannten Methoden erhalten wurde, kann leicht mit z.B. Pd/C, Pt oder chiralen Rhodiumkomplexen als Katalysator in einer Alkohol (vorzugsweise Methanol)-Lösung zu den CNS-aktiven substituierten Pyrrolidin-2-onen (Formel I-Cis) hydriert werden. Diese Reaktionsfolge weist den Vorteil auf, dass Derivate erhalten werden, in welchen R3 und R4 ausschliesslich als Cis-Substituenten erzeugt werden. Die Verbindungen der Formel I-Cis können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-Trans durch Behandlung mit einer Base oder einer Säure umgewandelt werden.
Die Pyrrolidin-2-one der Formel I können mit einer starken Säure oder Base zu den entsprechenden 4-Amino-buttersäurederivaten der Formel III hydrolysiert werden, was verbunden ist mit einer partiellen Isomerisierung des R3-Sub-stituenten, so dass ein diastereoisomeres Gemisch erhalten wird, welches als Salze (z.B. HCl oder Natrium oder Magnesium usw.) oder als freie Aminosäuren isoliert werden kann. Die Hydrolyse mit Rl = Alkyl erfolgt unvollständig wegen der Bildung eines Gleichgewichtes zwischen den Verbindungen der Formel I und III, welches durch Extraktion getrennt werden kann.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Reduktion der neuen Pyrrolidin-2-one der Formel I z.B. mit B2H6 oder LÌAIH4 zur Bildung von neuen Pyrrolidinen der Formel II-Cis (R3 und R4 Cis) oder der Formel II-Trans (R3 und R4-Trans) je nach Ausgangsmaterial, führt.Die Hydrierung der C - C-Doppelbindung in der Verbindung der Formel V erfolgt z.B. leicht mit Wasserstoff und etwa 5 bis 15% eines etwa 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators. Eine asymmetrische Hydrierung wird z.B. erhalten durch chirale Rhodiumkatalysatoren (z.B. wie in J. Am. Chem. Soc., 19.77,99,5946-52 beschrieben). Die Filtrierung und Verdampfung des Lösungsmittels, vorzugsweise Methanol, ergibt direkt die gewünschten Lactame der Formel I-Cis in quantitativer Ausbeute. Wenn R1 = Benzyl ist in Formel V, kann die Verbindung der Formel I-Cis mit R1 = Wasserstoff erhalten werden infolge Hydrogenolyse, d.h. die N-Benzylgruppe hat die Funktion einer Schutzgruppe, wenn R3 = Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel I unter Rück-fluss in konzentrierten Mineralsäuren (15 bis 35%), z.B. HCl, gefolgt von der Verdampfung, führt direkt zur Bildung der entsprechenden 4-Amino-buttersäurehydrochloride der Formel III im Fall von HCl. Mit Schwefelsäure können die Sulfate mit Bariumhydroxidlösung entfernt werden, um die freien Aminosäuren der Formel III zu erhalten, welche in ein gewünschtes Carbonsäuresalz, z.B. das Magnesiumsalz, oder in ein Ammoniumsalz mit einer therapeutisch annehmbaren Säure übergeführt werden können. Andererseits führt die Hydrolyse mit einer Base zu den entsprechenden Carbonsäuresalzen, z.B. den Natrium- oder Kaliumsalzen.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in den Lactamen der Formel I mit z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid führt zur Bildung der entsprechenden Pyrrolidine der Formel II, welche mit einer therapeutisch annehmbaren Säure in ein Ammoniumsalz übergeführt werden können.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch in irgend welcher Weise zu beschränken.
Beispiel 1
3,4-Diphenyl-3-pyrrolin-2-on (Va)
Eine Lösung von 12,6 g (50 Millimol) 2-Phenyl-acetamido-acetophenon in 200 ml t-Butanol wird langsam zu einer am Rückfluss erhitzten Lösung von Kalium-t-butoxid, zubereitet aus 6,5 g Kalium (166 Millimol) und 200 ml t-Butanol unter Stickstoff zugesetzt. Nach 40 Minuten Erhitzen am Rückfluss wird die Lösung auf 40°C gekühlt und mit 2N HCl (etwa 120 ml) auf pH 6 bis 5 angesäuert. Die gebildete Suspension wird in 3 Liter Eis wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 9,85 g (84,1%) Va mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 190°C erhalten. Die Extraktion des Wassers mit Chloroform ergab weitere 1,3 g (11,1%) Va.
Eine aus Benzol umkristallisierte Probe ergab einen Schmelzpunkt von 177 bis 179°C.
Die folgenden Verbindungen der Formel V wurden auf analoge Weise hergestellt:
3-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vb), Schmelzpunkt 204 bis 210°C.
3-(2' -Carboxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Vc), Schmelzpunkt 238 bis 241 °C.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3-Phenyl-4-(4'-fluorphenyI)-3-pyrrolin-2-on (Vd), Schmelzpunkt 200 bis 202°C.
3-(4'-Fluorphenyl)-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Ve), Schmelzpunkt 199 bis 209°C.
3-Phenyl-4-(4'-methylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (VI), Schmel-punkt 210 bis 220°C.
3-Phenyl-4-(4' - trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vg), Schmelzpunkt 195 bis 198°C.
3-(2'-Fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vh), Schmelzpunkt 165 bis 166°C. l,3,5-Trimetyhl-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Vi), Schmelzpunkt 79 bis 81°C.
1 -Benzyl-4-(4' -trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vk), Gummi.
1 -Benzyl-3-methyl-4-(4' -trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-
2-on (VI), Gummi.
l,5-Dimethyl-3,4-diphenyl-3-pyrrolin-2-on (Vm), Schmelzpunkt 95 bis 103°C.
1,5-Dimethyl-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Vn), Schmelzpunkt 130 bis 135°C.
1 -Methyl-3-phenyl-4-(4' -methylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vo), Schmelzpunkt 123 bis 124°C.
3-Phenyl-4-(4' -methoxyphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vp), Schmelzpunkt 179 bis 181 °C.
3-Phenyl-4-(3', 4'-dimethoxyphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vg), Schmelzpunkt 202 bis 204°C.
3-(4'-Fluorphenyl)-4-4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-
2-on (Vu), Schmelzpunkt 212 bis 213°C.
Beispiel 2
Cis-3,4-Diphenyl-pyrrolidin-2-on (Cis-Ia)
Eine Lösung von 9,00 g 3,4-Diphenyl-3-pyrrolin-2-on (Va) in 200 ml Methanol und 0,90 g 10%iges Palladium-auf-Kohle wurden in einen 500 ml Hydrierkolben eingefüllt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol im Vakuum verdampft. Die Kristallisation aus Benzol-Petrol-äther /1:1 ergab Kristalle vom Schmelzpunkt 154 bis 155°C.
Die folgenden Beispiele wurden auf analoge Weise hergestellt:
3-Phenyl-4-(4' -fluorphenyl)-pyrrolidin-2-one (Cis-Id), Schmelzpunkt 198 bis 200°C.
3-(4' -Fluorphenyl)-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (Cis-Ie), Schmelzpunkt 167 bis 168°C.
3-Phenyl-4-(4' -methylphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis-If), Schmelzpunkt 190 bis 191°C.
3-Phenyl-4-(4' -trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis-Ig), Schmelzpunkt 149 bis 151°C.
3-(2' -Fluorphenyl(-4-(4' -trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-
2-on (Cis-Ih), Schmelzpunkt 154 bis 156°C. l,3,5-Trimethyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (Cis Ii), Gummi.
4-(4'-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (Ik), Schmelzpunkt 121 bis 122°C.
3-Methyl-4-(4' -trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis II).
l,5-Dimethyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (In), Gummi. 1 -Methyl-3-phenyl-4-(4' -methyIphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis-Io), Schmelzpunkt 113 bis 114°C.
3-Phenyl-4-(4' -methoxyphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis-Ip), Schmelzpunkt 156 bis 159°C.
3-Phenyl-4-(3 ' -dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis-Iq), Schmelzpunkt 144 bis 146°C.
3-(4' -Fluorphenyl)-4-(4' -trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (Cis-Iu), Schmelzpunkt 203 bis 204°C.
Diese Verbindungen können auf bekannte Weise zu weiteren Derivaten verarbeitet werden, z.B.:
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(a) l,5-Dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-pyrrolidin-2-on (Ir) 4,32 g der Verbindung In wurden allmählich zu 30 ml rauchender Salpetersäure bei —5 bis 0°C zugesetzt. Nach 1 Stunde bei — 10°C wurde die Lösung in 300 ml Wasser gegossen. Die Extraktion mit Äthylacetat und das Waschen mit Bicarbonatlösung und Wasser ergab nach Verdampfung des Lösungsmittels 4,89 g (91,6%) der Verbindung Ir. Die Kristallisation aus Aceton-Äther / 1:3 ergab Kristalle vom Schmelzpunkt 94 bis 95°C.
(b) l,5-Dimethyl-4-(4'-chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on (It) Eine Lösung von 4,89 g (20,9 Millimol) der Verbindung Ir in 50 ml Methanol und 0,49 g 10% Palladium-auf-Kohle wurden in einen 250 ml Hydrierkolben eingefüllt und bei Zimmertemperatur während 30 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, l,5-Dimethyl-4-(4'-aminophenyl)-pyrrolidin-2-on (Is), isoliert in 100%iger Ausbeute, wurde in 12 ml 18%iger Salzsäure in ein 250 ml Becherglas aufgelöst und tropfenweise mit 5,23 ml 4N Natriumnitritlösung bei 0 bis 5°C behandelt. Nach 5 Minuten bei 0°C wurde das überschüssige Nitrit mit Harnstoff zerstört. Nach 10 Minuten bei 0 bis 5°C wurde die Diazoniumlösung tropfenweise zu einer frisch zubereiteten Lösung von CuCl (20,9 Millimol) in 8 ml 37%iger Salzsäure bei 0°C zugesetzt. Es bildete sich sofort ein brauner Niederschlag, welcher während 1 Stunde auf 60°C erwärmt wurde. Die Extraktion mit Chloroform und das Waschen mit Wasser ergab 4,30 g rohes Reaktionsprodukt nach dem Verdampfen. Nach dem Filtrieren über 130 g Sili-cagel wurden 3,80 g (81 %) der Verbindung It als Gummi gewonnen.
(c) 4-Amino-2-phenyl-3-(4' -trifluormethylphenyl)-butter-säurehydrochlorid (IIIg-HCl)
9,15 g der Verbindung Cis-Ig wurden in 300 ml 25%iger HCl-Lösung in einen 500 ml Kolben suspendiert und während 13 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit 300 ml Wasser und Verdampfen im Vakuum zur Trockene wurde ein weisser kristalliner Rückstand erhalten, welcher in Äther über Nacht suspendiert wurde, um jedes Lactam zu entfernen. Die Filtration und das Waschen mit Äther ergaben 9,65 g (89,4%) der Verbindung IIIg-HCl vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C.
Analyse berechnet für Ci7Hi7ClF3NC>2 - 0,5 h2o (368,8):
Ber. %: C 55,37; H 4,85; N 3,80.
Gef.%: C 55,84; H 4,96; N 3,79
Die folgenden Säurehydrochloride wurden auf analoge Weise erhalten:
4-Amino-2,3-diphenyl-buttersäure-HCl (lila-HCl), Schmelzpunkt 210 bis 222°C.
4-Amino-3-(4'-Fluorphenyl)-2-phenyl-buttersäure-HCl (IIId-HCl), Schmelzpunkt 190 bis 195°C.
4-Amino-2-(4' -fluorphenyl)-3-phenyl-buttersäure-HCl (Ille-HC1), Schmelzpunkt 170 bis 175°C. 4-Amino-3-(4'-methylphenyl)-2-phenyl-buttersäure-HCl (IIIf-HCl), Schmelzpunkt 210 bis 216°C.
4-Amino-2-(2 ' -fluorphenyl)-3-(4' -trifluormethylphenyl)-buttersäure-HCl (IIIh-HCl), Schmelzpunkt 182 bis 185°C. 4-Amino-2-(4'-fluorphenyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-but-tersäure-HCl (IIIu-HCl), Schmelzpunkt 200 bis 203°C. 4-Amino-3-(4' -trifluormethylphenyl)-buttersäure-HCl (Illk-HC1), Schmelzpunkt 175 bis 177°C. 4-Amino-2-methyl-3-(4'-trifluormethylphenyl)-butter-säure-HCl (III1-HC1).
7
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
650772
4-Methylamino-4-methyI-3-phenyl-buttersäure-HCl (Illn-HC1), Schmelzpunkt 165 bis 175°C.
4-Amino-3-(4'-methoxyphenyl-2-phenyl-buttersäure-HCl (IIIp-HCl), Schmelzpunkt 190bis210°C.
4-Amino-3-(3 ' ,4' -dimethoxyphenyl)-2-phenyl-butter-säure-HCl (IIIq-HCl), Schmelzpunkt 230 bis 233°C.
(d) 3,4-Diphenyl-pyrrolidin (IIa)
Eine Lösung von 1,185 g Cis-3,4-Diphenyl-pyrrolidin-2-on (Ia) in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde langsam zu einer Suspension von 0,950 g Lithiumaluminiumhydrid (LAH) zugesetzt und das Gemisch während 7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 5 ml Äthylacetat zugesetzt, um den Überschuss an LAH zu zerstören und 7 ml Wasser zugegeben, um die Hydroxyde zu bilden. Die Suspension wurde filtriert und mit THF gewaschen. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 50 ml 2 N Schwefelsäure extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 2N NaOH-Lösung behandelt bis sie alkalisch reagierte, und mit Chloroform extrahiert. Die Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid ergab Kristalle vom Schmelzpunkt 169 bis 172°C. 0,05 ml 37%ige HCl-Lösung wurde sodann zu einer Lösung von 0,100 g der Verbindung IIa, gelöst in 3 ml Methanol, zugesetzt. Das Verdampfen und die Suspension in Äther ergaben 0,111 g der Verbindung Ila-HCl vom Schmelzpunkt 74 bis 84°C.
Beispiel 3
A. N-[(4' -Trifluormethylbenzoyl)-methyll-2-2-bromace-tamid (Xllk)
Eine Lösung von 51,16 g (0,609 Mol) Natriumbicarbonat in 550 ml Wasser wurde unter Stickstoff bei 0 bis 10°C zu einer Zweiphasenlösung von 48,5 g (0,203 Mol) 2-Amino-4' -trifluormethylacetophenon -hydrochlorid (Xlk) in 250 ml Äther zugesetzt. Eine zweite Lösung von 18,41 ml (0,223 Mol) Bromacetylchlorid in 200 ml trockenem Äther wurde bei 0 bis 5°C im Laufe von 15 Minuten zu der obigen Suspension unter Rühren zugesetzt. Die anfänglich dicke Suspension wurde dünner. Nach 2 Stunden Rühren wurde Äthylacetat zugesetzt bis eine klare Zweiphasenlösung erhalten wurde. Das Wasser wurde abgetrennt und Diäthylacetat-Äther-Lösung mit Wasser gewaschen, bis sie neutral war. Das Verdampfen im Vakuum ergab 62,3 g (95%) der Verbindung Xllk. Eine umkristallisierte Probe ergab den Schmelzpunkt 201 bis211°C.
B. N-[(4'-Trifluormethylbenzoyl)-methyl]-2-(triphenyl-phosphoniumbromid)-acetamid(XIIIk)
70,5 g (0,269 Mol) Triphenylphosphin wurden zu einer Suspension von 62,36 g (0,192 Mol) der Verbindung Xllk in
600 ml Benzol zugesetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Feststoff gesammelt und in 250 ml Aceton während 3 Stunden suspendiert. Die Filtration ergab 77,66 g (69%) der Verbindung XHIk vom Schmelzpunkt 250 bis 251°C.
C. 4-(4'-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vk)
72,5 ml 2N NaOH-Lösung wurden langsam unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 77,6 g (0,132 Mol) der Verbindung XHIk in 780 ml Methanol zugesetzt, um die Temperatur unter 40°C zu halten. Nach 1 Stunde Rühren wurden 15 ml IN HCl-Lösung zugesetzt, um ein pH von etwa 6,5 zu erreichen. Das Methanol wurde teilweise im Vakuum verdampft und nach Zusatz von 200 ml Wasser vollständig entfernt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand, welcher 67,25 g wog, in 200 ml Methylenchlorid während 2 Stunden suspendiert. Die Filtration ergab 27,3 g (91%) der Verbindung Vk vom Schmelzpunkt 208 bis 220°C (Zers.).
D. 4-(4-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (lk)
Eine Lösung von 27,2 g (0,12 Mol) der Verbindung Vk in
500 ml Methanol (teilweise suspendiert) wurde während 10 Stunden mit 4,1 g 10% Pd-auf-Kohle als Katalysator hydriert. Die Filtration und Verdampfung im Vakuum ergab 27,5 g (100%) der Verbindung Ik. Eine aus Aceton-Äther / 1:2 umkristallisierte Probewies einen Schmelzpunkt von 121 bis 122°C auf.
Analyse (C 11H10F3NO):
Ber. %: C 57,54; H 4,40; N 6,11 Gef. %: C 57,65; H 4,38; N 6,35.
Diese Verbindung kann z.B. in das 4-Amino-3-(4' -trifluor-methylphenyl)-buttersäure-HCl (IIIk-HCl) übergeführt werden:
11,45 g (50 Millimol) der Verbindung Ik wurden während 15 Stunden in 100 ml 25%iger HCl-Lösung am Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äther wurde die Wasserphase im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in wenig Äther suspendiert und gesammelt. Es wurden 13,45 g (95%) der Verbindung IIIk-HCl vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C erhalten.
Analyse (C11H13CIF3NO2):
Ber.%: C 46,57; H 4,62; N 5,94 Gef.%: C 46,44; H 4,67; N 5,06.
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B

Claims (4)

  1. 650772
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt wird, um das 3,4-Cis-Isomer des Pyrro-lidin-2-ons zu bilden.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidin-2-ons der Formel I:
    [IV]
    in welcher
    R1 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkanoyl, Aroyl oder einer der heteroaromatischen Reste Pyridyl, Furyl, Thienyl, N-Alkyl-, N-Arylpyr-rolyl oder deren Benzoderivate,
    R3 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, oder einen der für R! definierten heteroaromatischen Reste,
    R4 Aryl, substituiertes Aryl, einer der für R1 definierten heteroaromatischen Reste, Alkyl oder substituiertes Alkyl, R5 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder einer der für R! definierten heteroaromatischen Reste, und
    R5' Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Pyrrolin-2-on der Formel V:
    in welcher R1, R3, R4, R5 und R5' dieselbe Bedeutung wie oben ls aufweisen, dem Ringschluss unter basischen Bedingungen unterworfen wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss mit Kalium-t-butoxid in t-Butanol erfolgt.
    20 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium nach dem Ringschluss angesäuert und mit Wasser verdünnt wird.
    7. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel V für das Verfahren gemäss Patentanspruch 1, wobei 25 die Substituenten R1, R3, R4, R5 und R5' dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phosphoniumbromid der Formel XIII:
    [XIII]
    [V]
    in welcher R1, R3, R5 und R5' dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, einem Ringschluss in basischem Medium unter-4s worfen wird.
    so Pyrrolidin-2-one der Formel I:
    in welcher R1, R3, R4, R5 und R5' dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, der Hydrierung unterworfen wird.
  3. 3
    650772
    oder nach Isomerisierung
    3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Palladium-auf-Kohle, Platin oder Rhodium ist, gegebenenfalls in Form eines optisch aktiven Komplexes, um das optisch aktive Isomer des Cis-Pyrrolidin-2-ons zu bilden.
    4. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel V für das Verfahren gemäss Patentanspruch 1, wobei die Substituenten R", R3, R4, R5 und R5' dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen, aber einer der Substituenten R5 und R5' Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV:
    [I]
    und die entsprechenden Pyrrolidine der Formel II:
  4. .4
    in welcher
    R1 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkanoyl, Aroyl oder einer der heteroaromatischen Reste Pyridyl, Furyl, Thienyl, N-Alkyl-, N-Arylpyr-rolyl oder deren Benzoderivate,
    R3 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder einen der für R1 definierten heteroaromatischen Reste,
    R4 Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl oder substituiertes Alkyl oder einer der für R1 definierten heteroaromatischen Reste, R5 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder einer der für R1 definierten heteroaromatischen Reste, und
    R5' Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl darstellen, umfassen viele bekannte Verbindungen, welche interessante Wirkungen auf das Zentralnervensystem (CNS) ausüben (Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1975,23,733-751). Viele Verbindungen der Formel I weisen Prostanglandin ähnliche Wirksamkeit auf (DE-OS 2.527.989).
    Die Pyrrolidin-2-one der Formel I wurden bisher im allgemeinen durch Ringschluss der entsprechenden 4-Amino-but-tersäure oder deren Ester der Formel III:
    R5 R4 R3
    I I I
    R'NH—C—CH—CH—CChR
    I
    R5' (III)
    (I-Trans)
    hergestellt durch Hydrierung von 3-Pyrrolin-2-onen der Formel V:
    (V)
    und 4-Halogen-buttersäureamide durch Umsetzung von Lac-tonen mit Aminen oder durch Hydrolyse von 2-Imino-pyrro-lidinen erhalten (GB-PS 1.350.582 und US-PS 4.012.495).
    Diese Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und II waren bezüglich ihres Wirkungsgrades, der Art der Substituenten in den verschiedenen Stellungen und der Schwierigkeit, reine Stereo- und optisch aktive Isomere zu erhalten, beschränkt.
CH5496/79A 1978-06-12 1979-06-12 Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-2-onen aus 3-pyrrolin-2-onen und verfahren zur herstellung der 3-pyrrolin-2-on-ausgangsstoffe. CH650772A5 (de)

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