Verfahren zur Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide Ge,-,enstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung des 7x-Methyl-17a-äthinyl-östra- diols der Formel
EMI0001.0006
EMI0001.0007
und <SEP> seines <SEP> 3-Nlethyläthers. <SEP> Diese <SEP> Verbindungen <SEP> besitzen
<tb> wertvolle <SEP> pharmakoloLische <SEP> Eigenschaften.
<SEP> So <SEP> zeigt <SEP> das
<tb> 7x-Methyl-17i-äthinyl-östradiol <SEP> an <SEP> der <SEP> kastrierten <SEP> weib lichen <SEP> Ratte <SEP> bei <SEP> subcutaner <SEP> Verabreichung <SEP> im <SEP> Allen Doisy-Test <SEP> (Keratinisation <SEP> der <SEP> Vagina) <SEP> eine <SEP> achtmal <SEP> hö here <SEP> östrogene <SEP> Wirkung <SEP> als <SEP> 17x-Äthinyl-östradiol <SEP> und <SEP> im
<tb> Bülbring-Burn-Test <SEP> (Uterus-Wachstum) <SEP> eine <SEP> viermal <SEP> hö here <SEP> östrogene <SEP> Wirkung <SEP> wie <SEP> 17cc-Äthinyl-östradiol.
<SEP> Nach
<tb> oraler <SEP> Gabe <SEP> durch <SEP> Magensonde <SEP> an <SEP> der <SEP> kastrierten <SEP> weib lichen <SEP> Ratte <SEP> ist <SEP> im <SEP> Allen-Doisy-Test <SEP> eine <SEP> dreimal <SEP> höhere
<tb> Intensität <SEP> der <SEP> östrogenen <SEP> Wirkung <SEP> festzustellen, <SEP> wie <SEP> beim
<tb> 17x-Äthinyl-östradiol.
<SEP> Die <SEP> neuen- <SEP> Verbindungen <SEP> können
<tb> somit <SEP> als <SEP> hochwirksame <SEP> östrogene <SEP> verwendet <SEP> werden.
<tb> Das <SEP> erfindungsgemässe <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung
<tb> der <SEP> neuen <SEP> Verbindungen <SEP> ist <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet,
<tb> dass <SEP> man <SEP> das <SEP> 7x-Methyl-östron <SEP> oder <SEP> einen <SEP> 3-Ester <SEP> oder
<tb> 3-Äther <SEP> desselben <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Metallverbindung <SEP> des <SEP> Acety lens <SEP> umsetzt <SEP> und <SEP> falls <SEP> notwendig <SEP> die <SEP> Ester <SEP> bzw. <SEP> Äther gruppierung <SEP> zur <SEP> freien <SEP> Hydroxygruppe <SEP> hydrolysiert <SEP> und
<tb> wenn <SEP> erwünscht, <SEP> die <SEP> 3-Hydroxygruppe <SEP> methyliert. <SEP> Eine
<tb> funktionell <SEP> abgewandelte <SEP> Hydroxygruppe <SEP> in <SEP> 3-Stellung
<tb> ist <SEP> z.B.
<SEP> eine <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Carbonsäure. <SEP> z.B. <SEP> einer <SEP> solchen
<tb> mit <SEP> höchstens <SEP> 20 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> z.B. <SEP> Ameisen-, <SEP> Es sig-, <SEP> Propion-. <SEP> Butter-, <SEP> Valerian-, <SEP> Capron-. <SEP> Trimethyl essi2-- <SEP> Undecylen-, <SEP> Cyclopropylcarbon-, <SEP> Cyclopentylcar-
EMI0001.0008
bon-, <SEP> Cyclohexylessig-, <SEP> Phenylessig-, <SEP> Phenylpropion-.
<tb> Phenoxyessig-, <SEP> Acetessig-, <SEP> Diäthylaminoessib, <SEP> Glykol-.
<tb> Bisglykol-, <SEP> Asparagin-, <SEP> Benzoe-, <SEP> o-Sulfobenzoe-, <SEP> Furan -2-carbon- <SEP> oder <SEP> Nicotinsäure <SEP> oder <SEP> den <SEP> der <SEP> Methan Äthan-, <SEP> Benzol- <SEP> oder <SEP> Toluolsulfonsäure,
<SEP> verersterten <SEP> Hy droxygruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> mit <SEP> einem <SEP> niederen <SEP> ahphadschen
<tb> Alkohol, <SEP> wie <SEP> Methyl- <SEP> oder <SEP> Äthylalkohol, <SEP> einem <SEP> aralipha tischen <SEP> Alkohol, <SEP> wie <SEP> Benzylalkohol <SEP> oder <SEP> einem <SEP> hetero cyclischen <SEP> Alkohol <SEP> wie <SEP> Tetrahydropyranol <SEP> verätherte
<tb> Hydroxygruppe.
<tb> Zur <SEP> verfahrensgemässen <SEP> Umsetzung <SEP> der <SEP> erwähnter.
<tb> Ausgangsstoffe <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Metallverbindung <SEP> des <SEP> Acetylen
<tb> lässt <SEP> man <SEP> z.B. <SEP> auf <SEP> die <SEP> in <SEP> einem <SEP> niederen <SEP> Alkohol, <SEP> wie
<tb> Äthanol, <SEP> Butanol <SEP> oder <SEP> tert.
<SEP> Pentanol, <SEP> oder <SEP> einem <SEP> Äther.
<tb> wie <SEP> Glykoldimethyläther, <SEP> gelöste <SEP> 17-Oxoverbindung, <SEP> in
<tb> Gegenwart <SEP> eines <SEP> Alkoholau, <SEP> z.B. <SEP> eines <SEP> niederen <SEP> Alkali metallalkanolates, <SEP> wie <SEP> Natriumäthylat <SEP> oder <SEP> tert. <SEP> -amylat.
<tb> Acetylen <SEP> einwirken. <SEP> Oder <SEP> man <SEP> behandelt <SEP> das <SEP> 17-Keton
<tb> mit <SEP> Lithiumacetylid <SEP> z.B. <SEP> in <SEP> Toluol <SEP> unter <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Di methylsulfoxvd.
<tb> Die <SEP> gegebenenfalls <SEP> auszuführende <SEP> Umwandlung <SEP> de>
<tb> Substituenten <SEP> in <SEP> 3-Stellung <SEP> nach <SEP> erfolgter <SEP> Umsetzung <SEP> mi!
<tb> der <SEP> Acetvlenmetallverbindung <SEP> kann <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter
<tb> Weise <SEP> bewerkstelligt <SEP> werden.
<SEP> So <SEP> wird <SEP> z.B. <SEP> in <SEP> einem <SEP> er haltenen <SEP> 3-Ester <SEP> des <SEP> 17x-Äthinyl-7a-methyl-östradiols <SEP> die
<tb> Estergruppe <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> zur <SEP> freien <SEP> 3-Hy droxylgruppe <SEP> hydrolysiert. <SEP> Man <SEP> verwendet <SEP> hierzu <SEP> vor zugsweise <SEP> alkalische <SEP> Mittel <SEP> wie <SEP> Alkalimetallhydroxyde.
<tb> -carbonate <SEP> oder <SEP> -bicarbonate. <SEP> Eine <SEP> 3-Äthergruppe <SEP> kann
<tb> durch <SEP> saure <SEP> Hydrolyse, <SEP> z.B.
<SEP> mittels <SEP> verdünnter <SEP> Mineral säure, <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Essi-säure <SEP> oder <SEP> anderen <SEP> organischen
<tb> Carbonsäuren <SEP> zur <SEP> freien <SEP> Hydroxygruppe <SEP> verseift <SEP> werden.
<tb> Die <SEP> Überführung <SEP> einer <SEP> 3-Hydroxygruppe <SEP> des <SEP> gewon nenen <SEP> 17x-Äthinyl-7x-methyl-östradiols <SEP> in <SEP> den <SEP> 3-Methyl äther <SEP> kann <SEP> ebenfalls <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> ausge führt <SEP> werden, <SEP> z.B. <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Methvl haloeenid <SEP> oder <SEP> Dimethvlsulfat <SEP> oder <SEP> auch <SEP> mit <SEP> Diazome than.
Das <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> 7-Methyl-östron
<tb> kann <SEP> nach <SEP> dem <SEP> \'erfahren <SEP> der <SEP> schweizerischen <SEP> Patent schrift <SEP> Nr. <SEP> 473 <SEP> 102 <SEP> hergestellt <SEP> werden.
EMI0002.0001
Die <SEP> neuen <SEP> Verbindungen <SEP> können <SEP> als <SEP> Heilmittel <SEP> in
<tb> Form <SEP> von <SEP> pharmazeutischen <SEP> Präparaten <SEP> verwendet <SEP> wer den, <SEP> welche <SEP> diese <SEP> Verbindungen <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> pharma zeutischen, <SEP> organischen <SEP> oder <SEP> anorganischen, <SEP> festen <SEP> oder
<tb> flüssi<U>,-,</U>en <SEP> Trägerstoffen, <SEP> die <SEP> für <SEP> enterale, <SEP> z.B. <SEP> orale <SEP> oder
<tb> parenterale <SEP> Gabe <SEP> geeignet <SEP> sind, <SEP> enthalten.
<SEP> Für <SEP> die <SEP> Bil dung <SEP> derselben <SEP> kommen <SEP> solche <SEP> Stoffe <SEP> in <SEP> Fragte. <SEP> die <SEP> mit
<tb> der <SEP> neuen <SEP> Verbindum_en <SEP> nicht <SEP> reagieren, <SEP> wie@z.B. <SEP> Was ser, <SEP> Gelatine. <SEP> Milchzucker, <SEP> Stärke, <SEP> Magnesiumstearat,
<tb> Talk, <SEP> pflanzliche <SEP> öle, <SEP> Benzylalkohole, <SEP> Gummi, <SEP> Polyalky lenelvkole. <SEP> Cholesterin <SEP> oder <SEP> andere <SEP> bekannte <SEP> Arzneimit telträger. <SEP> Die <SEP> pharmazeutischen <SEP> Präparate <SEP> können <SEP> z.B.
<tb> als <SEP> Tabletten, <SEP> Dragees, <SEP> Kapseln, <SEP> oder <SEP> in <SEP> flüssiger <SEP> Form
<tb> als <SEP> Liisun<U>(-7</U>en. <SEP> Suspensionen <SEP> oder <SEP> Emulsionen <SEP> vorliegen.
<tb> Gegebenenfalls <SEP> sind <SEP> sie <SEP> sterilisiert <SEP> und <SEP> bzw.
<SEP> oder <SEP> ent halten <SEP> Hilfsstoffe, <SEP> wie <SEP> Konservierungs-, <SEP> Stabilisierunes-,
<tb> Netz- <SEP> oder <SEP> Emulgierinittel. <SEP> Salze <SEP> zur <SEP> Veränderung <SEP> des
<tb> osmotischen <SEP> Druckes <SEP> oder <SEP> Puffer. <SEP> Sie <SEP> können <SEP> auch-noch
<tb> andere <SEP> therapeutische <SEP> wertvolle <SEP> Stoffe <SEP> enthalten.
<tb> Die <SEP> ErfindunL, <SEP> wird <SEP> in <SEP> den <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispielen
<tb> näher <SEP> beschrieben. <SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsius graden <SEP> angegeben.
<tb> <I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb> <B>500</B> <SEP> <U>inc-,</U> <SEP> roher <SEP> 7,-Mctlivl-ii":tron-3-tctrahvdropvranyl ';
ther <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> .Äther <SEP> und <SEP> 3 <SEP> ml <SEP> Toluol <SEP> gelöst.
<tb> Nachdcin <SEP> diese <SEP> Lösung <SEP> bei <SEP> 0'' <SEP> mit <SEP> Acetylen\;tts <SEP> gesättigt
<tb> worden <SEP> ist. <SEP> lässt <SEP> man <SEP> bei <SEP> - <SEP> 10 <SEP> bis <SEP> 0 <SEP> innert <SEP> 20 <SEP> bIinuten
<tb> 1() <SEP> ml <SEP> einer <SEP> 1.8-normalen <SEP> Liisune <SEP> von <SEP> Natrium-t-amylat
<tb> in <SEP> t-.Amvl2ilkohol <SEP> zutropfen. <SEP> Danach <SEP> leitet <SEP> man <SEP> noch
<tb> während <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> Acetvleneas <SEP> in <SEP> schwachem <SEP> Strom
<tb> bei <SEP> 0-3- <SEP> durch. <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> nun <SEP> in <SEP> 70 <SEP> m1
<tb> auf <SEP> -5,' <SEP> vorgekühlte <SEP> 20e',i\(,e <SEP> Ammoniumchloridlösung
<tb> gegossen.
<SEP> nach <SEP> kurzem <SEP> Durchrühren <SEP> im <SEP> Scheidetrichter
<tb> die <SEP> wüssriee <SEP> Schicht <SEP> abgetrennt <SEP> und <SEP> auseeäthert. <SEP> Die <SEP> or eanischen <SEP> @Lösuneen <SEP> werden <SEP> mit <SEP> eiskalter <SEP> Ammonium chloridh@sun2 <SEP> gewaschen, <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> ge trocknet. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Entfernen <SEP> der <SEP> Lösungsmittel <SEP> im
<tb> Wasserstrahlvakuum <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 550 <SEP> mg <SEP> rohen. <SEP> amor phen <SEP> 7z-N1ethvl-17x-äthinvl-östradiol-3-tetrahvdropyra nyläther. <SEP> Die <SEP> anschliessende <SEP> Hydrolyse <SEP> desselben <SEP> mit
<tb> verdünnter <SEP> Essigsäure <SEP> liefert <SEP> das
<tb> clroxv-7x-methyl-17x-äthinyl-östratrien.
<SEP> Im <SEP> LV.-Spek trum <SEP> der <SEP> Verbindum# <SEP> treten <SEP> .Absorptionsmaxima <SEP> bei
<tb> 222 <SEP> m;, <SEP> (c <SEP> == <SEP> 92(l0) <SEP> und <SEP> 282 <SEP> mit <SEP> (c <SEP> = <SEP> 25t)0) <SEP> auf. <SEP> Das
<tb> IR-Spektrum <SEP> (Nujol) <SEP> zeigt <SEP> u.a. <SEP> Banden <SEP> bei <SEP> 2,83, <SEP> 3.00
<tb> t4.52). <SEP> 6,20, <SEP> 6,31, <SEP> 6.67 <SEP> Lind <SEP> 9.60 <SEP> <B>11</B>.
<tb> <I>Beispiel</I>
<tb> Eine <SEP> Lcsune <SEP> von <SEP> 550 <SEP> mg <SEP> reinen <SEP> 7a-Methyl-iistron-3 -tetraiwdropyranv1iithers <SEP> vom <SEP> F.
<SEP> 157-159 <SEP> in <SEP> 8 <SEP> ml <SEP> Dime thylsulfoxyd <SEP> wird <SEP> zu <SEP> einer <SEP> gerührten <SEP> Suspension <SEP> von
<tb> 1,0 <SEP> e <SEP> Lithiuinacet_\lid-.Äthylendiamin-Komplex <SEP> in <SEP> 4 <SEP> ml
<tb> absolutem <SEP> Toluol <SEP> und <SEP> 5.0 <SEP> ml <SEP> Dimethylsulfoxyd <SEP> zuge fügt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> weiter ;
=erührt. <SEP> Nach <SEP> vorsichtiger <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2,0 <SEP> e <SEP> festem <SEP> Am moniumchlorid <SEP> Lind <SEP> 10 <SEP> m1 <SEP> Wasser <SEP> extrahiert <SEP> man <SEP> die
<tb> Reaktionsmischung <SEP> finit <SEP> Ätlier. <SEP> Die <SEP> getrockneten <SEP> und <SEP> neu tral <SEP> gewaschenen <SEP> Ätherextrakte <SEP> liefern <SEP> nach <SEP> dein <SEP> Ein dampfen <SEP> im <SEP> WasserstrahKaktium <SEP> 580 <SEP> mg <SEP> eines <SEP> Rohpro duktes, <SEP> aus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Chromatoeraphie <SEP> an <SEP> Silicagel
<tb> ( <SEP> -.15@, <SEP> V1'asser) <SEP> und <SEP> anschliessende <SEP> Kristallisation <SEP> der
<tb> Benzol-Essigester-(95 <SEP> :
<SEP> 5)-Eluate <SEP> 320 <SEP> mg <SEP> reines <SEP> _\'3@c' ' -3-Tetrtihydropyranvloxy-7x-methyl-17x-äthinyl <SEP> - <SEP> 17@-hy tlroxy-östratrien <SEP> gewonnen <SEP> werden. <SEP> (IR.-Spektrum: <SEP> Ban den <SEP> u.a. <SEP> bei <SEP> 2.85. <SEP> 3,10, <SEP> 6,24, <SEP> 6,72, <SEP> 9,66. <SEP> 9,80 <SEP> und <SEP> 10,33 <SEP> ft).
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> liefern <SEP> nach <SEP> Erwärmen <SEP> ihrer
EMI0002.0002
Suspension <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 70c,%ieer <SEP> Essigsäure <SEP> während <SEP> 12 <SEP> h1i nuten <SEP> auf <SEP> 60 <SEP> nach <SEP> anschliessender <SEP> üblicher <SEP> Aufarbeitung,
<tb> und <SEP> Umlösen <SEP> des <SEP> anfallenden <SEP> Rohproduktes <SEP> aus <SEP> Äther Petroläther <SEP> 183 <SEP> mc <SEP> reines <SEP> 7x-Metliyl-l7x-äthinyl-östr2t diol <SEP> vom <SEP> F.
<SEP> 120=' <SEP> (Zersetzung <SEP> durch <SEP> Abspaltung <SEP> von
<tb> Kristalläther): <SEP> [x]-',, <SEP> = <SEP> _3.0@ <SEP> - <SEP> 2#: <SEP> (e <SEP> = <SEP> 0.85<B><I>(</I></B>).
<tb> Der <SEP> .Ausgangsstoff <SEP> kann <SEP> foleendei-massen <SEP> hergestellt
<tb> werden:
<tb> Eine <SEP> Lösun<U>,-,</U> <SEP> von <SEP> 500 <SEP> mR <SEP> \'-3-Oxo-7x-methyl-17,;
-acetoxy-19-nor-;indi-osten <SEP> in <SEP> @4 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Dioxan.
<tb> 0,8 <SEP> ml <SEP> o-Ameisensätireäthvlestei- <SEP> und <SEP> 0.0-I <SEP> inl <SEP> absolutem
<tb> Äthanol <SEP> wird <SEP> finit <SEP> 0.2 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> LösunL <SEP> von <SEP> 0.25 <SEP> ml <SEP> kon zentrierter <SEP> Schwefelsäure <SEP> in <SEP> 5 <SEP> in) <SEP> Dioxan <SEP> versetzt <SEP> und
<tb> 20 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 20@ <SEP> gerührt. <SEP> Nach <SEP> Zue < ttx <SEP> von <SEP> 0.5 <SEP> nil
<tb> Pvridin <SEP> wird <SEP> das <SEP> L@isun < _#smittel <SEP> im <SEP> Wasserstrahl- <SEP> und
<tb> Hochvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> und <SEP> Äther <SEP> versetzt.
<SEP> die <SEP> ore2inische <SEP> Schicht <SEP> erneut <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> Lind <SEP> im <SEP> Wasserstrahlva kuum <SEP> eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 590 <SEP> <U>nie</U> <SEP> eine> <SEP> gelhen <SEP> öls<B>,</B>
<tb> aus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Chroni@ttographie <SEP> an <SEP> neutnilein <SEP> .Alumi niumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> <B>11)</B> <SEP> 303 <SEP> m;
<SEP> kristallines <SEP> \ <SEP> . <SEP> -3_,'.\th oxy-7x-mcthyl-17j-acetoxv- <SEP> 19-nor-androstadien <SEP> LIc\@on nen <SEP> wird. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> weist <SEP> im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> u.a.
<tb> Banden <SEP> bei <SEP> 5.80, <SEP> 6,00. <SEP> 6,15. <SEP> 8.10. <SEP> 8.l)3, <SEP> <B>9.00</B> <SEP> und <SEP> <B>9.75</B> <SEP> fit
<tb> auf. <SEP> Sie <SEP> wird <SEP> ohne <SEP> Reinigung <SEP> direkt <SEP> in <SEP> 10 <SEP> in] <SEP> Aceton
<tb> gelöst. <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>180</B> <SEP> nie <SEP> Natriumacetat <SEP> in
<tb> 1.3 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> versetzt. <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> -15<B>#:
</B> <SEP> @@,bgckiihlt <SEP> Lind <SEP> das
<tb> Gemisch <SEP> nach <SEP> Zueahe <SEP> von <SEP> 255 <SEP> mg <SEP> N-Brom-succinimic1
<tb> Lind <SEP> 0,2 <SEP> ml <SEP> Eisessig <SEP> ? <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> - <SEP> 15 <SEP> bis <SEP> - <SEP> 2()- <SEP> ge rührt. <SEP> Dann <SEP> gibt <SEP> man <SEP> dem
<tb> nachein ander <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 300 <SEP> nie <SEP> Kaliumjodid <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> in!
<tb> Wasser <SEP> und <SEP> 400 <SEP> <U>nie</U> <SEP> Natriumthiosulfat <SEP> in <SEP> '_' <SEP> in] <SEP> Wiisser
<tb> zu, <SEP> verdünnt <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> finit <SEP> Äther, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> orLani sehe <SEP> Schicht <SEP> mit <SEP> Wasser. <SEP> trocknet <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> ini
<tb> Wasserstrahlvakuum <SEP> ein.
<SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> rohe <SEP> .\'-3-Oxo -6-brom-17@-acetoxy-19-nor-androsten <SEP> wird <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> .Ace ton <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Tropfen <SEP> konzentrier ter <SEP> Salzsäure <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Die <SEP> üb liche <SEP> .Aufarbeitung <SEP> liefert <SEP> amorphes <SEP> @x-\le@hvl-ü@tradiol -l7-acetat, <SEP> das <SEP> im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> u.a. <SEP> Band,n <SEP> bei <SEP> 2.82.
<tb> 5.80, <SEP> 6,20, <SEP> (6,32), <SEP> 6.68, <SEP> 8.07.
<SEP> 9.60 <SEP> und <SEP> 9,75 <SEP> u <SEP> aufweist.
<tb> 1,7 <SEP> e <SEP> der <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> VerbindunL, <SEP> werden <SEP> in <SEP> einetn
<tb> Gemisch <SEP> von <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Dihydropyran <SEP> und <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Tetrahvdro furan <SEP> Relöst <SEP> und <SEP> die <SEP> L(*iSUng <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 0.1 <SEP> ml
<tb> Phosphoroxychlorid <SEP> 15 <SEP> Minuten <SEP> unter <SEP> FeuchtigkCitsttus schluss <SEP> stehen <SEP> gelassen. <SEP> Hierauf <SEP> giesst <SEP> man <SEP> die <SEP> Reak tionslösung <SEP> auf <SEP> <B>100</B> <SEP> in] <SEP> Eiswasser <SEP> Lind <SEP> 35 <SEP> m1 <SEP> gesättigte
<tb> Natriumbicarbonatl(ist)n=# <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> mit
<tb> Äther. <SEP> Die <SEP> organische <SEP> Schicht <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> neutral
<tb> gewaschen.
<SEP> getrocknet <SEP> Lind <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvaktitim <SEP> ein gedampft. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> farblose <SEP> öl <SEP> (2.1i1 <SEP> e) <SEP> wird <SEP> an schliessend <SEP> in <SEP> Methvlenchlorid <SEP> eelö,t <SEP> Linda <SEP> durch <SEP> die
<tb> 30fache <SEP> Gewichtsmenge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 1)
<tb> filtriert. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> "-3-T@@rahvdropvranv@oxv -7x-methyl-17@-aeetoxv-ö;tratrien <SEP> (1,76 <SEP> e) <SEP> weist <SEP> im <SEP> IR.
Spektrum <SEP> u.a. <SEP> Banden <SEP> bei <SEP> 5.78. <SEP> 6,23. <SEP> 6.71. <SEP> 8.20. <SEP> Q.<B>(</B>)0.
<tb> 9.74, <SEP> 9.85 <SEP> und <SEP> 10,40 <SEP> ;i <SEP> auf. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> ohne <SEP> Reinieun<U>,-#</U> <SEP> der
<tb> Verseifung <SEP> unterworfen. <SEP> Zu <SEP> diesem <SEP> Zweck <SEP> löst <SEP> man <SEP> es
<tb> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Methanol, <SEP> setzt <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,94 <SEP> g <SEP> Ka iiumcarbonat <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> Lind <SEP> kocht <SEP> die <SEP> eerülirtc
<tb> Mischung <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss.
<SEP> Das <SEP> Reaktions gemisch <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> abgekühlt, <SEP> unter <SEP> starkem
<tb> Rühren <SEP> auf <SEP> 350 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> Legossen, <SEP> das <SEP> auseef@tllene
<tb> kristalline <SEP> Rohprodukt <SEP> abgenutscht, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> geN#a schen, <SEP> in <SEP> Äther <SEP> aufgenommen, <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> einmal <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> geschüttelt, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb> 3-5 <SEP> Tropfen <SEP> Pyridin <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> einge-
EMI0003.0001
dampft.
<SEP> Das <SEP> anfallende <SEP> rohe <SEP> kristalline <SEP> A1,3,'""'-3-Tetra bydropyranyloxy <SEP> - <SEP> 7x <SEP> - <SEP> methyl <SEP> - <SEP> 17ss <SEP> - <SEP> hydroxy <SEP> - <SEP> östratrien
<tb> (1,52 <SEP> g) <SEP> löst <SEP> man <SEP> in <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> Aceton, <SEP> kühlt <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> auf
<tb> 0@ <SEP> ab, <SEP> versetzt <SEP> sie <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Kühlen <SEP> mit <SEP> 1,3 <SEP> ml
<tb> einer <SEP> 8-n. <SEP> Chromsäurelösung <SEP> in <SEP> verdünnter <SEP> Schwefelsäure
<tb> und <SEP> nach <SEP> ca. <SEP> 1 <SEP> Minute <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> <U>±r</U> <SEP> Natriumacetat. <SEP> Dann <SEP> wird
<tb> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Äther <SEP> verdünnt.
<tb> die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> abgetrennt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> nach uxtrahiert.
<SEP> Die <SEP> organische <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> eiskalter <SEP> Na tr <SEP> iunibicarbon@ttlösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> neutral <SEP> gewaschen,
<tb> ,ctrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> eingedampft.
<tb> Das <SEP> erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> liefert <SEP> nach <SEP> Umlösen <SEP> aus
<tb> Nlethylenchlorid-.;#ther <SEP> und <SEP> Chromatographie <SEP> der <SEP> Mut terlaugen <SEP> insgesamt <SEP> 1,10 <SEP> g <SEP> reinen <SEP> 7x-Methvl-östron-3 -tetrahvdropyrrnvläther <SEP> vom <SEP> F. <SEP> l57-159=; <SEP> (IR.-Spek truni:
<SEP> Banden <SEP> u <SEP> .a. <SEP> bei <SEP> 5.78, <SEP> 6.24, <SEP> 6.72. <SEP> 8.36, <SEP> 8.93. <SEP> 9.35,
<tb> <B>0</B>.66 <SEP> Lind <SEP> 1104 <SEP> <B>0</B>.
<tb> <I>Beispiel <SEP> .3</I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 7x-Nlethvl-östron <SEP> (500 <SEP> mg) <SEP> in <SEP> 15 <SEP> ml
<tb> Dimetli\lstrlfoxvd <SEP> Lind <SEP> 5 <SEP> nil <SEP> 1-011.10l <SEP> wird <SEP> zu <SEP> einer <SEP> ìerühr- ten <SEP> Su,pension <SEP> von <SEP> 1.5 <SEP> g <SEP> Lithitrmacetvlid-.@thylendiamin KonipIcx <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Toluol <SEP> -Lind <SEP> 10,0 <SEP> ml <SEP> Dinne tlivlstrlfo::_vd <SEP> ztrgeftigt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> unter
<tb> Stickstoff <SEP> weitergerührt. <SEP> Nach <SEP> vorsichtiger <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb> '_.0 <SEP> g <SEP> festem <SEP> :
\ninioniunichlorid <SEP> und <SEP> 10 <SEP> nil <SEP> Wasser <SEP> extra liiert <SEP> man <SEP> die <SEP> Re < rktionsniischtrng <SEP> mit <SEP> .-@ther-Nlethv1en clilorid-(4 <SEP> : <SEP> 1)-Gennisch. <SEP> Die <SEP> ;=:trockenten <SEP> und <SEP> neutral <SEP> ge @@aschenen <SEP> Extrakte <SEP> liefern <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Eindampfen <SEP> im
<tb> W@r;serstralil\aktrtrm <SEP> 48ii <SEP> <U>In-,</U> <SEP> eines <SEP> Rohproduktes, <SEP> aus
<tb> dem <SEP> durch <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> (<B>-</B> <SEP> - <SEP> 15@.' <SEP> Was ser) <SEP> und <SEP> anschliessende <SEP> Kristallisation <SEP> der <SEP> Benzol-Essig ester-(9 <SEP> :
<SEP> 1)-Eluate <SEP> aus <SEP> Äther-Petroläther <SEP> 215 <SEP> mg <SEP> reines
<tb> 7x-Nlethyl-17x-äthinvl-östradiol <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 120 <SEP> (Zerset zung <SEP> durch <SEP> Abspaltung <SEP> von <SEP> Kristalläther) <SEP> gewonnen
<tb> werden.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> Berührten <SEP> Suspension <SEP> von
<tb> 1,30 <SEP> @= <SEP> Lithiurnacetylid-alkvlendianiin-Komplex <SEP> in <SEP> 5,0 <SEP> nil
<tb> Toltrol <SEP> und <SEP> 6,0 <SEP> nil <SEP> Dinicttivlsulfoxyd <SEP> wird <SEP> ein.:
<SEP> Lösung
<tb> von <SEP> 650 <SEP> m<U>L,</U> <SEP> 7x-%,teth,1-ö;tron-z-methvläther <SEP> in <SEP> 10,0 <SEP> ml
<tb> Toluol <SEP> zugetropft. <SEP> Dann <SEP> < etzt <SEP> man <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Diniethylsulf oxvtl <SEP> zu <SEP> Lind <SEP> rührt <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 20 . <SEP> Das <SEP> Reaktions gennisch <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> 5 <SEP> abgekühlt, <SEP> mit
<tb> 2,5 <SEP> y= <SEP> Ammonitrnichlorid <SEP> Lind <SEP> 14 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> vorsichtig
<tb> unter <SEP> Kühlung <SEP> versetzt, <SEP> mit <SEP> Äther-Methylenchlorid-(4:
<tb> ] <SEP> )-Gemisch <SEP> verdünnt, <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> abgetrennt
<tb> und <SEP> mit <SEP> ,Äther <SEP> nachextrahiert, <SEP> die <SEP> organische <SEP> vSchicht
<tb> nacheinander <SEP> mit <SEP> Lesättigter <SEP> Ammoniumchloridlösung
<tb> und <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> getrocknet <SEP> Lind <SEP> im <SEP> Wasser strahlvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Der <SEP> amorphe <SEP> Eindampf rück-stand <SEP> (650 <SEP> m<U>L,</U>) <SEP> enthält <SEP> nach <SEP> IR.-Spektrum <SEP> und
<tb> Dünnschichtchromatogramm <SEP> (Benzol-Essigester <SEP> [4:1])
<tb> noch <SEP> ca. <SEP> 15r <SEP> .-\trsgangsmaterial <SEP> und <SEP> wird <SEP> zwecks <SEP> Reini gtrng <SEP> an <SEP> der <SEP> -10fachen <SEP> Gewichtsmenge <SEP> neutralem <SEP> Alu miniumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 11) <SEP> chromatographiert. <SEP> Die <SEP> ver ,;
inigten <SEP> Benzolfraktionen <SEP> liefern <SEP> nach <SEP> Umkristallisieren
<tb> aus <SEP> Nlethylenchlorid-.@ther-Petroläther <SEP> 416 <SEP> mg <SEP> reines
<tb> ,.;.-,l <SEP> l'@i-3-Vlethoxy-7x-nieth_vl-17x-iithinyl-l7@-hydroxy -östratrien <SEP> vorn <SEP> F. <SEP> 1l <SEP> l-112". <SEP> IR.-Spektrunn; <SEP> Banden <SEP> u.a.
<tb> bei: <SEP> 2.77. <SEP> <B>3,01,</B> <SEP> 6,20, <SEP> 6,3:1. <SEP> 6.65, <SEP> 8,10 <SEP> und <SEP> 9,62 <SEP> I1.:
<SEP> [x] -"n <SEP> - - <SEP> 2 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.532c;0.
<tb> Der <SEP> .-vtrsg:tnt±T#;toff <SEP> wird <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt:
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> auf <SEP> - <SEP> 10= <SEP> abgckiihltcn <SEP> Suspension <SEP> vom <SEP> 2,5 <SEP> g
<tb> 7x--\-letlivl-(istron <SEP> in <SEP> 12 <SEP> nil <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> 8.5 <SEP> ml <SEP> Me-
EMI0003.0002
thylenchlorid <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> innert <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> eine
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 1,50 <SEP> g <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> in <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb> zugegeben. <SEP> Während <SEP> weiteren <SEP> 90 <SEP> Minuten <SEP> tropft <SEP> man
<tb> der <SEP> Reaktionslösung <SEP> 3,60 <SEP> ml <SEP> Dimethylsulfat <SEP> zu.
<SEP> Dann
<tb> versetzt <SEP> man <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> erneut <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von
<tb> 1,80 <SEP> ; <SEP> Natriunihvdroxvd <SEP> in <SEP> 4 <SEP> nil <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> anschlies send,@innert <SEP> 30 <SEP> Minuten, <SEP> mit <SEP> weiteren <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> Dimethyl sulfat. <SEP> Darauf <SEP> dampft <SEP> man <SEP> in <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> das
<tb> vorhandene <SEP> Methylenchlorid <SEP> ab, <SEP> setzt <SEP> der <SEP> eingeengten
<tb> Reaktionsmischung <SEP> Wasser <SEP> zu, <SEP> kühlt <SEP> ab, <SEP> filtriert <SEP> das
<tb> ausgefallene <SEP> Produkt <SEP> ab, <SEP> wäscht <SEP> es <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> nimmt <SEP> es
<tb> anschliessend <SEP> in <SEP> Äther-Nlethylenchlorid-(4:
<SEP> ])-Gemisch
<tb> auf, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> neutral, <SEP> trocknet <SEP> Lind
<tb> dampft <SEP> sie <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> ein. <SEP> Es <SEP> werden <SEP> 2.5 <SEP> <B>g</B>
<tb> des <SEP> rohen <SEP> ',-Methvlätliers <SEP> von <SEP> 7x-Nlethyl-östr-on <SEP> (F. <SEP> 151 152 ) <SEP> erhalten. <SEP> Durch <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Methylenchlorid Methanol <SEP> wird <SEP> ein <SEP> bei <SEP> 161-162= <SEP> schmelzendes <SEP> Präparat
<tb> erhalten. <SEP> IR.-Spektrum: <SEP> Banden <SEP> tr.a. <SEP> bei: <SEP> 5,74. <SEP> 6,20. <SEP> 6.29,
<tb> 6,65, <SEP> 8,10. <SEP> 8.30, <SEP> 9.30 <SEP> und <SEP> 9,48 <SEP> . <SEP> [x]'":. <SEP> _ <SEP> --144=
<tb> (c <SEP> = <SEP> 0,-177e).