CH487877A - Verfahren zur Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide - Google Patents
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- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide Gegenstand der vorlieulenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung des 72,177-Dimethyl-östradiols der Formel
EMI0001.0004
und seines 3-Methyläthers. Diese Verbindun;en besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigt das 7a,17a-Dimethyl-östradiol an der kastrierten weiblichen Ratte bei subkutaner Verabreichung im Allen-Doisy- Test (Keratinisation der Vagina) eine ca. 8mal höhere östrogene <B>Wirkung</B> als 17x-Methyl-östradiol und im BülbrinL,-Burn-Test (Uterus-Wachstum) eine ca. 4mal höhere östrogene Wirkung wie 17a-Methyl-östradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine ca.
3mal höhere Intensität der ö strogenen Wirkung festzustellen wie beim 17a-Methyl-östradiol. Die neuen Verbindun gen können somit als hochwirksame östrogene verwen det werden. Die neuen Verbindungen werden erhalten. wenn man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0022
worin R0 eine freie.
veresterte oder verätherte Hy- droxylgruppe darstellt, mit einer Methyl-metallverbin- dung umsetzt und falls notwendig, in erhaltenen Ver bindungen, worin R0 eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, diese zur freien Hydroxyl- gruppe hydrolysiert und, wenn erwünscht. erhaltenen Verbindungen mit einer freien 3-Hydroxylgruppe me- thyliert.
Die RO-Gruppe ist z.B. eine mit einer Carbonsäure, z.B. einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen. z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Ca- pron-, Trimethylessig-, Undecylen-. Cyclopropylcarbon-. Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-. Phenylessig-,
Phe- nylpropion-. Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylamino- essig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfo- benzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure,
ver- esterte Hydroxylgruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol. wie Methyl- oder Äthylalkohol. einem araliphatischen Alkohol. wie Benzylalkohol oder einem heterocyclischen Alkohol, wie Tetrahydropyranol verätherte Hydroxylgruppe.
Die verfahrensmässige Umsetzung des erwähnten Aus gangsstoffes mit einer Methyl-Metallverbindung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. mittels Methyl- magnesiumbromid oder -jodid oder Lithiummethyl in Äther- oder Tetrahydrofuranlösung.
EMI0002.0001
Die <SEP> Hydrolyse <SEP> eines <SEP> erhaltenen <SEP> 3-Esters <SEP> kann <SEP> eben falls <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> erfolgen.
<SEP> Man <SEP> verwendet
<tb> hiezu <SEP> vorzugsweise <SEP> alkalische <SEP> Mittel, <SEP> wie <SEP> Alkalimetall livdroxvde, <SEP> -carbonate <SEP> oder <SEP> -bicarbonate. <SEP> Eine <SEP> 3-Äther (eruppey <SEP> kann <SEP> durch <SEP> saure <SEP> Hydrolyse, <SEP> z.B. <SEP> mittels <SEP> ver dünnter <SEP> Mineralsäure, <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Essigsäure <SEP> onder <SEP> anderen
<tb> organischen <SEP> Carbonsäuren <SEP> zur <SEP> freien <SEP> Hydroxygruppe
<tb> verseift <SEP> werden.
<tb> Die <SEP> Überführung <SEP> einer <SEP> 3-Hydroxyverbindtrng <SEP> in <SEP> den
<tb> 3-Methvläther <SEP> kann <SEP> ebenfalls <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise
<tb> ausgeführt <SEP> werden. <SEP> z.B.
<SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> einem
<tb> Methv)haloeenid <SEP> oder <SEP> Dimeth_vlsulfat <SEP> oder <SEP> auch <SEP> mit <SEP> Di azomethan.
<tb> Das <SEP> als <SEP> AusganLsstoff <SEP> verwendete <SEP> 7-Methvl-östron
<tb> kann <SEP> z.B. <SEP> nach <SEP> dem-Verfahren <SEP> der <SEP> schweizerischen <SEP> Pa tentschrift <SEP> Nr. <SEP> 473 <SEP> 102 <SEP> hergestellt <SEP> werden.
<tb> Die <SEP> neuen <SEP> Verbindungen <SEP> können <SEP> als <SEP> Heilmittel <SEP> in
<tb> Form <SEP> von <SEP> pharmazeutischen <SEP> Präparaten <SEP> verwendet <SEP> wer den. <SEP> welche <SEP> diese <SEP> Verhindunuen <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> pharma zeutischen. <SEP> organischen <SEP> oder <SEP> anorganischen. <SEP> festen <SEP> oder
<tb> flüssigen <SEP> Trägerstoffen. <SEP> die <SEP> für <SEP> enterale, <SEP> z.B.
<SEP> orale, <SEP> oder
<tb> parenterale <SEP> Gabe <SEP> @-,eeignet <SEP> sind. <SEP> enthalten. <SEP> Für <SEP> die <SEP> Bil dung <SEP> derselben <SEP> kommen <SEP> solche <SEP> Stoffe <SEP> in <SEP> Frage, <SEP> die <SEP> mit
<tb> den'neuen <SEP> Verbindungen <SEP> nicht <SEP> reagieren, <SEP> wie-z.B. <SEP> Was ser. <SEP> Gelatine. <SEP> Milchzucker. <SEP> Stärke, <SEP> Magnesiumstearat.
<tb> Talk, <SEP> pflanzliche <SEP> Öle. <SEP> Benzyl@tlkohole, <SEP> Gummi, <SEP> Poly a@kv@en@,l@ko@e. <SEP> Cholesterin <SEP> oder <SEP> andere <SEP> bekannte <SEP> Arznei mittelträLer. <SEP> Die <SEP> pharmazeutischen <SEP> Präparate <SEP> können
<tb> z.B. <SEP> als <SEP> Tabletten. <SEP> Dra@@ees. <SEP> Kapseln, <SEP> oder <SEP> in <SEP> flüssiger
<tb> Form <SEP> als <SEP> Lösungen. <SEP> Suspensionen <SEP> oder <SEP> Emulsionen <SEP> vor liegen.
<SEP> Gegebenenfalls <SEP> sind <SEP> sie <SEP> sterilisiert <SEP> und <SEP> bzw. <SEP> oder
<tb> enthalten <SEP> Hilfsstoffe. <SEP> wie <SEP> Konservierunns-. <SEP> Stabilisie rungs-. <SEP> Netz- <SEP> oder <SEP> Emulgiermittel, <SEP> Salze <SEP> zur <SEP> Verände rung <SEP> des <SEP> osmotisclien <SEP> Druckes <SEP> oder <SEP> Puffer. <SEP> Sie <SEP> können
<tb> auch <SEP> noch <SEP> andere <SEP> therapeutisch <SEP> wertvolle <SEP> Stoffe <SEP> ent halten.
<tb> Die <SEP> Erfindune <SEP> wird <SEP> in <SEP> den <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispielen
<tb> näher <SEP> beschrieben.
<SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsius graden <SEP> angegeben.
<tb> <I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 77-Methvl-iistron <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> absolutem
<tb> Tetrahvdrofuran <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zu <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> einer
<tb> 3molaren <SEP> Metlivlmagnesiumcliloridlösung <SEP> in <SEP> Äther <SEP> zu getropft. <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> gekocht, <SEP> dann <SEP> auf <SEP> - <SEP> 10z <SEP> abgekühlt, <SEP> vorsichtig
<tb> mit <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> gesättigten <SEP> AnlrnonlL]mchlorldliiSUng <SEP> ver setzt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> verdünnt.
<SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> wird
<tb> abgetrennt, <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> nachextrahiert, <SEP> die <SEP> organische
<tb> Schicht <SEP> mit <SEP> eiskalter <SEP> verdünnter <SEP> Schwefelsäure, <SEP> verdünn ter <SEP> Natriumbicarbonatlösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> ge trocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstralilvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Das
<tb> so <SEP> gewonnene <SEP> Rohprodukt <SEP> (240 <SEP> mg) <SEP> enthält <SEP> nach <SEP> IR.
Spektrum <SEP> und <SEP> Dünnschichtchromatogramm <SEP> (Fliessmit tel <SEP> : <SEP> Benzol-Essieester-[4 <SEP> : <SEP> ]]-Gemisch) <SEP> noch <SEP> ca. <SEP> 10%
<tb> 7 -Methvl-iistron. <SEP> Durch <SEP> mehrmaliges <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Ben zol <SEP> und <SEP> Klethylenchlorid-Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> reines
<tb> 1'.',,""'-3.17t;-Dihydroxy-77.177-dimethyl-östratrien <SEP> vom
<tb> F. <SEP> <B>196</B> <SEP> - <SEP> 198=. <SEP> IR.-Spektrum <SEP> :
<SEP> Banden <SEP> u.a. <SEP> bei <SEP> 2,79, <SEP> 3,05,
<tb> 6.20, <SEP> 6.36. <SEP> 6.68, <SEP> 8,70. <SEP> 9,43 <SEP> und <SEP> 10.75 <SEP> u. <SEP> Die <SEP> Verbindung
<tb> ist <SEP> in <SEP> reinem <SEP> Methylenchlorid, <SEP> Äther <SEP> oder <SEP> Benzol <SEP> schwer,
<tb> in <SEP> Gemischen <SEP> dieser <SEP> Lösungsmittel <SEP> oder <SEP> in <SEP> Methanol
<tb> relativ <SEP> gut <SEP> löslich.
<tb> Der <SEP> Ausànesstoff <SEP> wird <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt:
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> Lithium <SEP> in <SEP> einer <SEP> Mi schung <SEP> von <SEP> 4.6 <SEP> g <SEP> Diphenvl <SEP> und <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Tetrahydrofuran
EMI0002.0002
gibt <SEP> man <SEP> 0,55 <SEP> ml <SEP> Diplienylmethan <SEP> und <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 3-Oxo-7a -methyl-17-äthylendioxy-.\'-'=androstadien <SEP> unter <SEP> Nach spülen <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Tetrahydrofuran. <SEP> Nach <SEP> zweistündi\=em
<tb> Kochen <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> im <SEP> Stickstoffstrom <SEP> wird <SEP> mit <SEP> einer
<tb> Eis-Methanol-Mischun,L, <SEP> abgekühlt <SEP> und <SEP> mit <SEP> I5 <SEP> @> <SEP> Am moniumchlorid <SEP> versetzt.
<SEP> Dabei <SEP> entfärbt <SEP> sich <SEP> die <SEP> Lüsrrn\@.
<tb> 10 <SEP> Minuten <SEP> später <SEP> versetzt <SEP> man <SEP> rnit <SEP> 7.5 <SEP> nrl <SEP> Wasser <SEP> und
<tb> mit <SEP> Benzol. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Kochsalzliisung
<tb> gewaschen. <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> nachextrahiert. <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im
<tb> Vakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Den <SEP> Rückstandsversetzt <SEP> man <SEP> mit
<tb> 30 <SEP> ml <SEP> 90@/"iger <SEP> Essivsäure <SEP> und <SEP> erwärmt <SEP> den <SEP> mit <SEP> Stick stoff <SEP> gefüllten <SEP> Kolben <SEP> innert <SEP> 25 <SEP> Minuten <SEP> von <SEP> 60 <SEP> auf
<tb> 80 . <SEP> Darauf <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedampft <SEP> und <SEP> diese
<tb> Operation <SEP> noch <SEP> einmal <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> wiederholt.
<SEP> Den
<tb> Rückstand <SEP> chromatographiert <SEP> man <SEP> an <SEP> 30 <SEP> <U>L,</U> <SEP> Aluminium oxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 1I). <SEP> Mit <SEP> Benzol <SEP> wird <SEP> das <SEP> 77-Methvl -östron <SEP> eluiert, <SEP> von <SEP> dem <SEP> man <SEP> nach <SEP> Urnlösen <SEP> au;
<SEP> einem
<tb> Methylenchlorid-Äther <SEP> -Gemisch <SEP> 350 <SEP> mc <SEP> erhält. <SEP> Es
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> . <SEP> zeigt <SEP> mit <SEP> einem <SEP> @tutllentischen
<tb> Vergleichspräparat <SEP> keine <SEP> Erniedrigung= <SEP> de. <SEP> Schmelzpunk tes <SEP> und <SEP> hat <SEP> auch <SEP> ein <SEP> idenlische.
<SEP> IR.-Spektr-tim.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> %on <SEP> S00 <SEP> mg <SEP> 1'-3-O.vo-77-meth@l-17 -acetoxy-19-nor-androsten <SEP> in <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Dio@an,
<tb> 0.8 <SEP> ml <SEP> o-Ameisensäureäthylester <SEP> und <SEP> 0.04m1 <SEP> absolutem
<tb> Äthanol <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 0.2 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 0.25 <SEP> ml <SEP> kon zentrierter <SEP> Schwefelsäure <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> versetzt <SEP> und
<tb> 20 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 20@ <SEP> eerüllrt. <SEP> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 0.5 <SEP> ml
<tb> Pyridin <SEP> wird <SEP> das <SEP> Liisun(-,smittel <SEP> im <SEP> Wasserstr2rhl- <SEP> und
<tb> Hochvakuum <SEP> eingedaml)ft, <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Wass:r und <SEP> Äther <SEP> versetzt. <SEP> die <SEP> ore;
tnis@_he <SEP> Schicht <SEP> erneut <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrahlva kuum <SEP> eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 590 <SEP> m<U>u#</U> <SEP> eines <SEP> gelben <SEP> öl,.
<tb> aus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Chromatographic <SEP> an <SEP> neutralem <SEP> Alumi niumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 11) <SEP> 303 <SEP> mg <SEP> kristallines <SEP> .\'-''-3-.Äth oxy-7x-methyl-17'-acetox\--19-nor-,tndrostadien <SEP> gewon nen <SEP> wird. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> weist <SEP> im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> Lt.a.
<tb> Banden <SEP> bei <SEP> 5,80, <SEP> 6,00, <SEP> 6.l5, <SEP> <B>8.10.</B> <SEP> 8,t)3, <SEP> 9,60 <SEP> und <SEP> 9,75 <SEP> tt
<tb> auf.
<SEP> Sie <SEP> wird <SEP> ohne <SEP> Reinigung <SEP> direkt <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Aceton
<tb> gelöst, <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 180 <SEP> rne <SEP> Natriumacetat <SEP> in
<tb> 1,3 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> versetzt. <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> - <SEP> <B>15#</B> <SEP> @abeekühlt <SEP> und <SEP> das
<tb> Gemisch <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 255 <SEP> m± <SEP> N-Brorn-succinimid
<tb> und <SEP> 0,2 <SEP> ml <SEP> Eisessig <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> -15 <SEP> bis <SEP> -207 <SEP> ge rührt.
<SEP> Dann <SEP> gibt <SEP> man <SEP> dem <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> nachein ander <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> Kaliumjodid <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> ml
<tb> Wasser <SEP> und <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> N2ttriumthiosulfat <SEP> in <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb> zu, <SEP> verdünnt <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> mit <SEP> Äther. <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> orga nische <SEP> Schicht <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> trocknet <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> für
<tb> Wasserstrahlvakuum <SEP> ein. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> rohe <SEP> \@-3-0>,0 -6-brom-17@-acetoxv-19-nor-androsten <SEP> wird <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Ace ton <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Tropfen <SEP> konzentrier ter <SEP> Salzsäure <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht.
<SEP> Die
<tb> übliche <SEP> Aufarbeitung <SEP> liefert <SEP> amorphes <SEP> 77-Metlivl-östra diol-17-aeetat. <SEP> das <SEP> im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> u.a. <SEP> Banden <SEP> bei
<tb> 2,82, <SEP> 5,80, <SEP> 6,20 <SEP> (6,32), <SEP> 6.68. <SEP> 8.07, <SEP> 9.60 <SEP> und <SEP> 9.75 <SEP> t( <SEP> auf weist.
<tb> 1,7g <SEP> der <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> in <SEP> einem
<tb> Gemisch <SEP> von <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Dihvdropyran <SEP> und <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Tetr"thvdro furan <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> nach <SEP> Ztwabe <SEP> von <SEP> 0.1 <SEP> ml
<tb> Phosphoroxychlorid <SEP> 15 <SEP> Minuten <SEP> unter <SEP> üeuclitiekeitsaus schluss <SEP> stehen <SEP> gelassen.
<SEP> Hierauf <SEP> giesst <SEP> n.an <SEP> die <SEP> Reak tionslösung <SEP> aufs <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Eiswasser <SEP> und <SEP> 35 <SEP> ml <SEP> gesättigte
<tb> Natriumbicarbonatlösung <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> mit
<tb> Äther. <SEP> Die <SEP> organische <SEP> Schicht <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> neutral
<tb> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> ein gedampft. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> farblose <SEP> <B>Öl</B> <SEP> (2.10g) <SEP> wird <SEP> an-
EMI0003.0001
schliessend <SEP> in <SEP> Melhylenchlorid <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> durch <SEP> die
<tb> 30fache <SEP> Gewichtsmenge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> I)
<tb> filtriert. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> _\'',@""r-3-Tetrahydropyranyloxy -7x-methvl-17,;
-rrcetoxv-iistratrien <SEP> <B>(1,762)</B> <SEP> weist <SEP> im <SEP> IR. Spektrum <SEP> u.a. <SEP> Banden <SEP> bei <SEP> 5.78, <SEP> 6.23. <SEP> 6,71, <SEP> 8.20, <SEP> 9,00,
<tb> 9,7-t, <SEP> 9.85 <SEP> und <SEP> 10,40 <SEP> (t <SEP> auf. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> ohne <SEP> Reinigung <SEP> der
<tb> Verseifung <SEP> unterworfen. <SEP> Zu <SEP> diesem <SEP> Zweck <SEP> löst <SEP> man <SEP> es
<tb> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Methanol, <SEP> setzt <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,94 <SEP> 2 <SEP> Ka liumcarbonat <SEP> in <SEP> 10 <SEP> n;
1 <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> und <SEP> kocht <SEP> die <SEP> gerührte
<tb> MIJChtrn2 <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss. <SEP> Das <SEP> Reaktions Cernisch <SEP> ywird <SEP> anschliessend <SEP> abgekühlt, <SEP> unter <SEP> starkem
<tb> Rühren <SEP> auf <SEP> 350 <SEP> ml <SEP> W-,tsser <SEP> gegossen, <SEP> das <SEP> ausgefallene
<tb> kristalline <SEP> Rohprodukt <SEP> abgenutseht, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewa schen, <SEP> in <SEP> .Äther <SEP> aufgenommen. <SEP> die <SEP> Lösun;
<SEP> einmal <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> ;eschüttelt, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb> 3-5 <SEP> Tropfen <SEP> Pyridin <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> einge dampft. <SEP> Das <SEP> anfallende <SEP> rohe <SEP> kristalline <SEP> "''-3-Tetra hvdropvranvloxv-7x-methvl-17'3-hydroxy-iistr < ttrien <SEP> (1.52
<tb> Gramm) <SEP> löst <SEP> man <SEP> in <SEP> 15 <SEP> m-1 <SEP> Aceton, <SEP> kühlt <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> auf
<tb> i)3 <SEP> ab, <SEP> versetzt <SEP> sie <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Kühlen <SEP> mit <SEP> 1,3m]
<tb> einer <SEP> 8-n. <SEP> Chromsäurelüstin_ <SEP> in <SEP> verdünnter <SEP> Schwefelsäure
<tb> und <SEP> nach <SEP> ca. <SEP> 1 <SEP> Minute <SEP> mit <SEP> , <SEP> _ <SEP> Natriumacetat.
<SEP> Dann <SEP> wird
<tb> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Äther <SEP> verdünnt,
<tb> die <SEP> wäs,ri@@e <SEP> Schicht <SEP> abuetrennt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> nach .:xtrahi;;rt. <SEP> Die <SEP> orctrnische <SEP> Uüsun= <SEP> wird <SEP> mit <SEP> eiskalter <SEP> Na triLlmbicarbonzrt!osun" <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> neutral <SEP> gewaschen,
<tb> "etrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrakllvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Das
<tb> erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> liefert <SEP> nach <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Methy lenchforid-.Äther <SEP> und <SEP> Chromatographie <SEP> der <SEP> Mutterlaugen
<tb> insL,esamt <SEP> 1.10 <SEP> u? <SEP> reinen <SEP> 77-Methvl-iistron-3-tetrahvdro pyrtn%,Iätlier <SEP> vom <SEP> F. <SEP> <B>157</B> <SEP> - <SEP> 159=: <SEP> (I-R.-Spektrum <SEP> :
<SEP> Banden
<tb> u.a. <SEP> bei <SEP> 5.79. <SEP> 6,2-t. <SEP> 6.72. <SEP> 8.36- <SEP> 8,93, <SEP> 9,35- <SEP> 9,66 <SEP> und <SEP> 10,34 <SEP> tt).
EMI0003.0002
Wird <SEP> der <SEP> @etrahydropyranvläther <SEP> vorn <SEP> 7x-Methyl -östron <SEP> (500 <SEP> m<U>L</U>) <SEP> in <SEP> 2(l <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> zu <SEP> einer <SEP> Liisung <SEP> von
<tb> überschüssig=em <SEP> Methylmanesiumjodid <SEP> in <SEP> .Äther <SEP> zuge tropft <SEP> und <SEP> ? <SEP> Stunden <SEP> unter- <SEP> Rückfluss <SEP> Bekocht. <SEP> so <SEP> liefert
<tb> das <SEP> ReaktionsLemisch <SEP> nach <SEP> üblicher <SEP> Aufarbeitung <SEP> den
<tb> rohen <SEP> 3-Tetrah@dropyranyläther <SEP> von <SEP> 77,17x-Dimethyl -östradiol <SEP> in <SEP> 85("ci < er <SEP> Ausbeute.
<SEP> Aus <SEP> diesem <SEP> wird <SEP> durch
<tb> kurzes <SEP> Erwärmen <SEP> mit <SEP> 661-.iger <SEP> Essigsäure, <SEP> anschliessende
<tb> Aufarbeitung <SEP> und <SEP> Kristallisation <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> das
<tb> freie <SEP> @x,177-Dimethvl-@@stratlitl <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 198' <SEP> ge wonnen <SEP> werden. <SEP> <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> Eine <SEP> aus <SEP> 720 <SEP> m_= <SEP> Lt2t,-,nesiumspänen <SEP> und <SEP> 2.5 <SEP> ml <SEP> Me th@ljodid <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> herg=estellte <SEP> Grignardlösung
<tb> wird <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lü;
un < _ <SEP> von <SEP> \300 <SEP> m < , <SEP> 77-Methyl-östron-3 -methvIäther <SEP> in <SEP> 6.0 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Tetrahvdrofuran <SEP> und
<tb> 20 <SEP> ml- <SEP> Äther <SEP> versetzt, <SEP> mit <SEP> 70 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> 4
<tb> Stunden <SEP> bei <SEP> -leichzeiti,.-em <SEP> Rühren <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ge kocht. <SEP> Da;
<SEP> auf <SEP> ca. <SEP> -5 <SEP> abLekühlte <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> vor sichtiL#. <SEP> unter
<tb> mit <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> aesättioter <SEP> Ammo niumchloridlösung <SEP> versetzt. <SEP> mit <SEP> .Äther-Methylenchlorid
<tb> verdünnt, <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> abetrennt <SEP> und <SEP> nachextra hiert- <SEP> die <SEP> organische <SEP> Lösung <SEP> mit- <SEP> Wasser <SEP> neutral <SEP> gewa schen, <SEP> @-,etrocknet <SEP> Lind <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> einge dampft- <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> (800 <SEP> mg) <SEP> wird <SEP> an
<tb> 40facher <SEP> Gewichtsmen;e'netrtralem <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Ak tivität <SEP> <B>11)</B> <SEP> chrornatographiert. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> Petroläther-Benzol <B>-(4</B> <SEP> : <SEP> 1)- <SEP> Lind <SEP> -(1 <SEP> :
<SEP> 1)-Gemisch <SEP> und <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> eluierten
<tb> Fraktionen <SEP> werden <SEP> vereiniot <SEP> und <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äther Methanol <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 376 <SEP> mg <SEP> reines, <SEP> bei
<tb> 72 <SEP> - <SEP> 7-4- <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> (Krist;rll-Liistrngsmittel) <SEP> schmel zendes <SEP> .\'-'-"'''-3-Methox%-77,17x-dimetliyl-17@-hydro xy-üstratrien. <SEP> IR.-Spektrum: <SEP> Banden <SEP> unter <SEP> anderem
EMI0003.0003
bei: <SEP> 2,77, <SEP> 6,21, <SEP> 6,35. <SEP> 6,66, <SEP> 8,10. <SEP> 9,20. <SEP> 9,62 <SEP> und <SEP> 10,73 <SEP> u.
<tb> [x)n-" <SEP> = <SEP> +32 <SEP> <SEP> 4= <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,234).
<tb>
Die <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> Verbindung <SEP> wird
<tb> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt:
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> auf <SEP> - <SEP> 10' <SEP> abgekühlten <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 2.5 <SEP> g
<tb> 7x-Methyl-östron <SEP> in <SEP> 12 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> 8.5 <SEP> ml <SEP> Me thylenchlorid <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> innert <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> eine
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 1.50g <SEP> Natriumhvdroxyd <SEP> in <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb> zugegeben. <SEP> Während <SEP> weiteren <SEP> 90 <SEP> Minuten <SEP> tropft <SEP> man
<tb> der <SEP> Reaktionslösuni, <SEP> 3.6b <SEP> ml <SEP> Dimethylsulfat <SEP> zu.
<SEP> Dann
<tb> versetzt <SEP> man <SEP> das <SEP> G-misch <SEP> erneut <SEP> mit <SEP> einer <SEP> LösunL <SEP> von
<tb> <B>1.80-</B> <SEP> Natriumhvdroxvd <SEP> in <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> anschlies send, <SEP> innert <SEP> 30 <SEP> Minuten, <SEP> mit <SEP> weiteren <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> Dimethyl sulfat. <SEP> Darauf <SEP> dampft <SEP> man <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> das
<tb> vorhandene <SEP> Methvlenchlorid <SEP> ab, <SEP> setzt <SEP> der <SEP> einaeenLten
<tb> ReaktionsmischunL, <SEP> Wasser <SEP> zu. <SEP> kühlt <SEP> ab- <SEP> filtriert <SEP> das
<tb> ausgefallene <SEP> Produkt <SEP> ab, <SEP> wäscht <SEP> es <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> nimmt
<tb> es <SEP> anschliessend <SEP> in <SEP> Äther-Methylenclrlorid-(4:
<SEP> 1)-Ge misch <SEP> auf, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> neutral, <SEP> trock net <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> im <SEP> Wkrsserstrahlvakutrm <SEP> ein. <SEP> Es <SEP> wer den <SEP> 2.5 <SEP> Q <SEP> des <SEP> rohen <SEP> 3-Methvläthers <SEP> von <SEP> 77-hlethvl-iistron
<tb> (F. <SEP> <B>151</B> <SEP> - <SEP> 152=) <SEP> erhalten. <SEP> Durch <SEP> Umlüsen <SEP> aus <SEP> :#leth\Icn chlorid-Methanol <SEP> wird <SEP> ein <SEP> bei <SEP> <B>161</B> <SEP> - <SEP> 162 <SEP> schmelzendes
<tb> Präparat <SEP> erhalten. <SEP> IR.-Spektrum <SEP> : <SEP> Banden <SEP> u.a. <SEP> bei: <SEP> 5.7-t.
<tb> 6,20. <SEP> 6.29. <SEP> 6.65. <SEP> 8.1t), <SEP> 8,30, <SEP> 9.30 <SEP> und <SEP> 9.-18 <SEP> u. <SEP> [x)""' <SEP> _
<tb> + <SEP> 144i <SEP> - <SEP> 2= <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.-t77).
Claims (1)
- EMI0003.0004 PATENTANSPRUCH <SEP> 1 <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstzllum-, <SEP> des <SEP> 77..17z-Dimethyl -östradiols <SEP> der <SEP> Formel EMI0003.0005 EMI0003.0006 und <SEP> seines <SEP> 3-Methvläthers, <SEP> dadurch <SEP> @-,ekennzeichnet. <SEP> dass <tb> man <SEP> eine <SEP> Verbindung_ <SEP> der <SEP> Formel EMI0003.0007 worin R0 eine freie- seresterte oder verätherte Hv- droxylgruppe darstellt. mit einer Methyl-metallverbin- dung umsetzt und in erhaltenen Verbindungen, worin R0 eine andere Gruppe :t1" die freie Hydroxylgruppe oder die Methoxygruppe darstellt, den Rest R0 zur freien Hydroxylgruppe hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet. dass man als Methyl-metallverbindung eine Methylgrignardverbindung verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Methyl-metallverbindung eine Methylalkalimetallverbindung verwendet.PATENTANSPRUCH 11 Verwendung des nach dem Verfahren ;cemäss Patent anspruch 1 erhaltenen 77,177-Dimethyl-östradiols zur Herstellung dessen 3-Methylätliers, dadurch gekennzeich net, dass man das 7v..177-Dimethyl-östradiol in 3-Stel- lung methyliert. Anmerkung <I>des</I> Eidg. Amtes <I>für</I> geistiges Eigentum:Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert. dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1936763A CH487877A (de) | 1963-12-24 | 1963-12-24 | Verfahren zur Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide |
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1936763A CH487877A (de) | 1963-12-24 | 1963-12-24 | Verfahren zur Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide |
| CH1594563A CH484084A (de) | 1963-12-24 | 1963-12-24 | Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids |
| CH641464A CH437219A (de) | 1964-05-15 | 1964-05-15 | Zellenschleuse |
| CH691464 | 1964-05-27 | ||
| CH1565364 | 1964-12-03 | ||
| CH1565564 | 1964-12-03 | ||
| CH1565464 | 1964-12-03 | ||
| CH1565664 | 1964-12-03 | ||
| CH1589664 | 1964-12-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH487877A true CH487877A (de) | 1970-03-31 |
Family
ID=27575793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1936763A CH487877A (de) | 1963-12-24 | 1963-12-24 | Verfahren zur Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH487877A (de) |
-
1963
- 1963-12-24 CH CH1936763A patent/CH487877A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |